Fiziopatologie Curs VIII 26.11.

2013

Fiziopatologia hiperlipoproteinemiilor
Lipoproteinele (LP) sunt comple e macromoleculare !e "orma s"erica# care reprezinta "orma !e transport plasmatic al !i"eritelor "ractiuni lipi!ice. Fractiunile lipi!ice nu sunt misci$ile cu plasma si atunci pentru a "i transportate# intra in constitutia LP. LP sunt "ormate !intr%un miez lipi!ic &i!ro"o$# "ormat in special !in colesterol (C) si trigliceri!e ('()# care prezinta la e terior !e un in)elis &i!ro"il# alcatuit in special !in proteine particulare numite apoproteine (*po)# si intr%o masura mult mai mica "os"olipi!e (PL). In "unctie !e raportul !e materialul lipi!ic la material proteic continut in aceste particule LP# )ariaza !ensitatea acestora (!ensitatea este in)ers proportionala cu cantitatea !e lipi!e). + ista mai multe tipuri !e LP plasmatice# iar separarea acestora se poate "ace prin ultracentri"ugare# care tine seama !e comportamentul !i"erit al acestora la o centri"ugare cu o )iteza !e rotatie "oarte ri!icata. *st"el# prin aceasta meto!a s%au i!enti"icat (in or!inea !ispunerii lor# !e ,os in sus) ./L (&ig& !ensit0 lipoproteine LP cu !ensitatea mare) 1e!imenteaza la $aza. 1unt $ogate in apoproteine si# !in punct !e )e!ere lipi!ic# PL si C. L/L (lo2 !ensit0 lipoproteins LP cu !ensitate mica) % sunt $ogate in colesterol li$er si esteri"icat VL/L ()er0 lo2 !ensit0 lipoproteins LP cu !ensitate "oarte ,oasa) sunt $ogate in '( en!ogene (sintetizate in "icat) C3 (c&ilomicroni) sunt "oarte $ogat in '( e ogene (pro)enite !in alimente)

Pentru a intelege "iziopatologia aterosclerozei# tre$uie cunoscut meta$olismul "iecarei clase !e LP.

Chilomicronii
/etin in principal '( !e origine alimentara. /e alt"el# acestia se "ormeaza la ni)elul enterocitelor. /oar circa 245 !in '( alimentare care a,ung la ni)elul intestinului sunt &i!rolizate total !e lipaza pancreatica in *( si glicerol. 6estul !e 745 sunt &i!rolizate partial# pana la sta!iul !e monogliceri!e. *cestea sunt a$sor$ite# iar in enterocite are loc o resinteza a acestor '( !e origine alimentara. La aceste '( se a!auga si o cantitate mica !e PL si C li$er si esteri"icat. 'ot in enterocite# acest material lipi!ic este in)elit !e o serie !e apoproteine sintetizate local# !intre care caracteristice pentru C3 sunt *po89:# *I # *II si *IV. *st"el iau naster aceste LP !enumite C3# care apoi sunt transportate in circulatia lim"atica# !e un!e prin canalul toracic )or a,unge in circulatia generala. C3 a,unsi la ni)elul en!oteliilor capilare !in tesutul a!ipos sunt supusi actiunii unei enzime prezenta pe supra"ata acestor celule en!oteliale# enzima cunoscuta su$ numele !e LPL (lipoprotein lipaza). Inainte insa# C3 su"era un sc&im$ !e material lipi!ic si proteic cu ./L3 (are 1

