1

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

MANIFESTRI NEUROPSIHICE N INFECIA CU
VIRUSUL IMUNODEFICIENEI UMANE TIP 1
Rezumatul tezei pentru obinerea titlului de doctor n tiine medicale



CONDUCTOR TIINIFIC
PROF. UNIV. DR. AUGUSTIN CUPA

DOCTORAND
GIUBELAN LUCIAN-ION

ANUL 2011
2
Cuprinsul rezumatului

Cuprinsul tezei
Introducere
Obiectivele studiului
Material i metod consideraii generale
Rezultate i discuii
Concluziile tezei
Lucrri tiinifice prezentate sau publicate anterior finalizrii tezei,
avnd ca tem manifestrile neuropsihice asociate infeciei cu HIV
3
CUPRINS
CAPITOLUL PAG.
ABREVIERI FOLOSITE N TEXT 4
PARTEA GENERAL 8
I. PRIVIRE GENERAL ASUPRA INFECIEI HIV/SIDA ETIOLOGIE,
PATOGENIE, EPIDEMIOLOGIE, DIAGNOSTIC, ASPECTE CLINICO-
EVOLUTIVE MAJORE
9
Etiologie 9
Patogenie 10
Date epidemiologice la nivel mondial i n Romnia 11
Procesul epidemiologic 12
Diagnosticul infeciei cu HIV 13
Stadializarea infeciei cu HIV 14
Clasificarea infeciei HIV/SIDA la adult 15
Clasificarea infeciei HIV/SIDA la copil 16
II. PRIVIRE GENERAL ASUPRA MEDICAIEI ANTIRETROVIRALE
CLASE DE MEDICAMENTE, REPREZENTANI, DOZE, CI DE
ADMINISTRARE, PENETRANA LA NIVELUL LCR / SISTEMULUI NERVOS
16
III. EPIDEMIOLOGIA SUFERINELOR NEUROPSIHICE ASOCIATE
INFECIEI CU HIV
17
IV. SUFERINE NEUROLOGICE ASOCIATE CU HIV 19
IV.1 Tulburrile cognitive HIV asociate (HAND) 19
IV.2 Meningita aseptic HIV asociat 28
IV.3 Mielopatia vacuolar 28
IV.4 Neuropatia senzitiv distal 29
IV.5 Polineuropatia demielinizant inflamatorie 31
IV.6 Paralizia facial periferic 31
4
V. SUFERINE NEUROLOGICE ASOCIATE INFECIEI CU HIV I
TRATAMENTULUI ANTIRETROVIRAL
31
V.1 Meningita criptococozic 31
V.2 Meningita tuberculoas 33
V.3 Neurosifilisul 34
V.4 Encefalita cu CMV 35
V.5 Encefalita subacut mioclonic 36
V.6 Toxoplasmoza cerebral 36
V.7 Leucoencefalopatia multifocal progresiv 37
V.8 Limfomul cerebral HIV asociat 38
V.9 Accidente vasculare cerebrale (AVC) n contextul infeciei cu HIV 40
V.10 Mielopatii focale 40
V.11 Neuropatia periferic toxic secundar TARV 41
V.12 Sindromul de infiltrare difuz limfocitar 42
V.13 Sindromul de tunel tarsal 42
V.14 Mononevrita multiplex 42
V.15 Poliradiculopatii asociate infeciei cu HIV 42
V.16 Sindromul de oboseal neuromuscular HIV-asociat 43
VI. SUFERINE PSIHICE I COMPORTAMENTALE ASOCIATE INFECIEI CU
HIV
43
VI.1 Tulburri depresive la indivizii seropozitivi 44
VI.2 Anxietatea 45
VI.3 Fobiile 45
VI.4 Tulburrile maniacale 45
VI.5 Tulburrile de somn 46
VI.6 Alcoolismul la indivizii HIV infectai 47
5
VI.7 Consumul altor substane recreaionale la pacienii HIV infectai 47
VI.8 Manifestri psihice asociate tratamentului antiretroviral 48
PARTEA SPECIAL 49
VII. INTRODUCERE. MOTIVAIA ALEGERII TEMEI 50
VIII. OBIECTIVE GENERALE 50
IX. MATERIAL I METOD CONSIDERAII GENERALE 50
Date generale (demografice) privind lotului de studiu 51
Date generale privind infecia HIV/SIDA la nivelul lotului studiat 54
Determinri pentru clasificarea imunologic a pacienilor din lotul studiat 56
Determinri virusologice la nivelul lotului studiat 57
Date generale privind tratamentul antiretroviral 58
X. REZULTATE I DISCUII 60
X.1 Locul i importana suferinelor neuropsihice i comportamentale n
contextul suferinelor asociate infeciei cu HIV
60
X.2 Spectrul clinic al manifestrilor neuropsihice i comportamentale 66
X.3 Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine
neuropsihice i comportamentale
71
X.4 Aspecte clinico-evolutive casete ale principalelor suferine 77
X.5 Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu
Cryptococcus neoformans la pacienii infectai cu HIV
85
X.6 Meningitele tuberculoase: comparaie clinico-paraclinic i evolutiv
ntre pacieni infectai cu HIV i pacieni cu aprare indemn
88
X.7 Consideraii privind factorii de risc decelai n cazul pacienilor
diagnosticai cu neuropatii periferice simptomatice asociate infeciei cu
HIV
91
X.8 Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii i
comportamentale la pacienii infectai parenteral cu HIV fr manifestri
clinice neuropsihice
95
X.9 Calitatea vieii - studiu comparativ ntre pacienii cu i fr suferine
neuropsihice i comportamentale
99
X.10 Studii de caz 104
X.11 Categorii de persoane la risc pentru apariia neurosuferinelor
asociate infeciei cu HIV predicii i criterii pentru screening
117
XI. CONCLUZII FINALE 120
6
INDEXUL FIGURILOR 123
INDEXUL TABELELOR 125
ANEXE 126
BIBLIOGRAFIE 142
7
Importana suferinelor neuropsihice asociate infeciei HIV/SIDA rezid din
