DUREREA

Definiie: o experien senzitiv sau emoional neplcut Percepia durerii este produsul abstractizrii i elaborrii de ctre creier a unui influx senzitiv.

Percepia durerii variaz cu indivizii i circumstanele

Activarea nociceptorilor nu conduce n mod necesar la o experien dureroas (asimbolie pentru durere, pacieni sub morfin). Durerea poate fi resimit fr activarea nociceptorilor (durerea fantom, sdr. dureros talamic) Important pentru supravieuire, protejeaz fa de stricciuni: insensibilitatea congenital sau ctigat la durere (neuropatie diabetic, neurosifilis), poate conduce la alterri permanente. Reflexele dureroase pot fi stopate dac sunt inadecvate. Durerea poate fi suprimat dac nu este necesar pentru supravieuire.

DUREREA
In general, se recunosc dou situaii clinice ale durerii:
Durerea fiziologic (nociceptiv) stimularea direct a nociceptorilor.

Durerea neuropatic (inflexibil) result din lezarea sistemului nervos central sau periferic, lezare ce determin schimbri permanente n conexiunile senzitive i/sau ale SNC.

Nociceptorii (terminaii nervoase libere)

Nociceptori mecanici: activai de stimuli puternici cum ar fi picturile i obiectele ascuite care penetreaz, comprim sau pic pielea durere ascuit, via fibre A-delta. Nociceptori termici: activai de cldura noxic (temp. peste 45C), frigul noxic (temp. sub 5C), i stimuli mecanici puternici via fibre A-delta. Nociceptori polimodali: activai de stimuli noxici mecanici, termici, substane chimice iritante durerea ca o arsur monoton sau durerea suprtoare, via fibre C ne-mielinizate. Persist mult timp dup ce stimulul este nlturat. Cercetri pentru o protein de transducie: capsaicina se leag la receptorul pentru capsaicin de la nivelul terminaiilor nociceptive transduce pentru stimuli noxici termici i chimici sensaia de arsur asociat cu alimentele iui. oarecii knockout nu au receptori pentru capsaicin, beau soluie de capsaicin, i au hiperalgezie termic redus.

Mecanisme asociate cu sensibilizarea periferic la durere

Ageni care activeaz sau sensibilizeaz nociceptorii:

Leziune celular acid arahidonic prostaglandine permeabilitatea vasc. (ciclo-oxigenaza) sensibilizeaz nociceptorii Leziune celular acid arahidonic leukotriene permeabilitatea vasc. (lipoxigenaza) sensibilizeaz nociceptorii

Leziune celular aciditate tisular kalikreina bradikinina

permeabilitatea vasc. activeaz nociceptorii sinteza & eliberarea de prostaglandine Substana P (eliberat de terminaiile nervoase libere) sensibilizeaz nociceptorii perm. vasc., extravazarea plasmei (inflamaie neurogenic) elibereaz histamina (din mastocite) Calcitonin gene related peptide (term.nervoase libere) dilatarea capilarelor periferice. Serotonina (elib.din plachete & cel. endoteliale lezate) activare nociceptori

Leziune celular eliberare de potasiu activare nociceptori

Sensibilizarea periferic la durere:

Cteva definiii: Hiperalgezia sensibilitate
crescut la un stimul deja dureros

Allodinia stimulii n mod

normal nedureroi sunt percepui ca dureroi (de ex., expunerea la
lumin, atingerea pielii cu arsur solar etc)

Sensibilizarea periferic la durere:

Sumar al sensibilizrii periferice la durere:

-Sensibilizarea rezult n urma eliberrii a variate chimicale de ctre celulele i esuturile lezate (bradikinina, prostaglandine, leukotriene). Aceste chimicale altereaz tipul i numrul receptorilor membranari de pe terminaiile nervoase libere scznd pragul pentru stimulii nociceptivi. -Teminaiile senzitive nociceptive depolarizate elibereaz substana P i CGRP dea lungul ramurilor lor (reflex de axon) contribuind la expansiunea edemului (prin vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare i transvazrii plasmei) i expansiunea hiperalgeziei prin eliberarea de histamin din mastocite.
-Aspirina i AINS blocheaz formarea de prostaglandine prin inhibarea enzimei ciclooxigenaza. -Anestezicele locale blocheaz preferenial conducerea prin fibrele C, frigul scade descrcrile n fibrele C, ischemia blocheaz mai nti fibrele mari mielinizate.