Fiziopatologie Curs VIII 26.11.2013 !ensitatea cea mai mare). /e la ./L3# C3 preiau *poC2 si *po+. *poC2 este !e "apt in!uctorul LPL. C3 ce!eaza catre ./L3 in sc&im$ o parte !in C li$er# pe care ./L3# cu a,utorul LC*' (lecitin%colesterol%acil trans"eraza enzima !e esteri"icare a colesterului cu care ./L3 "ormeaza o unitate "unctionala)# il trans"ormaa in C esteri"icat. *poC2 initiaza !e "apt &i!roliza '( continute in acesti C3. LPL &i!rolizeaza o mare parte !in continutul !e '( in *( si glicerol# care patrun! in celula a!ipoasa# un!e reconstituie '( ca '( !e !epozit. In urma acestei actiuni # a LPL# particulele !e C3 se scin!eaza in 6esturi !e C3 3ai contin '(# iar la supra"ata prezinta in continuare *po89:# !ar mai contin si *po+ preluata !e la ./L3. *cestea se im$ogatesc in esteri !e colesterol !e la ./L3# cu a,utorul P'+C (proteina !e trans"er a esterilor !e colesterol). ./L1 1unt particule mai mici# $ogate in PL# *po*I# *II si *IV# care iau nastere !in C3 si care inter)in si ele in preluarea e cesului !e colesterol !e la ni)elul tesuturilor# alaturi !e ./L3.

6esturile !e C3 a,ung pana la urma la "icat# in spatiile /isse# un!e )in in contact cu &epatocitele. *ici # aceste resturi !e C3 sunt captate cu a,utorul unor receptori pentru *po89: sau *po+ (6%*po9:;6%*po+). In &epatocite# aceste resturi !e C3 )or "i !egra!ate total# consituentii "iin! utilizati pentru alte sinteze in "icat.

VLDL
1unt !e asemenea $ogate in '(# !ar !e !ata aceasta !e origine en!ogena. *cestea se "ormeaza in "icat# a)an! ca si componenta lipi!ica principala '( sintetizate &epatic# !ar intr%o masura mai mica contin si c&olesterol li$er. Contin !e asemenea si *po8100. 1unt e portate !e catre "icat si# a,unse la ni)el !e en!oteliu capilar# in special in tesutul a!ipos# un!e este "oarte $ine e primata LPL# VL/L su"era o meta$olizare asemanatoare cu cea su"erita !e C3. 3ai e act# inainte !e actiunea LPL# VL/L preia !e la ./L3 *poC2 si *po+. In sc&im$# VL/L )a ce!a catre ./L3 colesterol li$er# pe care LC*' il )a esteri"ica. In acelasi timp# LPL &i!rolizeaza o mare parte !in '( continute in VL/L in acizi grasi si glicerol# ce patrun! in celula a!ipoasa# un!e se )or resintetiza '( ca '( !e !epozit. *st"el# in urma actiunii LPL rezulta I/L (interme!iate !ensit0 lipoproteins lipoproteine cu !ensitate interme!iara). *ceste resturi !e VL/L mai contin ce)a '(# preiau !e la ./L3 colesterol esteri"icat# iar ca proteine au *po8100 si *po+. 1i aceste I/L a,ung la "icat in spatiile /isse# un!e pe !e o parte sunt captate !e 6%8100;+# en!ocitate# !egra!ate si re"olosite. < alta cale la ni)elul mem$ranei &epatocitare este supunerea I/L la actiunea lipazei &epatice# ce actioneaza si pe putinele '( si in!eparteaza *po+. *st"el# raman in continuare particule ce contin !oar esteri !e colesterol si *po8100# a!ica L/L.

LDL
1unt e portate !e catre "icat si reprezinta !e "apt "orma !e transport a colesterolului catre toate tesuturile. 'oate tesuturile# "ara e ceptie# au ne)oie !e colesterol. Colesterolul este un 2

Fiziopatologie Curs VIII 26.11.2013 component structural !e $aza atat al mem$ranei celulare cat si al mem$ranei organitelor celulare. 'esuturile nu !epin! numai !e colesterolul a!us !e L/L# celulele putan! ele insele sintetiza colesterol. La acest proces participa o enzima c&eie# anume .3(%Co*%re!uctaza (&i!ro i%metil%glutamil%coenzima * re!uctaza). Celulele primesc colesterol !e la L/L pentru ca ele e prima pe supra"ata lor 6%8100# ce recunosc si leaga molecule !e L/L# care apoi sunt en!ocitate# iar colesterolul "olosit pentru !i)erse procese celulare. *cesti 6%8100 sunt regla$ili. /e e emplu cresterea concentratiei plasmatice !e L/L !etermina sca!erea numarului !e receptori tisulari L/L. In plus# ca mecanism !e protectie# sca!e acti)itatea .3(%Co*%re!uctaza si in plus creste acti)itatea enzimei *C*' (acil%Co* acil trans"eraza)# enzima care esteri"ica surplusul !e colesterol !in celula# ast"el incat esterii sunt !epozitati. =umai ca# atunci can! ni)elul !e L/L !in circulatie e mult prea mare# aceste molecule !e L/L "orteaza intrarea in celule printr%un mecanism nereceptorial si neregla$il# cu a,utorul unui transportator mem$ranar. *st"el e ista un pericol real !e supraincarcare cu colesterol a celulelor.

