Sunteți pe pagina 1din 24

Sistemul endocrin

Studenti:Carjila Adelina
Fanaru Geanina
Demianovschi Ancuta
SISTEMUL ENDOCRIN

17.1 INTRODUCERE

Dintre diferitele sisteme de organe ale corpului, sistemul endocrin este oarecum unic. În
timp ce majoritatea sistemelor sunt asociate cu o sarcină fiziologică specifică (respirație,
reproducere, excreție etc.), sistemul endocrin funcționează pentru a regla multe din activitățile
asociate cu aceste alte sisteme. În consecință, sistemul endocrin este parte integrantă din
menținerea funcției fizice normale totale (homeostazia),și poate duce la întreruperea funcției
endocrine normale de către substanțele chimice exogene multiple, diverse și consecințe
grave.Toxicitatea la sistemul endocrin este cel mai frecvent asociată cu modificari în dezvoltare,
creștere, maturare și reproducere (Tabelul 17.1). Cu toate acestea, toxicitatea endocrină poate, de
asemenea, să apară ca disfuncție gastro-intestinală, stare generală de rău, tulburări neurologice și
alte tulburări (Tabelul 17.1).Acesta este motivul pentru care toxicitatea endocrină poate fi
interpretată greșit ca toxicitate la un alt sistem reglementat endocrin al organismului.
Sistemul endocrin, ca o țintă autentică de toxicitate chimică, a intrat tragic în lumina
reflectoarelor ca o consecință a utilizării pe scară largă a medicamentului dietilstilbestrol(DES).
DES, un estrogen sintetic nonsteroid, a fost prescris femeilor însărcinatedin anii 1940 până în
anii 1960 ca profilactic împotriva pierderii de sarcină (a se vedea secțiunea 17.4.1). După
descoperirea toxicității endocrine a acestui medicament, multe medicamente suplimentare și
substanțele chimice de mediu s-au dovedit a imita acțiunea hormonilor sau interfera cu funcția
lor hormonală. Aceste activități au fost adesea arătate în mod clar, în studii de laborator, să
determine toxicitate asociată endocrinei. În unele cazuri, consumul de droguri sau expunerea la
substanțe chimice de mediu ambientale s-a dovedit a avea ca rezultat în toxicitatea endocrină.
Astfel de exemple vor fi prezentate la sfârșitul acestui capitol.
17.2 SISTEMUL ENDOCRIN

Sistemul endocrin poate fi în mare parte descris ca o asamblare a organelor (glandelor)


care produc mesageri chimici (hormoni) care reglează diferite funcții ale corpului. Funcțiile
corporale reglementate de sistemul endocrin pot fi clasificate ca cele implicate în menținerea
homeostaziei și cele implicate în progresia fiziologică. Funcțiile reglementate de sistemul
endocrin care au ca rezultat homeostazia includ întreținerea sistemului reproducător, producția de
energie și metabolismul. Funcțiile reglementate de sistemul endocrin care au ca rezultat progresia
fiziologică includ dezvoltarea fătului, creșterea și maturizarea. Procesele endocrine legate de
progresia fiziologică au atins din punct de vedere istoric cea mai mare atenție în toxicologia
endocrină și vor fi subliniate în acest capitol.

Tabelul 17.1 Procesele reglementate de anumiți hormoni ai sistemului endocrin susceptibili


de perturbare de către toxicanții endocrini

Hormonul
Grup Exemplu Origine Procesul reglementat
Androgenii Testosteronul Testes, suprarenale Diferența sexuală, fertilitatea,
caracteristicile sexuale secundare,
funcția sexuală, libidoul
Estrogenii17β-estradiolul ovarele, testiculeleDiferențierea sexuală, fertilitatea,
caracteristicile sexuale secundare,
menținerea densității osoase,
coagularea sangelui
Glucocorticoizii Cortizolul adrenals Formarea oaselor, vindecarea rănilor,dezvoltare,
dezvoltare
Hormoni tiroidienitiroxina Glanda tiroidaCreierul fetal și dezvoltarea osoasă,
consumul de oxigen, intestin motilității

Atât menținerea homeostaziei cât și reglarea progresiei fiziologicenecesită ca sistemul


endocrin să detecteze semnale, fie externe sau interne, și să transmită aceste semnale către
locurile țintă corespunzătoare din interiorul corpului. Aceste site-uri țintă răspund apoi în mod
adecvat pentru a menține homeostazia sau institui schimbari legate de dezvoltare, maturizare și
așa mai departe. La multe specii, aceste semnale inițiale sunt de origine externă. De exemplu,
multe specii inițiază maturizarea reproductivă ca răspuns la modificările temperaturii mediului și
ale lungimii zilei. Organismele mature reproductive răspund deseori la stimulii vizuale sau
olfactivi externi produsi de individul receptiv sexual pentru inițierea comportamentului sexual.
Semnalul care trebuie transmis prin sistemul endocrin inițiază în sistemul nervos central.
La mamifere, hipotalamul inițiază frecvent calea de semnalizare endocrină prin secreția
hormonilor peptidici. Acești hormoni neuro-endocrini pot fi sintetizați rapid, secretați și
degradați pentru a permite răspunsuri aproape instantanee, de scurtă durată la semnalul
stimulator. În consecință, aceștia pot fi prezenți în organism în impulsuri și ritmuri secretoare,
care adesea contribuie la funcția lor de semnalizare. De exemplu, hormonii peptidici hipotalamici
"hormon de eliberare a hormonului de creștere" (GHRH) și somatostatină sunt secretați într-un
mod pulsatil alternativ. Ambii hormoni țintesc glanda pituitară, deși GHRH stimulează și
somatostatina inhibă secreția de hormon de creștere de către hipofiză. Ca rezultat, modelul
secretor al mesagerului secundar al hormonului din această cascadă, hormonul de creștere, este
foarte controlat. Perturbarea acestui ritm în modelele de rozătoare poate altera expresia
enzimelor hepatice șialte procese dinamice. Întreruperea ritmului secretor al hormonului de
creștere asociată cu somnul sa dovedit a interfera cu creșterea normală la copii. Ritmurile
secretoare ale hormonilor au fost asociate cu alte procese fiziologice, inclusiv somn,
comportament sexual și ovulație.
Căile de semnalizare endocrină de la sistemul nervos central la organul țintă se întâmplă
de-a lungul axelor (Figura 17.1). O axă este definită de glandele endocrine care produc hormoni
de semnalizare de-a lungul cascadei (adică axa hipotalamo-pituitar-gonadală) și, uneori, un organ
țintă terminal al căii de semnalizare (adică, axa hepatică hipotalamo-pituitar-gonadală).Cascadele
e semnalizare endocrine oferă mai multe avantaje față de o singură strategie de de semnalizare
Figura 17.1 Unele axe neuro-endocrine majore care transduc semnalele endocrine către
organele țintă. Semnalarea neuro-endocrină este inițiată de secreția hormonilor eliberatori sau, în
unele cazuri, de inhibarea hormonilor, care reglează secreția semnalului secundar de hormoni de
către hipofiză. Hormonii hipofizici reglează apoi secreția hormonului terțiar, adesea un hormon
steroid, prin glanda endocrină corespunzătoare. Hormonii terțiari stimulează transcripția genetică
la organele țintă.