DUREREA la nivelul mduvii spinrii:

-Neuronii din lamina I primesc informaii de la fibrele A-delta i C. -Neuronii din lamina II primesc informaii de la fibrele C i le trimit la alte lamine. - Neuronii din lamina V (wide-dynamic range neurons) primesc informaii de la fibrele A-delta, C i A-beta (mecanoceptori cu prag sczut). Cum sunt info. dureroase trimise la creier: ipotez durerea este semnalat de neuronii din lamina I i V acionnd mpreun. Dac celulele laminei I cells nu sunt active, info. Despre tipul i locaia unui stimul transmis de neuronii laminei V este interpretat ca nenociv. Dac celulele laminei I sunt active, atunci este durere. Astfel: celulele laminei V detalii despre stimul, i celulele laminei I dac stimulul este dureros sau nu. - fibrele A-delta i C elibereaz glutamat i peptide n neuronii din cornul dorsal. -Substana P (SP) este co-eliberat cu glutamat i accentueaz i prelungete aciunile acestuia. -Aciunea glutamatului este restrns la neuronii alturai dat SP poate difuza i afecteaz alte populaii de neuroni deoarece nu exist o recaptare specific.

Mecanismele iniiale ale sensibilizrii centrale:

Windup plasticitate homosinaptic activitate-dependent caracterizat printr-o cretere progresiv a descrcrilor din neuronii cornului dorsal dup stimularea repetat a fibrelor C sau nociceptorilor. Pe durata stimulrii, glutamatul + substana P + CGRP determin poteniale sinaptice ce persist cteva sute de milisecunde. Windup result din sumarea potenialelor sinaptice lente. Acestea produc o depolarizare cumulativ care conduce la nlturarea blocadei canalelor Mg2+ voltaj dependente n receptorii NMDA i intrarea Ca2+. Creterea aciunii glutamatului accentueaz progresiv rspunsul la fiecare stimul individual (comportamentul se coreleaz: stimuli mecanici sau termici repetai sunt percepui din ce n ce mai dureroi chiar dac intensitatea stimuluinu se schimb).

Hiperalgezia mediat central:

n condiiile persistenei agresiunii, fibrele C descarc repetitiv iar rspunsul neuronilor din cornul dorsal crete progresiv (fenomenul windup). Aceasta se datorete receptorilor tip N-metil-D-aspartat (NMDA) i difuziei substanei P care sensibilizeaz neuronii adiaceni. Blocarea receptorilor NMDA poate preveni fenomenul de wind-up. Stimularea noxic poate produce aceste modificri pe termen lung ale excitabilitii neuronilor din cornul dorsal (sensibilizare central), ceea ce constituie o memorie a influxurilor fibrelor C. Poate conduce la durere spontan i scderea pragului pentru producerea durerii. Sindromul de tunel carpian: nervul median frecvent agresat la nivelul retinaculum flexor. Durerea se extinde afectnd ntregul bra (modelul pe obolan ligatura parial a nervului sciatic sau nervul acoperit cu o soluie iritant)

Durerea neuropatic (persistent):

Durere dup lezarea nervului periferic. Pierdere mai mare a fibrelor mici comparativ cu fibrele cu diametru mare. Axonii fibrelor A-beta supravieuitoare dezvolt ramuri noi i fac conexiune cu neuronii eliberai prin pierderea fibrelor C. Stimulii nedureroi devin stimuli dureroi. Schimbarea de la ne-nociv la senzaie nociv este numit allodinie. Sindromul dureros talamic: obinuit secundar unui oc n talamusul ventrobazal. Rearanjarea circuitelor locale conduce la durere insuportabil. Durerea membrului fantom:

 Durerea membrului fantom: dup amputri sub

anestezie general, mduva spinrii poate nc s experimenteze insulta produs de procedura chirurgical aprnd sensibilizarea central. Pentru a ncerca prevenirea fenomenului, se infiltreaz local anestezic (la locul interveniei chirurgicale). Dar studiile arat de asemenea re-aranjament al circuitelor corticale (regiunea cortical a membrului lips primete aferene din alte locuri ale pielii).

Teoria controlului de poart a durerii:

Ipoteza controlului de poart (Wall & Melzack 1965)

Ipotetizeaz c interneuroni activai de fibre A-beta acioneaz ca o poart controlnd primar transmisia stimulilor dureroi comunicai de fibrele C ctre centrii superiori. Ex., scrpinatul pielii aproape de locul injuriei pentru a se simi mai bine. Stimularea electric transcutan a nervului (TENS). Ex., stim. cornului dorsal Ex., Acupunctura

Osteo-artrite i artrite reumatoide Dureri de spate Dureri menstruale Durerea din travaliu Lezarea nervului periferic Cefaleea i migrena Durerea canceroas Nevralgia de trigemen Durerea fantom a membrului Injurii (sport) Sciatica Dureri post-operatorii Dureri musculare .... i multe altele

Durerea referit (proiectat)

Cile ascendente:
-> localizare, intensitate, tipul de stimul pentru durere

->stimulare, emoie; implic sistemul limbic, amigdala, insula, cortex cingulat, hipotalamusul. Mediaz controlul descendent al durerii (bucl feedback)

Ci pentru durerea visceral:

lezarea selectiv a fibrelor din partea ventral a fasciulului gracilis reduce dramatic percepia durerii de la viscere.

