Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Studenti:Carjila Adelina
Fanaru Geanina
Demianovschi Ancuta
SISTEMUL ENDOCRIN
17.1 INTRODUCERE
Dintre diferitele sisteme de organe ale corpului, sistemul endocrin este oarecum unic. În
timp ce majoritatea sistemelor sunt asociate cu o sarcină fiziologică specifică (respirație,
reproducere, excreție etc.), sistemul endocrin funcționează pentru a regla multe din activitățile
asociate cu aceste alte sisteme. În consecință, sistemul endocrin este parte integrantă din
menținerea funcției fizice normale totale (homeostazia),și poate duce la întreruperea funcției
endocrine normale de către substanțele chimice exogene multiple, diverse și consecințe
grave.Toxicitatea la sistemul endocrin este cel mai frecvent asociată cu modificari în dezvoltare,
creștere, maturare și reproducere (Tabelul 17.1). Cu toate acestea, toxicitatea endocrină poate, de
asemenea, să apară ca disfuncție gastro-intestinală, stare generală de rău, tulburări neurologice și
alte tulburări (Tabelul 17.1).Acesta este motivul pentru care toxicitatea endocrină poate fi
interpretată greșit ca toxicitate la un alt sistem reglementat endocrin al organismului.
Sistemul endocrin, ca o țintă autentică de toxicitate chimică, a intrat tragic în lumina
reflectoarelor ca o consecință a utilizării pe scară largă a medicamentului dietilstilbestrol(DES).
DES, un estrogen sintetic nonsteroid, a fost prescris femeilor însărcinatedin anii 1940 până în
anii 1960 ca profilactic împotriva pierderii de sarcină (a se vedea secțiunea 17.4.1). După
descoperirea toxicității endocrine a acestui medicament, multe medicamente suplimentare și
substanțele chimice de mediu s-au dovedit a imita acțiunea hormonilor sau interfera cu funcția
lor hormonală. Aceste activități au fost adesea arătate în mod clar, în studii de laborator, să
determine toxicitate asociată endocrinei. În unele cazuri, consumul de droguri sau expunerea la
substanțe chimice de mediu ambientale s-a dovedit a avea ca rezultat în toxicitatea endocrină.
Astfel de exemple vor fi prezentate la sfârșitul acestui capitol.
17.2 SISTEMUL ENDOCRIN
Hormonul
Grup Exemplu Origine Procesul reglementat
Androgenii Testosteronul Testes, suprarenale Diferența sexuală, fertilitatea,
caracteristicile sexuale secundare,
funcția sexuală, libidoul
Estrogenii17β-estradiolul ovarele, testiculeleDiferențierea sexuală, fertilitatea,
caracteristicile sexuale secundare,
menținerea densității osoase,
coagularea sangelui
Glucocorticoizii Cortizolul adrenals Formarea oaselor, vindecarea rănilor,dezvoltare,
dezvoltare
Hormoni tiroidienitiroxina Glanda tiroidaCreierul fetal și dezvoltarea osoasă,
consumul de oxigen, intestin motilității
semnalizare hormonală. Cascadele oferă mai multe locații la care semnalul poate fi reglat,
asigurând astfel menținerea semnalului endocrin adecvat (Figura 17.2). De exemplu,testosteronul
este secretat de testicul, dar reglementează secreția sa prin acționarea în amonte în axă la glanda
hipofizară și glanda hipotalamică. Cascadele de semnalizare utilizează de asemenea mai mulți
hormoni cu proprietăți diferite pentru a contribui la proces. Hormonii peptidici sunt în mod
obișnuit mesagerii intermediari de-a lungul unei cascade de semnalizare, în timp ce hormonul
terminal este adesea de origine nepeptidă (adică steroizi). Hormonii peptidici oferă avantaje ca
mesageri intermediari în sensul că pot fi sintetizați rapid și degradați (adică, activi "on" și "off").
Hormonii peptidici, de asemenea, nu necesită intrarea celulei pentru a determina activitate, ci
mai degrabă se leagă la receptorii de suprafață celulară. Acest lucru facilitează un răspuns
fiziologic rapid la hormon. Steroidul și alți hormoni nonpeptidici sunt în mod tipic mai stabili, se
mențin în circulație la un nivel relativ constant, adecvat fiziologic, pot fi depozitați ca molecule
precursoare sau conjugați apolari, pot fi mobilizați ca conjugați polari și, cel mai adesea, necesită
o celulă de intrare pentru a interacționa cu receptorul său și a provoca un răspuns. În consecință,
hormonii terminali nonpeptidici oferă avantajele disponibilității constante, dar nu au avantajele
modulației rapide.
Unele răspunsuri celulare apar prea rapid după expunerea la hormoni steroiziimplică
procesul multi-pas al activării receptorilor nucleari. De exemplu, 17p-estradiolul poate stimula
rapid adenilat ciclaza și poate provoca o creștere aproape instantanee a AMPC intracelulară în
celulele de prostată cultivate. Aceste efecte sunt mediate de interacțiunea hormonilor steroizi cu
proteinele de suprafață celulară.