incidena acestora, dificultile de diagnostic, gravitatea unora dintre acestea, posibilitilor
terapeutice insuficiente (n Romnia) n cazul altora i, eventual, necesitatea unei profilaxii
secundare pe termen lung. Unele dintre maladii, prin ele nsele sau prin sechelele lor, au un
impact profund asupra calitii pacientului infectat cu HIV. Datele culese din literatura de
specialitate, prezentate n partea general, au acoperit aceste aspecte. nc din perioada de
rezident n specialitatea Boli Infecioase (ncepnd cu ianuarie 2000) am luat contact cu
pacienii infectai cu HIV, aflai n ngrijirea Centrului Regional pentru Supravegherea i
Monitorizarea Infeciei HIV/SIDA din Craiova, condus de ctre domnul profesor Augustin
Cupa. Ulterior, ca medic specialist (ncepnd cu octombrie 2002) i doctorand (ncepnd cu
noiembrie 2004), sub ndrumarea domnului profesor, mi-am lrgit treptat sfera cunotiinelor
referitoare la suferinele neuropsihice i comportamentale asociate infeciei HIV/SIDA. A luat
astfel parte la managementul complex acestor bolnavi, am reinut dificultile referitoare la
diagnosticul i tratamentul maladiilor i am observat evoluia n timp a pacienilor. Dei mai
puin frecvente comparativ cu alte determinri, suferinele neuropsihice i comportamentale
mi-au reinut atenia, n special prin impactul deosebit asupra pacienilor i evoluia nefast a
multor boli neurologice. Nu n ultimul rnd, n momentul intrrii n ciclul de studii doctorale,
tema referitoare la studierea aspectelor neuropsihice i comportamentale mi-a prut realizabil
innd cont de datele nregistrate, posibilitile de investigare paraclinic si cele de colaborare
interdisciplinar la nivelul Centrului Regional i a Universitii de Medicin i Farmacie din
Craiova. Prezenta lucrare este o consecin logic a activitii personale depus ncepnd din
anul 2000.
OBIECTIVE GENERALE
1. Determinarea locului i importanei suferinelor neurologice, psihice i comportamentale n
contextul suferinelor asociate infeciei cu HIV, la nivelul Centrului Regional Craiova
2. Descrierea spectrului manifestrilor neuropsihice i a aspectelor clinico-evolutive
3. Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice i, respectiv
psihice i comportamentale
4. Cercetarea prezenei suferinei neurocognitive printre pacienii fr manifestri neurologice,
psihice i comportamentale
5. Evaluarea impactului suferinelor neuropsihiatrice asupra calitii vieii pacienilor infectai
cu HIV
6. Decelarea unor criterii utilizabile pentru monitorizarea suferinelor neurologice
MATERIAL I METOD CONSIDERAII GENERALE
Studiul ntreprins n cadrul programului doctoral s-a desfurat n perioada ianuarie
2005-decembrie 2008 i este unul retrospectiv (acoperind perioada ianuarie 1990 decembrie
2004), respectiv prospectiv, ncepnd din ianuarie 2005. Cazurile studiate fac parte din
cazuistica Centrului Regional pentru Supravegherea i Monitorizarea Infeciei HIV/SIDA
Craiova, coordonat de ctre domnul profesor Augustin Cupa, subordonat Comisiei Naionale
de Lupt anti SIDA, centru ce monitorizeaz pacieni seropozitivi, aduli i copii, din patru
judee (Dolj, Olt, Gorj i Mehedini); pn n anul 1996 n centrul nostru au fost monitorizate i
8
cazurile provenite din judeul Vlcea, ulterior acestea au fost preluate de ctre Institutul
Naional de Boli Infecioase Matei Bal Bucureti.
Lotul principal analizat cuprinde 896 pacieni din care au derivat subloturi funcie
de temele abordate.
Au fost culese i introduse ntr-o baz de date, realizat cu programul Microsoft
Excel, urmtoarele informaii:
- date personale: nume/prenume, vrsta, sex, domiciliu, mediu de provenien
- date epidemiologice privind infecia cu HIV: data diagnosticului, durata evoluiei,
anul probabil al infectrii, modalitatea probabil de infectare, eventual data
decesului, evoluia anual a numrului de cazuri sub supraveghere
- date clinice, imunologice i virusologice legate de infecia HIV: durata evoluiei,
evenimente clinice definitorii pentru stadiul de SIDA, evoluia numrului de
limfocite T CD
4
, evoluia ncrcturilor virale (ARN-HIV)
- date privind tratamentul antiretroviral urmat de ctre pacieni
- date clinice i paraclinice referitoare la suferinele HIV asociate
Analizele statistice au apelat la modulul Data Analysis- Descriptive Statistics al
programului Microsoft Excel XP dar i la alte softuri specializate ce vor fi detaliate n cadrul
fiecrui subcapitol.
Graficele au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel XP; imaginile au