Figura 17.2 Axa hipotalamo-pituitar-gonadală. Cascadele de semnalizare endocrine oferă


multiple site-uri de reglare și asigură o semnalizare optimă.

semnalizare hormonală. Cascadele oferă mai multe locații la care semnalul poate fi reglat,
asigurând astfel menținerea semnalului endocrin adecvat (Figura 17.2). De exemplu,testosteronul
este secretat de testicul, dar reglementează secreția sa prin acționarea în amonte în axă la glanda
hipofizară și glanda hipotalamică. Cascadele de semnalizare utilizează de asemenea mai mulți
hormoni cu proprietăți diferite pentru a contribui la proces. Hormonii peptidici sunt în mod
obișnuit mesagerii intermediari de-a lungul unei cascade de semnalizare, în timp ce hormonul
terminal este adesea de origine nepeptidă (adică steroizi). Hormonii peptidici oferă avantaje ca
mesageri intermediari în sensul că pot fi sintetizați rapid și degradați (adică, activi "on" și "off").
Hormonii peptidici, de asemenea, nu necesită intrarea celulei pentru a determina activitate, ci
mai degrabă se leagă la receptorii de suprafață celulară. Acest lucru facilitează un răspuns
fiziologic rapid la hormon. Steroidul și alți hormoni nonpeptidici sunt în mod tipic mai stabili, se
mențin în circulație la un nivel relativ constant, adecvat fiziologic, pot fi depozitați ca molecule
precursoare sau conjugați apolari, pot fi mobilizați ca conjugați polari și, cel mai adesea, necesită
o celulă de intrare pentru a interacționa cu receptorul său și a provoca un răspuns. În consecință,
hormonii terminali nonpeptidici oferă avantajele disponibilității constante, dar nu au avantajele
modulației rapide.

17.2.1 RECEPTORI NUCLEARI

Din punct de vedere toxicologic, funcția hormonilor terminali ai cascadelor endocrine


(adică,steroid, retinoid, hormoni tiroidieni) par a fi cei mai sensibili la perturbări produse chimic.
Acest lucru se datorează faptului că multe molecule străine au caracteristici suficiente cu aceste
molecule de hormoni pentru a permite legarea la receptorii nucleari ai acestor hormoni, fie într-
un mod agonist sau antagonist. Legarea xenobioticului la receptor determină o funcție aberantă a
receptorului cu rezultatul toxicologic asociat. Receptorii nucleari sunt așa numiți, deoarece acești
receptori inițiază răspunsurile lor fiziologice clasice în nucleul celulei. Receptorii de suprafață
celulară față de hormonii peptidici, pe de altă parte, pot face diferența între moleculele peptidice
și xenobioticele nonpeptidice, reducând astfel probabilitatea de interacțiune și perturbarea
asociată a funcției.
Superfamilia receptorului nuclear este formată din membri ai familiei receptorilor steroizi
și familia receptorilor tiroidieni (Figura 17.3). Membrii acestor două familii de receptori sunt
distinși în multe atribute structurale și funcționale. Membrii familiei receptorilor steroizi există
de obicei în matricea extranucleară a celulei în asociere cu diferite proteine auxiliare (hsp90,
hsp70, hsp56). Aceste proteine auxiliare stabilizează molecula receptorului și ajută la menținerea
integrității moleculei. Legarea ligandului hormonal la proteina receptorului stimulează disocierea
cu proteinele auxiliare, homodimerizarea a două molecule de receptor și localizarea nucleară
(Figura 17.4). Aici, complexul receptorilor interacționează cu elementele de răspuns ale
hormonilor (Tabelul 17.2) care sunt asociate cu gene responsabile cu hormoni, iar transcripția
acestor gene este reglată.

Figura 17.3 Superfamilia receptorului nuclear.Membrii familiei receptorilor steroizi și


membrii familiei receptorilor tiroidieni diferă în funcție de mai multe proprietăți structurale și
funcționale. Receptorii de estrogeni împărtășesc proprietățile atât cu familiile de steroizi, cât și
cu receptorii tiroidieni și sunt probabil un precursor evolutiv pentru ambele familii.

Tabelul 17.2 Secvențe de recunoaștere a ADN-ului Utilizate de membrii familiei receptorilor


steroidieni, estrogenici și tiroidieni
Receptor
Familie Secventa de recunoastere
Steroidieni AGAACA . . . TGTTCT
Estrogenici AGGTCA . . . TGACCT
TiroidieniAGGTCA . . . AGGTCA
Notă: Secvențele de recunoaștere sunt împărțite prin nucleotidele distanțier, care sunt notate cu
punctele.
Figura 17.4 Activarea receptorilor steroizi intracelulare prin liganzi hormonali. (a)
Hormonii steroizi difuzează în membrană celulară în celulă. (b) Receptori de hormoni steroizi în
starea bazală legați la proteine auxiliare. (c) hormonii steroidi se leagă de receptori și proteinele
auxiliare sunt disociate de receptori. (d) Hormonul: complexele receptorilor dimerizează. (e)
Complexele dimer intră în nucleu și inițiază transcripția genelor receptive.