Figura 17.5 Calea de semnalizare endocrină care implică hormonul steroid, globulina care leagă
hormonul sexual (SHBG) și receptorul SHBG.
Datorită naturii lor lipofile, hormonii steroidieni sunt mobilizați în sistemul circulator
sistem prin proteine de transfer. Legare a hormonului sexual (SHBG) este o proteină de transfer
astfel încât se leaga de testosteron, 17β-estradiol și alți steroizi sexuali. Aproximativ jumătate din
testosteronul circulant și 17β-estradiol este legat de SHBG. Există receptori pe suprafața unor
celule care sunt capabile să lege SHBG neligandat (Figura 17.5). SHBG neangajat, care este
legat la receptorul de suprafață celulară, se poate lega ulterior hormon steroid. Legarea unui
hormon adecvat la SHBG stimulează apoi o cale de transmitere a semnalului în interiorul celulei.
Anumiți hormoni steroizi (17β-estradiol, 5α-androstan-3a, 17β-diol) funcționează ca agoniști
SHBG: receptori SHBG, în timp ce alții (testosteron, 5α-dihidrotestosteron) funcționează ca
antagoniști.În mod interesant, 5a-androstan-3a, 17p-diolul a fost considerat anterior un produs de
inactivare a 5a-dihidrotestosteronului (DHT). Studiile efectuate în celulele prostatei umane au
arătat că activarea acestei căi dependente de SHBG stimulează sinteza ADN și creșterea
celulelor. Aceste observații, în combinație cu studiile la câini care au arătat 5α-androstan-3a,
17β-diol pentru a stimula hiperplazia prostatică benignă, au dus la sugestii că calea receptorului
SHBG este implicată în această boală. Susceptibilitatea acestor căi de receptor legată de
membrană în toxicitatea endocrină a primit puțină atenție, deși toxinele ar putea perturba aceste
căi prin concurență cu hormonul endogen pentru legarea la SHBG, ducând la pierderea activității
stimulatoare (antagoniști) sau stimularea inadecvată a activității.
Agoniști / antagoniști mixți. Chimicalele pot deseori funcționa ca agonist sau antagonist
al receptorului în funcție de nivelul hormonului endogen. Un agonist slab poate lega la un
receptor și poate stimula o activitate mediată de receptor la nivel scăzut în absența hormonului
endogen. Cu toate acestea, în prezența hormonului, legarea xenobioticului la receptor poate
împiedica legarea hormonului endogen și dacă xenobioticul este un activator mult mai slab activ
al activității mediate de receptor, atunci efectul net este pierderea activității. Astfel, în prezența
hormonului endogen, funcția xenobiotică este un antagonist al receptorului. Indiferent dacă un
xeno-agonist slab funcționează ca agonist sau antagonist depinde de (1) concentrația xeno-
agonistului, (2) afinitatea de legare a xeno-agonistului la receptor, (3) concentrația hormonului
endogen în receptorul și (4) afinitatea de legare a hormonului endogen la receptor. Acești
compuși sunt clasificați agoniști / antagoniști amestecați.
În cele mai multe specii, steroizii și hormonii tiroidieni sunt inactivați și eliminați de la
prin aceleași procese de biotransformare care sunt implicate în detoxificarea chimică (vezi
capitolul 7). Predominant printre procesele de biotransformare a hormonilor la vertebrate sunt
hidroxilarea, conjugarea acidului glucuronic și conjugarea sulfatului.Hormonii tiroidieni T3 și T4
sunt inactivați și eliminați după conjugarea cu sulfat și conjugat cu acid glucuronic. Enzimele
glucuronozil transferazei care sunt responsabile de eliminarea T4 sunt induse după expunerea la
inductorii de fenobarbital tip și la liganzii receptorului Ah (vezi capitolul 9).Astfel, expunerea la
substanțe chimice, cum ar fi unele dioxine și PCB-uri, poate duce la o ameliorare a clearance-
ului hormonului tiroidian, determinând niveluri scăzute de circulație a hormonului tiroidian.
Starea hipotiroidă rezultată poate avea ca rezultat o varietate de afecțiuni patologice. La nou-
născuții, hipotiroidismul este asociat cu cretinismul. Acest sindrom organizatoric se
caracterizează prin retard mintal, statură scurtă și diverse anomalii
neurologice.La copii, hipotiroidismul poate provoca creșterea întârziată și
dezvoltarea psihică în timp ce avansează debutul pubertății la adolescenți.