fost vizualizate, selectate i convertite n formatul JPEG cu ajutorul softului ACDSee 3.0, unele
necesitnd prelucrare cu ajutorul Adobe Photoshop 7.0.
Date generale (demografice) privind lotul studiat
Din studiul dosarelor deinute de Centrul Regional Craiova rezult c, n intervalul
ianuarie 1990 decembrie 2008, au fost monitorizate 896 persoane, aduli i copii (infectai
sau expui perinatal). La sfritul perioadei observaionale triau 637 de pacieni i erau
consemnate 241 de decese; n 18 cazuri nu se poate preciza statusul la sfritul anului 2008.
Funcie de sexul pacienilor au fost nregistrate date despre 480 de persoane de sex masculin
(53,57%) i 416 persoane de sex feminin (46,43%). Vrsta median a lotului este de 19 ani
(similar cu situaia general din Romnia), cu limite ntre 0 i 70 de ani. Din punct de vedere al
mediului de provenien (v. i fig. PS 4) se remarc o uoar preponderen a mediului rural
480 cazuri (53,57%) comparativ cu mediul urban 369 cazuri (41,18%); n 47 de cazuri
(5,25%) nu avem date despre localitatea de domiciliu. Majoritatea pacienilor au provenit din
judeele Dolj i Olt. Din punct de vedere al vrstei la data depistrii infeciei cu HIV se
constat c 2/3 din cazuri au fost nregistrate la copii (<13 ani), situaie similar cu cea
nregistrat la nivel naional, particularitatea Romniei fiind transmiterea parenteral n cadrul
populaiei pediatrice. Datele privind ultima clasificare clinico-imunologic a pacienilor
demonstreaz c peste 60% din bolnavi sunt n stadiul de SIDA (clinic i/sau imunologic).
Determinri pentru clasificarea imunologic a pacienilor din lotul studiat
Din punct de vedere al clasificrii imununologice n perioada 1990-2008 au fost
efectuate 4036 de determinri ale numrului limfocitelor CD
4
, media valorilor fiind de 377,89
9
290,93 celule/mm
3
. Valoarea median a numrului de determinri per pacient este de 5
(minim = 1; maxim = 28).
Determinri virusologice la nivelul lotului studiat
n perioada 1990-2008 au fost efectuate un numr de 1696 de determinri ale
ncrcturii virale (VL, ARN-HIV) plasmatice. Numrul median de determinri per pacient
este de 3 (minim = 0; maxim = 11). Mediana VL este de 5125 copii/ml (minim = 0 =
nedetectabil; maxim = 5.730.000). Distribuia valorilor este profund neregulat, fapt relevat de
comparaia medianei i, respectiv mediei VL (122.783,92); deviaia standard pentru media VL
este de 382.197,33 copii/ml.
Date generale privind tratamentul antiretroviral
Din totalul de 896 de pacieni au primit tratament antiretroviral 711, n timp ce 185
nu au urmat TARV (146 dintre acetia sunt pierdui din eviden la scurt timp dup diagnostic,
restul au refuzat terapia). Valorea median a numrului de scheme primite este de 2 (minim =
1; maxim = 8). Durata median de tratament utiliznd un anumit tip de schem ARV este de
17 luni (minim = o lun; maxim = 121 luni). n perioada 1996-1998 s-a utilizat monoterapie,
ntre 1997-2000 s-a utilizat biterapia, pentru ca dup anul 2000 s fie introdus tratamentul
antiretroviral combinat (cel puin 3 ARV).n perioada 1996-2008 au fost iniiate / schimbate
scheme ARV n 1802 situaii clinice.
REZULTATE I DISCUII
Locul i importana determinrilor neuropsihice i comportamentale n contextul
suferinelor asociate infeciei cu HIV
Din 896 de pacieni (Px) seropozitivi monitorizai, 349 (38,95%) au prezentat
maladii sau tulburri de tip neurologic i/sau psihic. Repartiia funcie de tipul major de
suferin este urmtoarea: 98 (28,08%) de pacieni au prezentat doar suferine de tip
neurologic, 183 (52,43%) de bolnavi au fost diagnosticai doar cu suferine de tip psihic, n
timp ce 68 (19,48%) de subieci au prezentat suferine mixte neuropsihice. Dac ns raportm
numrul persoanelor cu tulburri neuropsihice aflate n stadiul de SIDA (283 Px) la numrul
total al persoanelor aflate n aceast faz tardiv a infeciei cu HIV (541 Px) procentul este de
52,31%. Timp de 18 ani a fost nregistrat un numr de 18487 EVC, dintre acestea 1901
(10,28%) fiind suferine de tip neuropsihic. n stadiul de SIDA, dintr-un total de 10699 EVC,
un numr de 1342 (12,54%) sunt acuze de tip neuropsihic i comportamental, n condiiile n
care se pstreaz ordinea primelor 5 cauze de prezentare la medic pentru sfaturi medicale sau
internare. n 20 de situaii suferinele neurologice au fost cele care au determinat clinicienii s
ntreprind demersuri pentru confirmarea infeciei cu HIV, ocupnd locul al treilea, dup TBC-
ul pulmonar i sindromul caectizant, n topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei.
10