Spre deosebire de familia receptorilor steroizi, membrii familiei receptorilor tiroidieni de


obicei, nu se asociază cu proteine auxiliare și nu sunt localizate în matricea extranucleului. Mai
degrabă, acești receptori există în starea bazală asociată cu cromatina din nucleul celular. Când
sunt legați prin ligand hormonal, membrii familiei receptorilor tiroidieni disociază de cromatină
și formează de obicei combinații heterodimerice cu receptorul retinoid-X (RXR). RXR este, de
asemenea, capabil de homodimerizare în asociere cu acidul său 9-cis retinoic cu ligand. Astfel,
nivele ridicate ale acidului 9-cis retinoic favorizează apariția homodimerizării, iar nivele scăzute
sunt permisive pentru heterodimerizarea RXR cu activarea de către ligandul partener.
Receptorul de estrogen împarte atributele structurale și funcționale ale ambelor nucleare
familiile receptorilor. De exemplu, receptorul de estrogen se află în nucleul celular, dar se
asociază mai degrabă cu proteine auxiliare decât cu cromatină. Receptorul de estrogen are un
grad ridicat de omologie de secvență cu membrii familiei receptorilor tiroidieni, dar nu
heterodimerizează cu RXR. Mai degrabă, receptorul activ de estrogen există ca un homodimer.
Observația că receptorul de estrogen împarte atribute ale receptorului nuclear familiile susțin
dovezi ale secvenței de nucleotide că receptorul de estrogen este un precursor ancestral pentru
ambele familii de receptori.
17.2.2 Receptori hormonali steroizi legați la membrane

Unele răspunsuri celulare apar prea rapid după expunerea la hormoni steroiziimplică
procesul multi-pas al activării receptorilor nucleari. De exemplu, 17p-estradiolul poate stimula
rapid adenilat ciclaza și poate provoca o creștere aproape instantanee a AMPC intracelulară în
celulele de prostată cultivate. Aceste efecte sunt mediate de interacțiunea hormonilor steroizi cu
proteinele de suprafață celulară.

Figura 17.5 Calea de semnalizare endocrină care implică hormonul steroid, globulina care leagă
hormonul sexual (SHBG) și receptorul SHBG.
Datorită naturii lor lipofile, hormonii steroidieni sunt mobilizați în sistemul circulator
sistem prin proteine de transfer. Legare a hormonului sexual (SHBG) este o proteină de transfer
astfel încât se leaga de testosteron, 17β-estradiol și alți steroizi sexuali. Aproximativ jumătate din
testosteronul circulant și 17β-estradiol este legat de SHBG. Există receptori pe suprafața unor
celule care sunt capabile să lege SHBG neligandat (Figura 17.5). SHBG neangajat, care este
legat la receptorul de suprafață celulară, se poate lega ulterior hormon steroid. Legarea unui
hormon adecvat la SHBG stimulează apoi o cale de transmitere a semnalului în interiorul celulei.
Anumiți hormoni steroizi (17β-estradiol, 5α-androstan-3a, 17β-diol) funcționează ca agoniști
SHBG: receptori SHBG, în timp ce alții (testosteron, 5α-dihidrotestosteron) funcționează ca
antagoniști.În mod interesant, 5a-androstan-3a, 17p-diolul a fost considerat anterior un produs de
inactivare a 5a-dihidrotestosteronului (DHT). Studiile efectuate în celulele prostatei umane au
arătat că activarea acestei căi dependente de SHBG stimulează sinteza ADN și creșterea
celulelor. Aceste observații, în combinație cu studiile la câini care au arătat 5α-androstan-3a,
17β-diol pentru a stimula hiperplazia prostatică benignă, au dus la sugestii că calea receptorului
SHBG este implicată în această boală. Susceptibilitatea acestor căi de receptor legată de
membrană în toxicitatea endocrină a primit puțină atenție, deși toxinele ar putea perturba aceste
căi prin concurență cu hormonul endogen pentru legarea la SHBG, ducând la pierderea activității
stimulatoare (antagoniști) sau stimularea inadecvată a activității.

17.3 DISCRUPȚIA ENDOCRINĂ

Xenobioticele au capacitatea de a perturba activitatea hormonilor printr-o varietate de


mecanisme, deși mecanismele predominante par a implica legarea la receptorul hormonal, fie ca
agonist sau antagonist, fie prin modularea nivelurilor endogene ale hormonilor steroizi.

17.3.1 Agoniști ai hormonilor receptori

Un agonist al receptorului hormonal este definit ca un compus care se leagă și se


activează un receptor hormonal. Hormonii endogeni funcționează ca agoniști la receptorii lor
respectivi. Xenobioticele pot acționa ca agoniști receptori și stimulează procesele fiziologice
dependente de receptor în absența ligandului receptorului endogen (hormon). O astfel de
stimulare inadecvată poate duce la expresia eronată a hormonului dependentprocese precum
dezvoltarea sânilor la bărbați (ginecomastie).

Receptorul De Estrogen. Printre receptorii de hormoni steroizi, receptorul estrogen


apare cel mai susceptibil la acțiunea agonistă a xenobioticii. Agoniștii receptorilor estrogenici
sunt destul de diverse în structura moleculară (Figura 17.6). Mai multe considerații sterice,
asociate cu structura steroidului, coroborate cu proprietățile electrostatice (încărcate) ale
suprafeței exterioare a moleculei par să dicteze dacă un xenobiotic se poate încadra în buzunarul
de legare al receptorului și poate funcționa ca agonist al receptorului. Nu este clar de ce
receptorul estrogen ar fi mai susceptibil la acțiunea agonistă a xenobioticii în comparație cu alți
receptori de hormoni steroizi. Specificitatea ligandului înalt poate fi o trăsătură evolutivă a celor
mai mulți receptori "moderni" care nu este asociată cu acest precursor ancestral presupus altor
membri ai superfamiliei receptorilor nucleari. Receptorul de estrogen este adesea referit ca un
receptor promiscuu din acest motivsusceptibilitatea la interacțiuni agoniste cu xenobiotice.
Unele medicamente sunt estrogeni puternici (adică DES); cu toate acestea, substanțele
chimice de mediu cu activitate estrogenică sunt în mod obișnuit agoniști slabi cu activitate mai
mică decât cea a 17β-estradiolului (Tabelul 17.3). Datorită acestei activități slabe, xenoestrogenii
nu sunt în mod tipic asociate cu toxicitatea endocrină la femelele adulte datorită cantității mari de
17β-estradiol la acești indivizi. Cu toate acestea, bărbații adulți, indivizii imaturi și embrionii s-
au dovedit a prezenta toxicitate endocrină rezultată din expunerea xeno-estrogen. De exemplu,
expunerea in utero a rozătoarelor masculine sau feminine și a oamenilor la DES cauzează
proliferarea celulelor epiteliale asociate cu sistemul reproductiv care duce la anomalii ale acestui
sistem. Ginecomastia este un efect secundar comun al medicamentelor estrogene, cum ar fi DES
și fosfestrolul, atunci când sunt administrate bărbaților adulți. Consecințele fiziologice ale
activității xeno-estrogenice sunt de obicei caracteristice feminizării, adică dobândirea
caracteristicilor feminine.
Figura 17.6 Agoniști ai receptorilor de estrogen. Moleculele sunt prezentate într-o stare
de energie scăzută care poate reprezenta conformația lor tridimensională naturală.