HDL
1pre !eose$ire !e L/L# asigura transportul in)ers al colesterolului# !e la tesuturi spre "icat si spre o serie !e glan!e en!ocrine. /e la ni)el celular# colesterolul li$er este trans"erat in primul ran! catre ./L3# care sunt particule !e ./L nati)e pro!use !e "icat (LP $ogat in proteine * I# * II# * IV# *poC si *po+). *cestea contin !e asemenea "oarte multe PL si putin colesterol. >05 !intre particulele !e ./L3 se "ormeaza in &epatocite si restul !e 105 in enterocite. Colesterolul !in tesuturi e transportat catre ./L3 cu a,utorul *8C1 (antigen $in!ing casset 1)# !e la VL/L si C3. Cu a,utorul LC*'# acest colesterol li$er este esteri"icat. *st"el# cu aceasta im$ogatire lipi!ica a ./L3# la care se a!auga si "aptul ca ./L3 poate prelua si ce)a '( !in VL/L (nu si !in C3)# se sca!e putin !ensitatea# ./L3 trans"orman!u%se in ./L2. ./L2 a,unge la "icat# un!e este captat !e catre "icat prin interme!iul 16%81(sca)enger receptor 81)# colesterolul "iin! "olosit la sinteza acizilor $iliari si saruri $iliare. /e asemenea# PL sunt utilizate pentru alte sinteze !e molecule ./L# ca si apoproteinele pe care &epatocitul le reutilizeaza. ./L2 mai a,unge in C16 si gona!e# ni)el la care este "olosit pentru sinteza !e &ormoni glucocorticoizi# mineralocorticoizi si se uali.

Fiziopatologia hiperlipoproteinemiilor
Pot "i ere!itare (primare) sau !o$an!ite (secun!are).

Hiperlipoproteinemiile ereditare
Fre!ric?son le imparte in 4 clase ma,ore 'ip I In!i)izii a"ectati prezinta un ni)el crescut !e C3# !eci implicit ni)elul !e '( )a "i "oarte mare. /in punct !e )e!ere clinic# apar episoa!e "rec)ente !e pancreatita acuta# antoame !e culoare gal$uie# o incarcare grasa a retinei care poate !uce la or$ire si o incarcare grasa a "icatului cu .13. +ste caracterizat genetic printr%o !e"icienta a LPL 3

Fiziopatologie Curs VIII 26.11.2013 sau si un !e"icit !e *poC2 (in!uctor al LPL).VL/L mai au o poarta !e scapare# '( !e pe ele putan! "i transportate pe ./L3. 'ip IIo 1u$tipul IIa +ste caracterizat printr%un ni)el e agerat !e L/L in plasma# !eci un ni)el "oarte mare !e colesterol. /etermina riscul cel mai mare !e ateroscleroza. /e"ectul genetice este reprezentat !e un numar prea mic !e receptori tisulari pentru L/L# ast"el incat se "orteaza intrarea in celule prin acel mec&anism nereceptorial si neregla$il. 1u$tipul II$ 1e caracterizeaza printr%o crestere a ni)elului plasmatic atat !e VL/L cat si !e L/L# !eci o crestere a ni)elelor !e '( si colesterol. /e"ectul genetic consta intr%o &iperpro!uctie ere!itara !e VL/L# ast"el incat acti)itatea LPL este !epasita. /e asemenea# &epatocitele au un numar mic !e 6%8100;+# ast"el incat resturile !e VL/L (I/L) nu pot "i captate# insa pot "i supuse actiunii LPL &epatice# care genereaza cantitati mari !e L/L.