Probleme generale legate de chirurgie:

Rizotomie (tierea rdcinii dorsale) Cordotomia anterolateral

n ambele cazuri, durerea revine, mai accentuat.

Talamus: leziuni ale VPL, VPM sindrom talamic. Cortex: cortex S1 localizare, calitate i intensitate a stimului dureros. Leziune a girusului cingulat i cortexului insular asimbolie pentru durere.

Ci descendente care regleaz transmisia informaiilor dureroase

intesitatea durerii variaz individual i depinde de
circumstane (ex. soldat rnit, atlet accidentat, pe durata stress-ului).

Stimularea PAG determin analgesie att de profund nct poate fi realizat intervenia chirurgical.
stimulatrea PAG poate amelioracan ameliorate durerea refractar. PAG primete informaii despre durere via tractul spinomezencefalic i de la cortex i hipotalamus legate de strile comportamentale i dac s activeze sistemul de control al durerii. PAG acioneaz pe rafeu & locus ceruleus pentru a inhiba neuronii cornului dorsal via interneuroni i receptori morfinici.

Aplicaii: Pompe intratecale cu morfin

Analgezicele:
1) Pot aciona la locul injuriei i scad durerea asociat cu o reacie inflamatorie (ex., anti-inflamatoare medicamente non-steroidale (NSAID) cum ar fi: aspirin, ibuprofen, diclofenac). Se crede c acioneaz prin inhibiia ciclooxigenazei (COX). COX-2 este indus la locurile de inflamaie. Inhibarea COX-1 determin efectele nedorite ale AINS, de ex., sngerri gastro-intestinale i nefrotoxicitate. Sunt folosii acum inhibitori selectivi COX-2.
Pot altera conducerea nervoas (ex. anestezicele locale): blocheaz potenialele de aciune prin blocarea canalelor de Na. Utilizate pentru anestezie de suprafa, infiltraii, anestezie spinal sau epidural. Utilizate n combinaie cu steroizii pentru a reduce edemul local (injectare aproape de rdcina nervoas). Anestezicele locale blocheaz preferenial conducerea prin fibrele C, frigul scade descrcarea fibrelor C, ischemia blocheaz n primul rnd fibrele mari mielinizate. Pot modifica transmisia n cornul dorsal (ex. opioizii: endorfina, enkefalina, dinorfina). Opioizii asupra receptorilor cuplai cu proteina G: Mu, Delta i Kappa. Agonitii opioizi reduc excitabilitatea neuronal (prin creterea conductanei potasiului) i inhib eliberarea neurotransmitorului (prin scderea influxului de calciu presinaptic). Pot afecta aspectele centrale i emoionale ale durerii (ex. opioizii, antidepresantele). Probleme: tolerana i dependena

2)

3)

4)

Unelte moleculare pentru studiul durerii

Toxine pentru distrugerea celulelor int: utilizeaz endocitoza mediat de
receptori pentru a livra citotoxine specifice pentru tipuri specifice de neuroni. Toxina efector de preferat este proteina ce inactiveaz ribozomii (RIP), saporina (SAP). De ex., SAP se combin cu substana P pentru a ucide neuronii care exprim receptori pentru neurokinina-1 (NK-1).

Knockdown mediat de oligonucleotide antisens (ASO): un ASO, tipic

cu o lungime de 15-25 nucleotide, este imaginat s lege o secven complementar pe ARN-ul int. Drept consecin, produsul proteic codat de acel ARN particular nu mai este sintetizat, de ex., knock down-ul PSD-93/capsina-110

oareci knockout/transgenic: creerea de oareci care fie supraexprim fie nu

exprim proteine prezumtiv relaionate cu durerea. De ex., oarecii crora le lipsesc receptorii pentru capsaicin; oareci deficieni n PKC-gamma; oareci deficieni n receptori pentru neurokinina-1 (NK-1) (alteleNGF, TrkA, p75, interleukina-6, interferon-gamma, receptori pentru prostaglandine, bradikinin, substana P, PPT-A, neurokinin-1, adenosine-2a, B-endorfina, enkefalina, receptori opioizi miu, receptori opioizi delta, receptori opioizi kappa, receptori adrenergici, receptori pt. serotonin, PKA-RIB, PKC-gamma, oxid nitric, Go, NR1-NMDA

Molecule de fuziune: ex., utilizeaz tehnicile de recombinare pentru a cupla domeniul

extracelular al receptorului trkA la poriunea Fc a imunoglobulinei G umane, pentru a produce o protein de fuziune care se leag i neutralizeaz efectele NGF.