Ecdysone Receptor. Ecdisterozii sunt o clasă de hormoni steroizi care reglementează o


varietate de procese legate de dezvoltare, creștere și reproducere în insecte și alți artropodi, dar
nu sunt utilizați de vertebrate. Au fost identificați mulți compuși de origine vegetală sau derivații
acestora care sunt agoniști ai receptorilor ecdisteroidieni (adică, cucurbitacine, cu asteroizi). Se
presupune că agoniștii ecdysteroidi au evoluat în plante ca un mijloc de protecție împotriva
dărâmării insectelor. Unele substanțe chimice de mediu de origine antropogenă s-au dovedit a
prezenta activitate agonistă a receptorului ecdisteroid (adică tebufenozid) și au fost exploatate ca
insecticide datorită capacității lor de a interfera cu dezvoltarea și creșterea insectelor.
Acid Receptor Retinoic. Majoritatea efectelor biologice ale retinoizilor sunt mediate
prin receptorul acidului retinoic (RAR) și receptorul retinoid X (RXR). Ambii toate acidul trans-
retinoic și acidul 9-cis-retinoic servesc ca agoniști ai RAR, în timp ce numai Acidul 9-cis-
retinoic funcționează ca agonist al RXR. RAR funcțional există ca a heterodimer cu RXR, în
timp ce RXR funcțional există ca un homodimer. Methoprene este un analog al hormonului
juvenil III care imită activitatea acestui hormon de insecte.

Tabelul 17.3 Potența unor Xenoestrogeni în raport cu 17β-Estradiol


Chimic Putere
17β-estradiolul 100
Dietilstilbestrol 74
4-nonilfenol 0.005
4-Octilfenol 0.003
4-terț-Octilfenol 0.00036
o, p_-DDT 0.00011
o, p_-DDE 0.00004
2, 5_-Dicloro-4-bifenilol 0.62
2,4,6-tricloro-4-bifenilol 1.0
2,3,4,5-tetracloro-4-bifenilol 0.82
bisfenol A 0.005
Butylbenzylphthalate 0.0004
Sursa: Coldham, N. G. și colab., 1997, Environ. Perspectiva sănătății. 105 (7): 734-742.
Notă: Eficacitatea estrogenică a compușilor a fost măsurată utilizând o biotestă cu celule de
drojdie recombinantă.

Expunerea insectelor juvenile la metopren duce la diferite anomalii asociate cu


dezvoltarea și, în cele din urmă, cu moartea. Produsul de degradare de mediu al metoprenului,
acidului metoprenic a fost găsit a servi ca agonist RXR și a activat în mod specific genele
receptive la homodimerii RXR. În plus, expunerea larvelor de broaște la acidul metoprenic a
provocat deformări de dezvoltare compatibile cu cele observate în ultimii ani în populațiile
sălbatice și în concordanță cu cele cauzate de expunerea la acidul retinoic în condiții de laborator.
Aceste observații indică faptul că acidul metoprenic funcționează ca agonist RXR și că această
activitate poate contribui la apariția deformărilor amfibienilor documentate în mediu.

17.3.2 Antagoniști ai receptorilor hormonali


În timp ce receptorul de estrogen pare oarecum unic printre receptorii hormonului nuclear
vertebrate în promiscuitatea sa față de agoniștii receptorilor, mulți receptori de hormoni nucleari
s-au dovedit a fi sensibili la antagonismul chimic. Antagoniștii receptori sunt definiți ca
substanțe chimice care se leagă la un receptor hormonal, dar nu activează receptorul.Mai
degrabă, aceste substanțe chimice inhibă activitatea receptorului prin prevenirea endogenului
hormonului din legarea și activarea receptorului.

Receptorul de estrogen. Chimicile se leagă adesea de receptorul de estrogen și


funcționează ca agoniști / antagoniști mixtă (discutate mai jos). De exemplu, tamoxifenul de
droguri funcționează ca antagoniști ai receptorilor de estrogen în țesutul reproducător, dar
funcționează ca agonist în ceea ce privește conservarea densității minerale osoase și reducerea
concentrațiilor plasmatice de colesterol. În consecință, tamoxifenul poate funcționa ca un
profilactic împotriva creșterii cancerelor de sân care răspund la estrogen și a osteoporozei prin
două mecanisme diferite (antagonismul receptorului de estrogen și, respectiv, agonismul). Alte
medicamente care se leagă la receptorul de estrogen ca antagonist sau agonist / antagonist mixt
includ raloxifenul și toremifenul. Antagoniștii receptorului de estrogen de mediu includ unele
substanțe fitochimice (adică flavonoide) și PCB (adică 3,3a, 4,4a-tetraclorbifenil). Consecințele
antagonismului receptorilor de estrogen sunt de obicei considerate de-feminizare (pierderea
trăsăturilor feminine). În studiile pe animale de laborator, antagoniștii receptorilor de estrogen au
fost evidențiate la femei pentru a întrerupe ciclurile estroase, a afecta fertilitatea, a mări pierderea
de preimplantare și a provoca embrioletalitatea.