Locul acuzelor de tip neuropsihic n contextul EVC HIV asociate
Suferinele analizate devin mai numeroase dup anul 2003, cu un maxim (pentru
evenimentele nou depistate) la nivelul anului 2005.
1
9
9
0
1
9
9
2
1
9
9
4
1
9
9
6
1
9
9
8
2
0
0
0
2
0
0
2
2
0
0
4
2
0
0
6
2
0
0
8
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
NP nou depistate NP cumulat

Evoluia n timp a evenimentelor clinice de tip neuropsihic
n grupul pacienilor cu suferine neuropsihice s-au nregistrat 62 de decese (25,72%
din totalul de 241 de decese nregistrate), n timp ce n grupul de control au fost consemnate
179 de decese (p < 0,0001); diferene semnificative statistic sunt nregistrate i ntre grupul Px
cu suferine neurologice (45 de decese) versus grupul Px cu suferine psihice (17 decese) p <
11
0,0001. Probabilitatea de deces este de aproape cinci ori i jumtate mai mare pentru primul
grup de pacieni (OR = 5,42 [CI 95%: 2,71-10,93]), n timp ce riscul relativ este de aproape
patru ori (RR = 3,84 [CI 95%: 2,27-6,50]).

Comparaia curbelor de supravieuire Kaplan Meier pentru pacienii seropozitivi decedai i
diagnosticai cu suferine neuropsihice versus grupul de control (NP = tulburri neuropsihice)

Pentru analiza supravieuirii a fost realizat curba Kaplan Meier; au fost exclui
pacienii pentru care data decesului nu era precizat, precum i cei pentru care perioada de
urmrire a fost mai mic de un an de zile. Numrul bolnavilor cu suferine neuropsihice a fost
de 343, n timp ce grupul de control a coninut 439 de pacieni. Dei mediana de supravieuire
este similar pentru cele dou grupuri (9 ani) este de remarcat trendul curbei Kaplan Meier n
cazul grupului pacienilor diagnosticai cu suferine neuropsihice, ce demonstreaz o scdere
marcat a probabilitii de supravieuire dup 10 ani de evoluie.
Exist diferene n ceea ce privete supravieuirea pacienilor seropozitivi
diagnosticai cu afeciuni neurologice versus cei cu maladii i tulburri de ordin psihic sau
psihologic. Pentru analiz au fost excluse cazurile cu durata de urmarire mai mica de un an de
zile. Au fost inclui 93 de pacieni diagnosticai cu neurosuferine HIV asociate i 182 de
cazuri cu tulburri psihice sau psihologice. ntre cele dou curbe exist o diferen nalt
semnificativ din punct de vedere statistic.

12


Comparaie ntre curbele Kaplan Meier de supravieuire a pacienilor cu neurosuferine HIV
asociate versus pacienii cu tulburri de tip psihic / psihologic (n = HIV + suferine
neurologice ; p = HIV + suferine psihice)
Exist diferene ntre numrul de pacieni cu suferine neurologice sau psihice,
raportate la clasificarea clinico-imunologica a cazurilor; astfel se observ astfel c majoritatea
bolilor cu substrat neurologic sunt asociate cu stadiul clinico-imunologic C3 al infeciei cu
HIV.
N P p
(test Chi
2
)
OR RR
+ - + -
A1 0 98 2 181 NS - -
A2 1 97 2 181 NS - -
A3 0 98 1 182 NS - -
B1 1 97 4 179 NS - -
B 3 95 37 146 < 0,001

0,12
[0,03-0,44]
0,15
[0,05-0,48]
13
continuare
B3 9 89 65 118 < 0,001

0,18
[0,08-0,41]
0,26
[0,13-0,50]
C1 2 96 0 183 NS - -
C2 4 94 13 170 NS - -
C3 72 26 59 124 < 0,001

5,82
[3,26-10,44]
2,28
[1,79-2,90]
Semnificaia statistic a diferenelor nregistrate ntre pacienii seropozitivi diagnosticai cu
suferine neurologice sau psihice, funcie de clasificarea clinico-imunologic a acestora (N =
pacieni cu suferine neurologice ; P = pacieni cu suferine psihice ; + = ncadrai n stadiul
clinico-imunologic desemnat ; NS = nesemnificativ statistic)
Spectrul clinic al manifestrilor neuropsihice i comportamentale
Din 1901 EVC de tip neuropsihic i comportamental, nregistrate pe parcursul a 18 ani,
un numr de 502 sunt de tip neurologic, n timp ce 1399 sunt de tip psihic, ceea ce
demonstreaz preponderena acestora din urm n spectrul manifestrilor studiate. Dintre
suferinele neurologice majoritatea (87%) reprezint determinri encefalice i
meningeale,urmate de determinrile la nivelul nervilor cranieni i a celor periferici, pe ultimul
loc situndu-se afectarea mduvei spinrii i a rdcinilor nervoase corespondente. Dintre
tulburrile psihice se demarc net tulburrile de dispoziie.
Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neuropsihice i
comportamentale
Tabelul urmtor conine diferenele semnificative statistic.
Criteriul Grupul N
(n=98)
Grupul P
(n=183)
Grupul C
(n=371)
Decese 45 17 64
Durata medie de monitorizare SD
(ani)
7,41 4,82 9,1 5,1 7,2 4,74
Numrul mediu de EVC/Px SD 23,6 4,7 20,1 3,2 20,9 3,81
ncadrare n categoria clinic B 13 / 92 det. 106 / 183 det. 188 / 312 det.
14
ncadrare n categoria clinic C 78 / 92 det 72 / 183 det. 110 / 312 det.
ncadrare n categoria imunologic 2 8 / 92 det. 52 / 183 det. 84 / 312 det.
ncadrare n categoria imunologic 3 81 / 92 det. 125 / 183 det 205 / 312 det.
Media CD
4
SD (cel./mm
3
) 300,67
284,38 (443
det.)
406,13
300,39 (1586
det.)
373,26
296,78 (1341
det.)
Nr mediu de scheme
2,93 1,4
(211 det.)
3 1,78
(509 det.)
2,34 1,4 (504
det.)
Nr. mediu de droguri/schem ARV
3,16 0,87
(211 det.)
2,91 0,89
(509 det.)
2,86 0,81
(504 det.)
Durata medie de utilizare a unei
scheme (luni)
20 19,36
(211 det.)
26,56 22,72
(509 det.)
25,37 23,03
(504 det.)