Hipotiroidismul la adulți determină diferite anomalii ale activității, inclusiv
afectarea funcției cardiovasculare, pulmonare, intestinale și renale. Oboseala
cronică, letargia și dificultatea de concentrare sunt, de asemenea, asociate
cu titipotiroidism la adulți. Creșterea clearance-ului hormonilor steroidieni
datorită inducției enzimelor de biotransformare hepatică ca urmare a
expunerii chimice a fost adesea citată ca un posibil mecanism prin care
substanțele toxice pot scădea nivelul de testosteron sau 17β-estradiol
circulant. Deși clearance-ul crescut al steroizilor sexuali a fost demonstrat în
urma utilizării substanțelor chimice expunerea și inducerea enzimelor de
biotransformare hepatică, feedback elegant, mecanismele de control tind să
asigure producerea mai multor hormoni și homeostazia
este menținută (Figura 17.2). Clearance-ul îmbunătățit al steroizilor sexuali
poate contribui la perturbarea endocrină dacă toxicitatea conduce, de
asemenea, la o sinteză a hormonilor afectați (adică, toxicitate gonadală sau
interferență cu controlul de feedback al sintezei hormonale).
2,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxin pare să reducă nivelurile de steroizi sexuali
prin circulație
acest efect dual.
17.4.3 Hipotiroidismul
Hipotiroidismul descrie starea clinică care rezultă din deficiența hormonului tiroidian.
Toxicitatea care duce la hipotiroidism se manifestă la mai multe sisteme de organe descrise în
Tabelul 17.4, iar efectele individuale pot fi misdiagnosticate ca toxicitate specifică organelor.
Hipotiroidismul poate rezulta din diferite cauze, altele decât toxicitatea chimică, inclusiv
bolile axei hipotalamo-pituitar-tiroidiană, deficitul de iod și defectele ereditare ale producției de
hormoni tiroidieni. Agenții chimici care au fost recunoscuți istoric pentru capacitatea lor de a
provoca hipotiroidism includ fenilbutazona, resorcinolul, litiul și acidul para-aminosalicilic.
Întreruperile în nivelurile hormonului tiroidian pot să apară prin creșteri induse de
substanțe chimiceîn inactivarea metabolică și eliminarea hormonului. Produsele chimice care
sunt capabile să mărească clearance-ul metabolic al hormonului tiroidian includ hidrocarburile
policiclice halogenate (adică dioxine, furani, bifenili policlorurați, bifenili polibromurați). Un
studiu raportat în New England Journal of Medicine a sugerat că expunerea la mediu sau
expunerea profesională la astfel de substanțe chimice poate duce la hipotiroidism la om. Studiul
a constat într-o comparație a stării tiroidiene la lucrătorii care au fost expuși profesional la
bifenili polibromurați în comparație cu lucrătorii care nu au fost expuși la hidrocarburi
policalogenate. Patru dintre cei 35 de lucrători expuși și niciunul din cei 89 de lucrători neexpuse
nu au prezentat semne de hipotiroidism care au inclus creșterea concentrațiilor plasmatice de
tireotropină și scăderea concentrațiilor plasmatice de tiroxină. Tirotulina este secreta de glanda
pituitara si stimuleaza glanda tiroida pentru a produce tiroxina (vezi Figura 17.1). Creșterea
tirotropinei și scăderea tiroxinei este în concordanță cu hipotiroidismul determinat de clearance-
ul crescut al tiroxinei. După cum sa discutat mai devreme în acest capitol, expunerea perinatală
la PBB-uri în timpul contaminării cu lapte din Michigan a produs, de asemenea, simptomele
caracteristice hipotiroidismului.
17.5 CONCLUZIE
Sistemul endocrin posedă multe ținte la care se pot obține și toxinereversibile sau
permanente asupra unui individ. Efectele substanțelor chimice asupra proceselor endocrine, cum
ar fi dezvoltarea, maturarea, creșterea și reproducerea, au fost bine documentate atât în cadrul
studiilor de laborator, cât și în cele epidemiologice. Se cunosc mai puține efecte potențiale ale
substanțelor toxice endocrine asupra proceselor mai generalizate, endocrine, cum ar fi
menținerea oaselor, funcția generală a organelor și metabolismul. Agenția americană pentru
Protecția Mediului a fost mandatată de Congresul SUA să dezvolte și să pună în aplicare un
program de screening și testare a substanțelor chimice pentru toxicitatea endocrină.În acest
document, EPA este în curs de elaborare a unui astfel de program care se va concentra pe efectele
substanțelor chimice asupra proceselor androgen / estrogen și hormon tiroidian reglementate.
Odată implementat, această testare necesară va extinde foarte mult cunoștințele noastre cu privire
la măsura în care oamenii sunt expuși la substanțe chimice care interferează cu procesele
reglementate de acești hormoni. Cu toate acestea, este important să recunoaștem că substanțele
chimice au capacitatea potențială de a interfera cu alte cascade hormonale, inclusiv cele care
implică minerale corticoizi, glucocorticoizi, retinoizi și, probabil, unii hormoni peptidici.
Cercetările sunt necesare pentru a spori înțelegerea noastră a sensibilității căilor de semnalizare
endocrină care implică acești hormoni la toxicitatea chimică și, în cele din urmă, la stabilirea
limitelor de expunere chimică care includ aceste considerente.
SUGESTII DE LECTURĂ