Receptorul androgen. Produsele chimice care se leagă la receptorul androgen într-o


manieră antagonistă includ medicamentele spironolactonă, cimetidina, acetatul de cicperoteronă
și hidroxiflutamida. Substanțele chimice de mediu pentru care s-a demonstrat că acționează ca
antagoniști ai receptorului androgen includ metaboliții fungicidului agricol vinclozolin,
metabolitul DDT p, p-DDE, unele PCB-uri hidroxilate și fenitrotionul de insecticid organofosfat.
Consecința antagonismului receptorului androgen este de obicei considerată demasculinizare
(pierderea trăsăturilor masculine). Efectele demasculinizante ale antiandrogenilor în studiile pe
animale de laborator au inclus reducerea dimensiunii prostatei ventrale și a greutății veziculei
seminale, împreună cu deformările penisului.

Receptorul glucocorticoid. Unele medicamente (adică mifepristonul) generează


activitate antagonistă față de receptorul glucocorticoid. Această proprietate a fost asociată cu
efecte secundare adverse ale unor medicamente și, de asemenea, a fost valorificată în mod
terapeutic pentru modularea receptorului glucocorticoid. Antiglucocorticoizii sunt de obicei
compuși steroizi care sunt capabili să se lege la receptori, dar sunt relativ ineficienți în activarea
receptorului. Ca atare, acești compuși sunt în mod tipic agoniști / antagoniști amestecați (vezi
mai jos). Antagoniștii receptorilor glucocorticoizi pot afecta în mod negativ creșterea,
dezvoltarea și alte procese reglementate cu glucocorticoizi (Tabelul 17.1). Se știe puțin de
capacitatea chimicalelor de mediu de a funcționa ca glucocorticoizireceptori.

Agoniști / antagoniști mixți. Chimicalele pot deseori funcționa ca agonist sau antagonist
al receptorului în funcție de nivelul hormonului endogen. Un agonist slab poate lega la un
receptor și poate stimula o activitate mediată de receptor la nivel scăzut în absența hormonului
endogen. Cu toate acestea, în prezența hormonului, legarea xenobioticului la receptor poate
împiedica legarea hormonului endogen și dacă xenobioticul este un activator mult mai slab activ
al activității mediate de receptor, atunci efectul net este pierderea activității. Astfel, în prezența
hormonului endogen, funcția xenobiotică este un antagonist al receptorului. Indiferent dacă un
xeno-agonist slab funcționează ca agonist sau antagonist depinde de (1) concentrația xeno-
agonistului, (2) afinitatea de legare a xeno-agonistului la receptor, (3) concentrația hormonului
endogen în receptorul și (4) afinitatea de legare a hormonului endogen la receptor. Acești
compuși sunt clasificați agoniști / antagoniști amestecați.

17.3.3 Efectele organizatorice asupra activității toxicelor endocrine

Efectele agoniștilor sau antagoniștilor receptorilor asupra proceselor legate de endocrin


sunt deseoridescrisă fie ca fiind organizațională sau activă. Un efect organizatoric al unei
substanțe toxice endocrine este cel care rezultă în mod obișnuit din expunerea neonatală sau
prenatală, timp în care hormonii direcționează diferite aspecte ireversibile ale dezvoltării. În
consecință, efectul de perturbare al substanței toxice este, de asemenea, ireversibil. Aceste efecte
organizaționale pot fi evidente doar ulterior în viață în timpul maturării sau reproducerii.
Expunerea neonatală la DES care are ca rezultat proliferarea celulelor epiteliale ale tractului
reproductiv la maturitate reproductivă este un exemplu al efectului organizatoric al unui produs
endocrin toxic. Efectele organizatorice ale substanțelor toxice endocrine au fost de mare
importanță pentru toxicologi și sunt cel mai dificil tip de toxicitate pentru a diagnostica datorate
la separarea temporală dintre expunere și efect.
Un efect activator al unei substanțe toxice endocrine apare în același interval de timp ca
șiexpunerea și este consecința distrugerii toxice a rolului imediat al unui hormon într-un proces
fiziologic. Efectele activării sunt reversibile după încetarea expunerii la substanța toxică. De
exemplu, androgenii contribuie la menținerea glandei prostate la masculul adult. Expunerea
masculilor adulți la un antiandrogen poate duce la o diminuare a dimensiunii prostatei. Încetarea
expunerii la antiandrogen are ca rezultat restaurarea glandei prostate la dimensiunea normală.

17.3.4 Inhibitori ai sintezei hormonilor

Toxicanții endocrini pot provoca activitate antihormonală prin scăderea nivelurilor


endogene hormon în organism. În cazul hormonilor steroizi, substanțele chimice generează în
mod obișnuit acest efect prin inhibarea enzimelor necesare pentru sinteza hormonului. De
exemplu, enzima citocrom P450 CYP19 este responsabilă pentru aromatizarea testosteronului
pentru a forma 17β-estradiol.Inhibitorii CYP19, cum ar fi fadrozolul, anastrozolul și letrozolul,
pot reduce nivelurile endogene de 17β-estradiol care duc la de-feminizare. Enzimele
citocromului P450s sunt, de asemenea, critice pentru diferitele reacții de hidroxilare care
contribuie la sinteza androgenelor și a altor hormoni steroizi și inhibarea acestor enzime poate
duce la o varietate de efecte hormonale antisteroidiene. De exemplu, fungicidele agricole și
medicamentele propiconazol, ketoconazol și fenarimol sunt capabile să inhibe enzimele P450 și
să reducă nivelurile de sinteză și de circulație ale testosteronului și ale altor hormoni steroizi.
Consecințele toxice ale scăderii nivelurilor de hormoni steroizi endogeni sunt în mod obișnuit
comparabile cu efectele provocate de antagoniștii receptorului hormonal.
17.3.5 Inductorii clearance-ului hormonilor