Aceasta relev faptul c, n comparaie cu grupul de control (C), pacienii
seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice (N) au fost monitorizai o perioad mai mic
de timp, n timp ce bolnavii diagnosticai cu tulburri psihice i comportamentale (P) au cea
mai mare perioad de monitorizare. Deoarece vrsta medie a pacienilor este relativ egal se
deduce faptul c pacienii ce au dezvoltat evenimente neurologice au fost depistai mai trziu
ca fiind infectai cu HIV, cu toate consecinele clinice, imunologice i virusologice ce decurg
din acest fapt. Se poate concluziona astfel c depistarea tardiv a infeciei cu HIV a constituit
un factor de risc pentru apariia determinrilor neurologice. Numrul de evenimente clinice
asociate infeciei cu HIV este semnificativ mai mare n cazul pacienilor diagnosticai cu
suferine neurologice, respectiv mai mic n cazul celor depistai cu suferine psihice i
comportamentale. Comparativ pacienii cu suferine psihice sunt mai degrab ncadrai
ncadrai n categoria clinic B, respectiv categoria imunologic 2, n timp ce pacienii
diagnosticai cu suferine neurologice sunt mai degrab ncadrai n categoria clinic C,
respectiv categoria imunologic 3. Prin comparaie cu grupul de control media numrului
limfocitelor CD
4
este semnificativ mai mic n cazul grupului N, respectiv semnificativ mai
mare pentru grupul P; exist de asemenea o diferena semnificativ ntre ncrcturile virale ale
grupurilor N i P, acestea fiind mai mari n cazul primului grup. Concluzia ce se desprinde n
urma analizei acestor diferene este c n cazul pacienilor depistai cu suferine neurologice
infecia cu HIV a evoluat mai rapid dect n cazul celor diagnosticai cu tulburri psihice i
comportamentale. Numrul mediu de scheme utilizate este mai mare pentru ambele grupuri N
i P comparativ cu grupul de control, ns dac se ine cont i de durata monitorizrii (similar
pentru N i C, respectiv mai mare n cazul P) se poate concluziona c, n cazul grupului N,
densitatea schimbrilor s-a datorat condiiei clinico-imuno-virusologice ale acestora. n
15
privina duratei medii de utilizare a unei scheme grupul N se situeaz la limita inferioar,
sugernd o slab aderen la tratament a acestor pacieni; n schimb, n cazul grupului P durata
mai mare de monitorizare poate s fie datorat att unei aderene mai bune (sugerat i de ctre
statusul clinico-imuno-virusologic), dar i unei durate mai mari de monitorizare. n privina
numrului de decese exist diferene semnificative ntre cele trei grupuri analizate, raportul
anselor i riscul relativ de deces fiind mai mari n cazul grupului de pacieni diagnosticai cu
suferine neurologice (att prin comparaie cu grupul de control, ct i cu cel al pacienilor
depistai cu tulburri psihice i comportamentale).
Aspecte clinico-evolutive casete ale principalelor suferine
Seciunea descrie aspectele clinice i evolutive ale pacienilor diagnosticai cu:
encefalopatie HIV, meningite asociate infeciei cu HIV, toxoplasmoz cerebral, neuropatii
periferice simptomatice, tulburri de dispoziie, adaptare, emoionale i de comportament,
depresie i anxietate.
Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu Cryptococcus
neoformans la pacienii infectai cu HIV
Principalele elemente de difereniere sunt redate n tabelul urmtor.
Criteriul Meningite
bK (n=26)
Meningite
criptococozice
(n=16)
p Detalii
Media CD
4
SD
(cel./mm
3
)
(+/- 6 luni fa de
momentul
diagnosticului
meningitei)
177,78
194,45
(n=19 det.)
73,56 84,44
(n=16)
0,026 ROC (AUC 0,72,
p=0,0073)
CD4 78 cel./mm
3

sugereaz prezena
criptococozei meningeale
Sensibilitate = 81,2
Specificitate = 63,2
Cefalee 23 12 0,016 OR = 7,67; RR = 1,77
Febr 24 8 0,003 OR = 12; RR = 3,75
Proteinorahie
medie (mg%) SD
102,95
66,41

55,57 25,77
0,0096 ROC (AUC=0,774,
p=0,0003)
Proteinorahie 66 mg%
sugereaz prezena
criptococozei meningeale
16
Sensibilitate = 78,6
Specificitate = 66,7
Durata spitalizare
SD (zile)
24,61 9,24
(n=21 det.)
18,43 5,91
(n=16 det.)
0,025
Recidive 2 6 0,047 OR = 7,2; RR = 4,88

Meningitele tuberculoase: comparaie clinico-paraclinic i evolutiv ntre
pacieni infectai cu HIV i pacieni cu aprare indemn

Principalele elemente de difereniere sunt redate n tabelul urmtor.
Criteriul Pacieni HIV +
(n=26)
Pacieni HIV
(n=12)
p
Vrsta medie SD (ani) 20,95 8,27 27,38 6,44 0,023
Media nr. leucocite SD
(cel/mm
3
)
3687,54
1908,11
8580,3 2737,31 < 0,0001
Media nr. elemente n LCR
SD (cel./mm
3
)
119,25 98,31 418,21 207,52 < 0,0001
Proteinorahie medie SD
(mg%)
102,95 66,41