'ip III +ste caracterizat prin cresterea I/L# care mai contin '( !ar sunt $ogate in colesterol. /eci in plasma# cresc am$ele )alori# ca si in cazul tipului II$. /e"ectul genetic consta intr%o apoproteina + anormala. In loc !e *po+3# este sintetizata *po+2# ast"el incat I/L nu )or mai "i recunoscute !e catre &epatocite prin interme!iul 6%*po8100;+ sau LPL &epatica. 'ip IV +ste caracterizat printr%o crestere izolata a ni)elului !e VL/L. Prezinta risc mai mic !e ateroscleroza ca celelalte tipuri. /e"ectul genetic este reprezentat !e o &iperpro!uctie &epatica !e VL/L# insa cu ni)el normal !e LPL si 6%8100;+ 'ip V *pare o crestere concomitenta a ni)elului !e C3 si VL/L# ceea ce implica o crestere e agerata a ni)elului !e '(. /e"ectul genetic este reprezentat !e un !e"icit al LPL si;sau un !e"icit al *poC2 si;sau prezenta unei *poC3# care !impotri)a in&i$a LPL# la care se mai asociaza si o &iperpro!uctie &epatica !e VL/L. 6iscul !e ateroscleroza nu e ri!icat.

Hiperlipoproteinemiile dobandite
/in !ia$etul za&arat *pare in !e"icitul se)er !e insulina (/@ !e tip I). Lipsa insulinei sca!e e presia receptorilor tisulari pentru L/L# ast"el incat apare o &ipercolesterolemie. /e asemenea# lipsa !e insulina poate !etermina o sca!ere a acti)itatii LPL. /in sin!romul ne"rotic +ste un sin!rom !e !i"erite etiologii care reprezinta o a"ectare renala caracterizata prin pier!erea urinara !e proteine la ni)el glomerular# !atorita cresterii permea$ilitatii glomerurale. Cel mai mult se pier!e al$umina. La aceasta sca!ere a al$uminei# "icatul reactioneaza si isi intensi"ica sinteza unor proteine !e al$umina# !ar si !e *po8100. *sa!ar# )a creste implicit si pro!uctia !e VL/L# !eci poate sa apara &iperlipoproteinemia !e tip IV. /ar a"ectarea renala care se complica cu

Fiziopatologie Curs VIII 26.11.2013 a"ectare &epatica poate sa !etermina si aparitia &iperlipoproteinemiei !e tip IIa# prin pier!ere !e receptori. /in alcoolismul cronic *lcoolul "a)orizeaza &i!roliza lipi!elor !in tesutul a!ipos# !eci la "icat a,ung cantitati mari !e *(# si# in acelasi timp# alcoolul in&i$a !egra!area *(# !eci acestia )or lua calea sintezei !e '(# !eci creste pro!uctia !e VL/L si apare tipul &iperlipoproteinemia !e tip IV. /in &ipotiroi!ism % /e"icitul !e &ormoni tiroi!ieni poate sa !uca la sca!earea e presiei !e receptori tisulari pentru L/L (&iperlipoproteinemie !e tip IIa) sau# alteori# poate sa con!uca la sca!earea e presiei &epatocitare a receptorilor pentru I/L# simultan cu !e"icitul LPL &epatice# as"el incat creste ni)elul !e I/L (!etermina &iperlipoproteinemia !e tip III). /in mielomul multiplu +ste o a"ectiune maligna caracterizata printr%o &iperpro!uctie a unei singure clase !e imunoglo$ulina (Ig)# !ar aceasta este o Ig anormala. *ceste Ig anormale se pot lega !e si ast"el pot $loca !i"eriti receptori pt LP (&epatici;tisulari) si# in consecinta# pot aparea !i"erite tipuri !e lipotroteinemii. /in colestaza prelungita si intense !e !i"erite cauze Cresc ni)elurile !e colesterolul si PL si apare LPA (LP ce contine 665 PL# 225 colesterol li$er si "oarte putine proteine si trigliceri!e)# ce intra in circulatie pe la polul )ascular al &epatocitului. *ceasta &iperlipoproteinemie are o pre)alenta aterogena mare.