În cele mai multe specii, steroizii și hormonii tiroidieni sunt inactivați și eliminați de la
prin aceleași procese de biotransformare care sunt implicate în detoxificarea chimică (vezi
capitolul 7). Predominant printre procesele de biotransformare a hormonilor la vertebrate sunt
hidroxilarea, conjugarea acidului glucuronic și conjugarea sulfatului.Hormonii tiroidieni T3 și T4
sunt inactivați și eliminați după conjugarea cu sulfat și conjugat cu acid glucuronic. Enzimele
glucuronozil transferazei care sunt responsabile de eliminarea T4 sunt induse după expunerea la
inductorii de fenobarbital tip și la liganzii receptorului Ah (vezi capitolul 9).Astfel, expunerea la
substanțe chimice, cum ar fi unele dioxine și PCB-uri, poate duce la o ameliorare a clearance-
ului hormonului tiroidian, determinând niveluri scăzute de circulație a hormonului tiroidian.
Starea hipotiroidă rezultată poate avea ca rezultat o varietate de afecțiuni patologice. La nou-
născuții, hipotiroidismul este asociat cu cretinismul. Acest sindrom organizatoric se
caracterizează prin retard mintal, statură scurtă și diverse anomalii
neurologice.La copii, hipotiroidismul poate provoca creșterea întârziată și
dezvoltarea psihică în timp ce avansează debutul pubertății la adolescenți.
Hipotiroidismul la adulți determină diferite anomalii ale activității, inclusiv
afectarea funcției cardiovasculare, pulmonare, intestinale și renale. Oboseala
cronică, letargia și dificultatea de concentrare sunt, de asemenea, asociate
cu titipotiroidism la adulți. Creșterea clearance-ului hormonilor steroidieni
datorită inducției enzimelor de biotransformare hepatică ca urmare a
expunerii chimice a fost adesea citată ca un posibil mecanism prin care
substanțele toxice pot scădea nivelul de testosteron sau 17β-estradiol
circulant. Deși clearance-ul crescut al steroizilor sexuali a fost demonstrat în
urma utilizării substanțelor chimice expunerea și inducerea enzimelor de
biotransformare hepatică, feedback elegant, mecanismele de control tind să
asigure producerea mai multor hormoni și homeostazia
este menținută (Figura 17.2). Clearance-ul îmbunătățit al steroizilor sexuali
poate contribui la perturbarea endocrină dacă toxicitatea conduce, de
asemenea, la o sinteză a hormonilor afectați (adică, toxicitate gonadală sau
interferență cu controlul de feedback al sintezei hormonale).
2,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxin pare să reducă nivelurile de steroizi sexuali
prin circulație
acest efect dual.

17.3.6 Deplasarea hormonilor din proteinele obligatorii

Hormonii steroidieni și hormonii tiroidieni sunt distribuiți în mod obișnuit în organism, în


timp ce se leagă la proteinele care leagă serul, cum ar fi globulina care leagă hormonul sexual,
globulina care leagă corticosteroizii, globulina care leagă tiroxina (transtretina) și albumina.
Majoritatea hormonilor steroidieni și hormonilor tiroidieni (> 95%) sunt prezenți în sânge legați
în mod reversibil de proteine. Acest hormon legat nu este disponibil pentru intrarea în celule
unde poate interacționa cu nucleulreceptori sau care suferă reacții de inactivare / eliminare. Mai
degrabă, hormonul legat servește ca un rezervor de la care hormonul poate fi eliberat (hormon
liber) pentru intrarea în celule.
Unele xenobiotice pot concura cu hormoni pentru legarea la proteinele din sânge. Ca
rezultat, rezervorul de hormoni circulanți poate fi epuizat și hormonul liber devine limitat. S-a
arătat că o varietate de compuși fenolici, inclusiv metaboliții hidroxilați ai bifenililor alchilici
(PCB), clorofenolilor, acizilor clorofenoxi și nitrofenolilor, interferează cu legarea tiroxinei la
globulina care leagă tiroxina în timpul experimentelor in vitro. În unele cazuri, compușii care
înlocuiesc tiroxina din proteina de legare, de asemenea, s-a dovedit că scad nivelul de circulație a
tiroxinei la modelele animale expuse sau la oameni. Experimentele in vitro au arătat, de
asemenea, că testosteronul și 17β-estradiolul pot fi înlocuite de globulina care leagă hormonul
sexual cu unele substanțe chimice cum ar fi insecticide 4-nonilfenol, 4-terț-octilfenol, bisfenol A,
O-hidroxibifenil și piretroid. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste substanțe chimice ar
înlocui în mod semnificativ steroizii sexuali de globulina de legare la concentrații tipice măsurate
în sângele uman.

17.4 INCIDENȚI DE TOXICITATE ENDOCRINĂ

17.4.1 Toxicitate Organizational


Expunerea in utero la estrogeni sau antiandrogeni a fost demonstrată, în modele animale,
pentru a obține o varietate de efecte organizaționale asociate dezvoltării sistemului reproducător.
Exemplul cel mai bine descris de efectele organizaționale ale unui medicament administrat la om
implică estrogenul sintetic DES. După cum sa discutat anterior, DES a fost prescrisă la peste
două milioane de femei însărcinate din Statele Unite între anii 1940 și 1960 pentru a preveni
avortul spontan. Descendenții expuși la DES în timpul dezvoltării fetale au prezentat o varietate
de probleme la obținerea maturității sexuale. Desi fiicele DES au un risc semnificativ crescut de
adenocarcinom celular clar al vaginului si colului uterin. Fetele DES au crescut riscul unei
varietăți de tulburări de reproducere, inclusiv anomalii structurale ale tractului reproductiv,
infertilitate, sarcină ectopică, avort spontan și livrare pre-termen.
Se cunosc mai puține riscuri cu care se confruntă bărbații expuși la DES în timpul
dezvoltării fetale. Studiile la animale au arătat că rozătoarele masculine expuse la DES au crescut
incidența metaplaziei prostatice. Studiile epidemiologice ale fiilor DES au sugerat un risc crescut
de diferite anomalii testiculare, incluzând chisturile epididimale, varicocelele testiculare și
testiculele nedescoperite. Au fost raportate și hiperplazia și metaplazia conductelor prostatice la
fiii DES.
Efectele provocate de expunerea fetală la DES par a fi în mare parte consecințaactivitatea
estrogenică a acestui medicament. Estrogeni orchestrează evenimente organizatorice în timpul
dezvoltării fetale, care promovează dezvoltarea tractului reproductiv feminin. Excesul de
expunere la estrogeni rezultat din tratamentul DES de femele de sex feminin sau masculin a dus
la modificări permanente, multe dintre acestea devenind evidente numai la atingerea maturității
reproductive.
Efectele organizaționale asupra dezvoltării reproductive care rezultă din expunerea
perinatală la toxice endocrine de origine de mediu, de asemenea, au fost raportate să apară. În
1973, un retardant de incendiu care conține bifenili polibromurați (PBB) a fost greșit adăugat la
hrana pentru bovine din Michigan.Aproximativ 4000 de persoane au fost ulterior expuse PBB-
urilor consumând produse lactate derivate din aceste bovine.PBB-urile sunt substanțe chimice de
lungă durată stocate în grăsimea persoanelor expuse.Au fost raportate PBB-uri care provoacă
simptome asemănătoare toxicității endocrine la modele animale în concordanță cu
hipotiroidismul. De exemplu, descendenții de la șobolani maternali au furnizat PBB-uri în timpul
gestației și alăptării au prezentat semne de deficit neurologic și de întârziere a creșterii. Fiicele
mamelor expuse la PBB în timpul incidentului din Michigan au fostmonitorizată pentru
posibilele efecte adverse asupra sistemului reproducător feminin. Începerea menarchei
(menstruației) dintre aceste fiice a fost corelată cu probabilitatea severă a expunerii la
PBB.Femeile cele mai expuse au început menstrual cu aproximativ 1 an înaintea femelelor care
au fost mai puțin expuse. Initierea timpurie a menarchei este in concordanta cu pubertatea
precoce asociata cu hipotiroidismul. Inițierea menarchei este, de asemenea, sub regulamentul
17β-estradiolului și inițierea timpurie a menarchei poate reflecta un efect organizatoric de tip
estrogen al PBB-urilor în timpul expunerii perinatale.