374,18 287,44 < 0,0001

Consideraii privind factorii de risc decelai n cazul pacienilor diagnosticai
cu neuropatii periferice simptomatice asociate infeciei cu HIV
Difereele semnificative statistic sunt redate n tabelul urmtor.
Factor de risc Px cu neuropatie
(n=26)
Lot control
(n=40)
p
Vrsta SD(ani) 31,54 14,65 23,9 12,03
0,024
Raport Px cu transmitere
parenteral vs sexual
13 / 13 28 / 8 0,044
17
Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii la pacienii infectai
parenteral cu HIV fr manifestri clinice neuropsihice
Studiul este prospectiv, desfurat n perioada ianuarie 2007 - martie 2008, n
Clinica de Boli Infecioase Craiova. Din 246 pacieni seropozitivi infectai parenteral n urma
accidentului epidemiologic din perioada 1988-1990, fr tulburri neuropsihice decelabile la
examenul clinic, au fost selectai randomizat pentru screening un numr de 90. Pacienii au
completat chestionarul HIV Dementia Scale (anexa nr. 5) (normal = 12 p; sugestiv pt. HAD <
7 p); funcie de scorul obinut pacienii au fost separai n dou loturi, cei cu scoruri
subnormale, respectiv cei cu scoruri normale. Diferenele cu semnificaie statistic sunt
prezentate n tabelul urmtor.
Criteriul Grupul cu
scoruri
anormale
(n=17)
Grupul cu
scoruri normale
(n=73)
Semnificaia
statistic
Nr. mediu al EVC HIV asociate
SD
21,83 5,11 18,28 2,99 p=0,0003
Media CD
4
(celule/mm
3
) pe durata
observaional SD
341,69 320
(n=166
determinri)
467,48 254,37
(n=502
determinri)
p<0,0001
Media CD
4
(celule/mm
3
) (ultima
valoare naintea testului) SD
297,73 375,11 532,42 239,27 p=0,0017
Nr. determinrilor VL cu rezultat
sub limita de detecie
10
(80 determinri)
104
(217
determinri)
p=0,0001
Nr. scheme ARV utilizate pe durata
de urmrire SD
3,61 1,39
(75 determinri)
2,56 1,34
(184
determinri)
p<0,0001
Durata medie de utilizare a unei
scheme (luni)
25,19 22,28
(75 determinri)
32,35 26,55
(184
determinri)
p=0,04


18
Calitatea vieii - studiu comparativ ntre pacienii seropozitivi cu i fr
suferine neuropsihice i comportamentale
Studiul este unul prospectiv, desfurat n perioada ianuarie-decembrie 2008. Un
numr de 55 de pacieni internai n acest perioad la nivelul Compartimentului pentru
Imunodeficieni aparinnd Spitalului de Boli Infecioase i Pneumoftiziologie Craiova,
mprii n trei loturi 12 pacieni fr tulburri neuropsihice i/sau comportamentale, utilizai
drept control (C), 21 pacieni diagnosticai doar cu tulburri psihice i/sau comportamentale (P)
i 22 pacieni diagnosticai doar cu tulburri neurologice (N) - au acceptat s rspund la
ntrebrile coninute n chestionarul Medical Outcome Study HIV short form 36. Rezultatele
sunt prezentate n tabelul urmtor.
Categoria p P-C p N-C p N-P
Perceptia generala despre sanatate 0,24 0,49 0,03
Activitatea fizica 0,13 0,08 0,0002
Activitatea lucrativa 0,46 0,56 0,08
Activitatea sociala 0,38 0,24 0,01
Cognitie 0,49 0,02 0,0003
Durere fizica 0,47 0,11 0,0067
Psihic 0,49 0,24 0,54
Vitalitate 0,88 0,30 0,12
Stres datorat starii de sanatate 0,64 0,10 0,01
Calitatea vietii 0,63 0,11 0,02
Evolutia starii de sanatate 0,25 0,43 0,02

Studii de caz n aceast seciune a tezei sunt descrise ase cazuri semnificative
din punct de vedere al suferinelor neuropsihice asociate infeciei cu HIV, tratate la nivelul
Centrului Regional Craiova.
Categorii de persoane la risc pentru apariia neurosuferinelor asociate
infeciei cu HIV predicii i criterii pentru screening
Pentru cei 98 de pacieni diagnosticai cu neurosuferine HIV asociate au fost
alctuite tabele de contingen ce au fost analizate cu ajutorul softului EPI6, stabilindu-se
raportul anselor (OR) de detecie i riscul relativ (RR) de apariie a acestor boli pe paliere de
19
valori ale media numrului de limfocite CD
4
(determinat pe parcursul perioadei
observaionale), nivelului mediu al ncrcturii virale ARN-HIV, duratei medii de tratament
antiretroviral, respectiv duratei/schem a tratamentului specific antiviral. Evidenierea
punctelor de inflexiune este redat grafic n figura urmtoare.

20
CONCLUZII FINALE
1. Aproape 40% din pacienii seropozitivi studiai sunt sau au fost diagnosticai cu
suferine neuropsihice i comportamentale. Procentul depete 50% dac se iau n calcul doar
bolnavii aflai n stadiul de SIDA.
2. Aproape 10% din prezentrile la medic, pentru sfaturi medicale sau internare, se
datoreaz condiiilor neuropsihice i comportamentale. Procentul ajunge la 12,54% n stadiul
de SIDA.
3. Dup TBC-ul pulmonar i sindromul caectizant suferinele neurologice ocup
poziia a treia n topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei.
4. Tendina temporal a suferinelor neuropsihice i comportamentale este de
cretere numeric.
5. Numrul deceselor nregistrate n cadrul pacienilor seropozitivi diagnosticai cu
suferine neuropsihice i comportamentale este important (aproape 25% din totalul deceselor).
6. Determinrile neurologice sunt n principal asociate stadiului C3 al infeciei cu
HIV.
7. Suferinele psihice i comportamentale reprezint aproximativ din totalul
suferinelor neuropsihice decelate n cadrul lotului studiat.
8. Dintre suferinele neurologice majoritatea (87%) au o localizare cerebral i/sau
meningeal.
9. Din punct de vedere al tipului de suferin se deceleaz urmtoarele aspecte:
HIVE i meningitele domin n cazul localizrilor cerebrale i/sau meningeale; paraparezele,
poliradiculonevritele i mielopatiile sunt principalele determinri medulare; neuropatiile
periferice distale senzitive i paraliziile faciale sunt cele mai frecvente suferine ale nervilor
cranieni sau periferici.
10. Suferinele psihice i comportamentale sunt dominate de tulburrile de
dispoziie, urmate de tulburrile de adaptare, emoionale, de comportament, depresie, anxietate
i tulburrile de somn.
11. Pacienii seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice sunt caracterizai
astfel: durata mai mic de monitorizare (sugernd detecia tardiv a infeciei cu HIV),
degradare clinico-imuno-virusologic (numr mai mare de evenimente clinice HIV asociate i
ncadrare frecvent n caegoria clinic C, imunodepresie avansat ncadrare frecvent n
categoria imunologic 3, ncrturi virale mai mari), numr mai mare de scheme de tratament,
dar cu durat mai mic de utilizare a unei anumite scheme i un numr mai mare de droguri
coninute n schemele de tratament, sugernd faptul c acest subgrup de pacieni nu a
demonstrat o aderen bun la tratament.
12. Subgrupul de pacieni infectai cu HIV i diagnosticai cu suferine psihice i
comportamentale este astfel caracterizat: durat mare de monitorizare, un status clinic,
imunologic i virusologic mai bun (numr mai mic de evenimente clinice asociate
retrolentivirozei, ncadrare frecvent n categoria clinic B, ncadrare mai frecvent n
21
categoria imunologic 2, ncrcturi virale mai mici), numr mai mare de scheme comparativ
cu grupul de control, dar cu un numr mai mic de droguri/schem i cu o durat mai mare de
utilizare a unei anumite scheme comparativ cu subgrupul pacienilor cu suferine neurologice.
13. Prezena cefaleei i febrei, respectiv proteinorahia mai pronunat se asociaz cu
meningita bacilar.
14. Meningita criptococozic apare de regul intr-un context de imunodepresie
marcat.
15. Un nivel de sub 79 limfocite CD
4
/mm
3
, respectiv proteinorahia sub 67 mg%
difereniaz optim meningita criptococozic de cea bacilar.
16. Durata de spitalizare este mai mare n cazul infeciilor meningeale
micobacteriene, n schimb recidivele sunt mai numeroase n cazul meningitelor fungice.
17. Vrsta pacienilor seropozitivi diagnosticai cu meningite bacilare este
semnificativ mai mic dect a celor cu aprare indemn, dar acest lucru trebuie interpretat n
contextul imunodepresiei profunde secundare retrolentivirozei.
18. Numrul de leucocite n sngele periferic i LCR, dar i nivelul proteinorahiei
sunt semnificativ mai mici n cazul persoanelor infectate cu HIV, reflectnd o intensitate
sczut a reaciei inflamatorii.
19. n ceea ce privete evoluia meningitelor bacilare nu s-au nregistrat diferene
semnificative statistic ntre pacienii seropozitivi, respectiv neinfectai cu HIV.
20. n cazul lotului studiat nu exist o omogenitate n ceea ce privete factorii
implicai n patogenia neuropatiei periferice asociate retrolentivirozei.
21. Vrsta (singurul factor de difereniere cu semnificaie statistic) de peste 29 de
ani difereniaz grupul pacienilor cu, respectiv fr neuropatie periferic HIV asociat
(sensibilitate 50%, specificitate 80%).
22. Pacienii aduli, cu transmitere sexual a HIV, sunt mai numeroi n grupul
pacienilor diagnosticai cu neuropatie periferic.
23. La nivel individual pot fi aduse argumente pentru implicarea d-drogurilor, a
regimurilor antibacilare sau a CMV n apariia neuropatiei periferice.
24. HIV Dementia Scale, n conjuncie cu analiza clinic, imunologic, virusologic
i terapeutic, poate fi un test util pentru screeningul i identificarea pacienilor ce necesit
investigaii suplimentare neuropsihice.
25. Un procent de 18,88% din pacienii fr simptome neuropsihice evidente clinic
au scoruri subnormale la testul de evaluare a funciilor cognitiv-motorii.
26. Cea mai mare parte a tulburrilor decelate sunt cel mai probabil ncadrabile n
conceptele de ANI i, respectiv MND; doar un pacient (1,1%) a fost depistat cu scor sugestiv
pentru HAD.
22
27. Se ridic problema aderenei sczute la tratamentul antiretroviral a pacienilor
depistai cu scoruri subnormale la testul HIV Dementia Scale i a consecinelor acesteia,
factorul cel mai probabil implicat n apariia acestor tulburri.
28. Calitatea vieii pacienilor seropozitivi din lotul studiat, diagnosticai cu
suferine psihice i comportamentale o depete pe cea a pacienilor din lotul de control, n
timp ce calitatea vieii pacienilor infectai cu HIV i decelai cu diferite suferine neurologice
este sub ea a lotului de control, fr a se atinge ns pragul de semnificaie statistic (probabil
datorit numrului mic de cazuri studiate).
29. Exist o diferena semnificativ statistic ntre calitatea vieii pacienilor
diagnosticai cu suferine psihice i comportamentale i cea a celor cu suferine neurologice.
30. Pacienii infectai cu HIV, ce prezint diferite tulburri psihice i
comportamentale i demonstreaz o calitate a vieii mai bun fa cu cei decelai cu maladii
neurologice, demonstreaz, comparativ cu acetia din urm, statusuri clinic i respectiv
imunologic mai bune i o durat mai mare de tratament antiretroviral.
31. Nivelul mediu al limfocitelor CD4, media duratei totale de TARV, respectiv
media duratei de TARV/schem pot fi folosite pentru predincii n ceea ce privete apariia
neurosuferinelor HIV asociate, utilizabile pentru screening-ul pacienilor la risc.
32. n legtur cu predicia de apariie a neurosuferinelor HIV asociate cele mai
bune rezultate, exprimate prin valorile sensibilitii i specificitii, sunt obinute prin analiza
duratei medii de tratament/schem.