17.4.2 Toxicitate Activă

Medicamente estrogenice. Administrarea de medicamente estrogene la copii sau adulți


poate duce la o varietate de anomalii asociate în mare măsură cu caracteristicile sexuale
secundare care sunt reversibile la întreruperea tratamentului medicamentos.
Ginecomastia, dezvoltarea țesutului mamar la bărbați, este adesea consecințade perturbări
în raportul normal de androgen / estrogen. După cum sa discutat mai devreme în acest capitol,
administrarea prelungită a medicamentelor cu activitate estrogenică sau antiandrogenică poate
provoca ginecomastie. Ginecomastia a fost raportată în literatura medicală ca urmare a unui
contact frecvent atunci când o cremă conținând estrogen a fost utilizată ca lubrifiant vaginal și
printre morticanii care au aplicat creme de piele care conțin estrogen la cadavre fără utilizarea
mănușilor. Similar cu ginecomastia la bărbați adulți, toxicitate activă din medicamentele
estrogenea fost raportată că generează pubertate pseudoprecoasă la copii. Puberta
pseudoprecoasă se caracterizează prin dezvoltarea unor indicatori de pubertate (păr pubian sau
facial, modificări morfologice în organele sexuale, dezvoltarea sânilor, etc.) la persoanele
preadolescente. Un focar de pubertate pseudoprecoasă a fost raportat în rândul unui grup de copii
cu vârsta cuprinsă între 4 luni și 2 ani, după aplicarea unei creme de piele pentru tratarea
dermatitei. Simptomele includ pigmentarea mameloanelor, dezvoltarea sânilor, prezența părului
pubian și deversarea vaginală și sângerarea la femei. Dezvoltarea sânilor, de asemenea, a fost
raportată la băieți prepubertali în urma utilizării unei creme de păr care conține estrogen. Aceste
rapoarte evidențiază faptul că expunerea cutanată poate fi adecvată pentru a obține o doză
suficientă de compus activ endocrin pentru a provoca reacții adverse.În toate aceste cazuri,
simptomele toxicității endocrine s-au rezolvat după întreruperea expunerii la agentul cauzal.

Estrogeni De Mediu. Thelarche este definită ca dezvoltarea țesutului mamar la femeile


preadolescente (de obicei <8 ani). Din 1979, medicii au monitorizat un nivel epidemic de licee
pe insula Puerto Rico.Cauza liceului din Puerto Rico nu este cunoscută; cu toate acestea,
dovezile implică puternic expunerea la agenți de perturbare endocrină. Analizele probelor de
sânge provenite de la copiii din familia highlare și nonthelarche pentru substanțele chimice de
mediu cu activitate estrogenică cunoscută au arătat că 68% dintre copiii din grupul de copii au
conținut niveluri semnificativ mai mari de mai multe tipuri de esteri de ftalat. Doar un singur
copil nonthelarche conținea o cantitate semnificativă de ester ftalat și numai un singur tip de
ester ftalat a fost găsit în acest individ. Esterii ftalat sunt utilizați ca plastifianți și sunt
contaminanți omniprezenți în mediu. S-a demonstrat că acestea cauzează o varietate de efecte
legate de endocrin în modele animale și că unii esteri de ftalat s-au dovedit a fi estrogenici in
vitro. Asocierea dintre expunerea la esterul ftalat și incidența mare a liceului din Puerto Rico nu
determină cauzalitatea, ci a generat îngrijorarea că agenții de mediu sunt responsabili pentru
această afecțiune.
Kepone (clordecona) este un insecticid organocloric (Figura 17.5), fabricat în Hopewell,
Virginia, de la mijlocul anilor 1960 până în 1975.În 1975, Centrul pentru Controlul Bolilor a
stabilit că angajații instalației de producție și alți rezidenți ai Hopewell, în total de peste 200 de
persoane, au fost semnificativ contaminați cu acest insecticid. Persoanele expuse au raportat o
varietate de simptome. În primul rând, printre simptomele "bolii Kepone" au fost tulburări
neurologice care prezintă tremor, scădere în greutate și nervozitate. Cu toate acestea, evaluările
ulterioare au arătat că bărbații expuși la Kepone au prezentat, de asemenea, disfuncție testiculară,
caracteristic expunerii la estrogen. Ulterior, studiile de laborator au demonstrat că Kepone a fost
un agonist al receptorilor de estrogen, ceea ce ar putea explica efectele sale adverse asupra
sistemului reproductiv masculin.

17.4.3 Hipotiroidismul
Hipotiroidismul descrie starea clinică care rezultă din deficiența hormonului tiroidian.
Toxicitatea care duce la hipotiroidism se manifestă la mai multe sisteme de organe descrise în
Tabelul 17.4, iar efectele individuale pot fi misdiagnosticate ca toxicitate specifică organelor.