23
Lucrri tiinifice prezentate sau publicate anterior finalizrii tezei,
avnd ca tem manifestrile neuropsihice asociate infeciei cu HIV
Articole
1 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C., Romanescu A.,
Marinescu L. - Suferina neurocognitiv n infecia HIV/SIDA, Revista Romn de Boli
Infecioase (CNCSIS B+), 2010, XIII, 2, 85-91
2 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. Place and
importance of the neuropsychiatric HIV-associated conditions in Romanian patients,
Acta Medica Marisiensis (CNCSIS B), 56, 4, 2010, 399-402
3 L. Giubelan, A. Cupa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu, AA.
Jadan - Particularitile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecie HIV/SIDA,
Revista Romn de Boli Infecioase (CNCSIS C la momentul apariiei, B+ n prezent),
2007, vol. X, nr. 1, 57-61
Rezumate. Comunicri
1 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Romanescu A.,
Marinescu L. Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu
Cryptococcus neoformans la pacienii infectai cu HIV, Conferina Naioal de Boli
Infecioase, Timioara, mai 2011, abstract (prezentat oral)
2 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Marinescu L.,
Romanescu A Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii la pacienii
infectai parenteral cu HIV, fr manifestri clinice neuropsihice, Conferina National
de Boli Infecioase cu participare internaional, septembrie 2010, Cluj, abstract
(prezentat oral)
3 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. Place and
importance of the neuropsichiatric HIV-associated conditions in Romanian patients, The
3
rd
Conference of PhD students in Medicine and Pharmacy, iulie 2010, Trgu-Mure,
abstract (prezentat oral)
4 Florentina Dumitrescu, A. Cupa, Amalia Romanescu, Liliana Marinescu, Irina
Niculescu, L.Giubelan, Andreea Cristina Stoian - Toxoplasmoz cerebral la o pacient
HIV pozitiv cu aderen sczut prezentare de caz, Volum rezumate Zilele U.M.F.
din Craiova 40 de ani de nvmnt medical superior, p.286
5 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana,
Romanescu Amalia, Stoian Andreea - Meningite HIV asociate, Volum rezumate Zilele
U.M.F. din Craiova 40 de ani de nvmnt medical superior, p.279


24
6 Dumitrescu Florentina, Marinescu Liliana, Cupa A., Giubelan L., Poajg Tereza,
Niculescu Irina Impactul psihic al lipodistrofiei la adolescenii cu infecie HIV/SIDA,
Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2007 (aprut 2008), vol. XI, nr. 3-
4, 83
7 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana,
Romanescu Amalia Consideraii privind meningitele ntlnite la pacienii infectai cu
HIV, Clujul Medical, 2008, vol. LXXXI, supliment, 276 - 277, ISSN 1222-2119
8 L.Giubelan , A.Cupa, Florentina Dumitrescu, Liliana Marinescu , Tereza Poajg -
Manifestri psihice la pacienii HIV pozitivi, Volum rezumate Zilele U.M.F. din
Craiova, 910.06.2006
9 L. Giubelan, A. Cupa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu et al.
- Particularitile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecie HIV/SIDA,
Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2006, X, supl. Nr. 3, 59
10 Liliana Marinescu, Florentina Dumitrescu, A.Cupa, Tereza Poajg, L.Giubelan -
Consilierea psihologic n infecia cu HIV, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova,
910.06.2006
11 Dumitrescu F., Cupa A, Poajg T., Giubelan L. - Acute meningitis in HIV-1
horizontally infected children and adolescents, 3rd IAS Conference on HIV
Pathogenesis and Treatment in Rio de Janeiro, Brazil 24-27 July 2005, Abstracts
12. Dumitrescu, F., Cupa, A., Poajg, T., Giubelan, L., Chiurtu, A., et al. Toxoplasmoza
la pacienii infectai cu HIV, Craiova Medical, 2004, vol. 6, supl. 3, pag. 163-164