Tabelul 17.4 Manifestări clinice ale hipotiroidismului


Sistemul de organeManifestare
PieleAspect pufos, unghii uscate, cursuri de culoare galben-tencuială, vindecare a rănilor
încetinite, căderea părului
CardiovascularMărirea inimii, modificări ale electrocardiografelor
RespiratorCapacitate maximă de respirație redusă, apnee obstructivă de somn, acumulare de
fluid în cavitatea pleurală
Digestiv Apetit redus, cu creștere modestă în greutate
MuşchiRigiditate, durere
Nervos Întârzierea funcțiilor intelectuale, letargia, durerile de cap

Hipotiroidismul poate rezulta din diferite cauze, altele decât toxicitatea chimică, inclusiv
bolile axei hipotalamo-pituitar-tiroidiană, deficitul de iod și defectele ereditare ale producției de
hormoni tiroidieni. Agenții chimici care au fost recunoscuți istoric pentru capacitatea lor de a
provoca hipotiroidism includ fenilbutazona, resorcinolul, litiul și acidul para-aminosalicilic.
Întreruperile în nivelurile hormonului tiroidian pot să apară prin creșteri induse de
substanțe chimiceîn inactivarea metabolică și eliminarea hormonului. Produsele chimice care
sunt capabile să mărească clearance-ul metabolic al hormonului tiroidian includ hidrocarburile
policiclice halogenate (adică dioxine, furani, bifenili policlorurați, bifenili polibromurați). Un
studiu raportat în New England Journal of Medicine a sugerat că expunerea la mediu sau
expunerea profesională la astfel de substanțe chimice poate duce la hipotiroidism la om. Studiul
a constat într-o comparație a stării tiroidiene la lucrătorii care au fost expuși profesional la
bifenili polibromurați în comparație cu lucrătorii care nu au fost expuși la hidrocarburi
policalogenate. Patru dintre cei 35 de lucrători expuși și niciunul din cei 89 de lucrători neexpuse
nu au prezentat semne de hipotiroidism care au inclus creșterea concentrațiilor plasmatice de
tireotropină și scăderea concentrațiilor plasmatice de tiroxină. Tirotulina este secreta de glanda
pituitara si stimuleaza glanda tiroida pentru a produce tiroxina (vezi Figura 17.1). Creșterea
tirotropinei și scăderea tiroxinei este în concordanță cu hipotiroidismul determinat de clearance-
ul crescut al tiroxinei. După cum sa discutat mai devreme în acest capitol, expunerea perinatală
la PBB-uri în timpul contaminării cu lapte din Michigan a produs, de asemenea, simptomele
caracteristice hipotiroidismului.

17.5 CONCLUZIE

Sistemul endocrin posedă multe ținte la care se pot obține și toxinereversibile sau
permanente asupra unui individ. Efectele substanțelor chimice asupra proceselor endocrine, cum
ar fi dezvoltarea, maturarea, creșterea și reproducerea, au fost bine documentate atât în cadrul
studiilor de laborator, cât și în cele epidemiologice. Se cunosc mai puține efecte potențiale ale
substanțelor toxice endocrine asupra proceselor mai generalizate, endocrine, cum ar fi
menținerea oaselor, funcția generală a organelor și metabolismul. Agenția americană pentru
Protecția Mediului a fost mandatată de Congresul SUA să dezvolte și să pună în aplicare un
program de screening și testare a substanțelor chimice pentru toxicitatea endocrină.În acest
document, EPA este în curs de elaborare a unui astfel de program care se va concentra pe efectele
substanțelor chimice asupra proceselor androgen / estrogen și hormon tiroidian reglementate.
Odată implementat, această testare necesară va extinde foarte mult cunoștințele noastre cu privire
la măsura în care oamenii sunt expuși la substanțe chimice care interferează cu procesele
reglementate de acești hormoni. Cu toate acestea, este important să recunoaștem că substanțele
chimice au capacitatea potențială de a interfera cu alte cascade hormonale, inclusiv cele care
implică minerale corticoizi, glucocorticoizi, retinoizi și, probabil, unii hormoni peptidici.
Cercetările sunt necesare pentru a spori înțelegerea noastră a sensibilității căilor de semnalizare
endocrină care implică acești hormoni la toxicitatea chimică și, în cele din urmă, la stabilirea
limitelor de expunere chimică care includ aceste considerente.
SUGESTII DE LECTURĂ

Bahn, A. K., J. L. Mills, P. J. Snyder, et al. Hypothyroidism in workers exposed to


polybrominated
biphenyls. N. Engl. J. Med. 302: 31–33, 1980.
Beas, F., L. Vargas, R. P. Spada, and N. Merchack. Pseudoprecocious puberty in infants caused
by dermal ointment containing estrogens. J. Pediatr. 75: 127–130, 1962.
Blanck, H. M., M. Marcus, P. E. Tolbert, C. Rubin, A. K. Henderson, V. S. Hertzberg, R. H.
Zhang, and L. Cameron. Age at menarche and tanner stage in girls exposed in utero and
postnatally to polybrominated biphenyls. Epidemiology 11: 641–647, 2000.
Colborn, T., and C. Clement, eds. Chemically-induced alterations in sexual and functional
development:
The Wildlife/Human Connection. In Advances in Modern Environmental Toxicology,
M. A. Mehlman, ed. Princeton, NJ: Princeton Scientific Publishing, 1992.
DiRaimondo, C. V., A. L. Roach, and C. K. Meador. Gynecomastia from exposure to vagina
estrogen cream. N. Engl. J. Med. 302: 1089–1090, 1980.
Greenspan, F. S., and G. J. Strewler, eds. Basic and Clinical Endocrinology. Stamford, CT:
Appleton and Lange, 1997.
Guillette, L, Jr. and D. A. Crain, eds. Environmental endocrine disrupters. New York: Taylor
and Francis, 2000.
McLachlan, J. A. Environmental signaling: What embryos and evolution teach us about
endocrine
disrupting chemicals. Endocrine Rev. 22: 319–341, 2001.
Wilson, J. D., and D. W. Foster, eds. Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders, 1992.