REZISTENA

ANTIINFECIOAS
DOBANDITA
rezistena nnscut, care asigur
rezistena natural, nespecific, fa de
agenii infecioi, comun tuturor indivizilor
unei specii, necondiionat de un contact
anterior cu un agent infecios, i
rezistena dobndit sau imunitatea
antiinfectioas, care se dezvolt pe
parcursul vieii, ca urmare a contaminrii
continue cu diveri ageni infecioi i care
depinde, deci, de experiena individual a
fiecruia.
Rezistena antiinfecioas este suma
tuturor mecanismelor care protejeaz
organismul de infecii i cuprinde:
Apariia unor substane strine organismului
este recepionat de sistemul imun care:
discrimineaz selful de non-self;
rspunde prin efectori umorali i celulari care
vor elimina ceea ce este strin organismului,
meninnd astfel individualitatea i
integritatea acestuia;
memoreaz acest rspuns.
Rezistena dobndit
Primul partener, perceput de sistemul imun ca non-self, se
numete antigen i are capacitatea de a induce modificri biologice
ale sistemului imun, care constau, n esen, n apariia efectorilor
imuni:
umorali = anticorpii
celulari = limfocite sensibilizate

Partenerul reaciei imune care provine din partea
organismului se numete:
anticorp n ser i secreii
receptor pentru antigen cnd se constituie ca parte
component a membranei celulare a limfocitelor (BCR pentru
limfocitul B i TCR pentru limfocitul T).
Funcionalitatea sistemului imun se
bazeaz pe complementaritatea steric
dintre doi parteneri.
Antigenele. Definiie.
Substane pe care organismul le percepe ca non-self, care produc
un rspuns imunitar i sunt capabile s reaioneze cu receptorii
specifici
Antigenele complete
Imunogenitate = capacitatea unui antigen de a induce un
rspuns imunitar (umoral sau/i celular)
Antigenicitatea = proprietatea antigenelor de a reaciona n
mod specific cu efectorii imuni (anticorpi sau limfocite
sensibilizate) a cror producere au indus-o.

Antigene incomplete - Haptene
Lipsite de imunogenitate
Antigenicitate
Sunt imunogene numai n asociere cu un carrier. Efectorii imuni
rezultai vor reaciona la un contact ulterior i cu haptena
neasociat cu un carrier
Epitop partea unui antigen recunoscut de
organism ca non self.

Un antigen poarta - mai muli epitopi diferiti
- epitopi repetitivi (identici)

Poziia epitopilor esenial n recunoaterea lor
de ctre limfocitele T sau B

Paratop - Partea complementar a efectorilor
imuni (anticorpi sau receptori de pe
suprafaa limfocitelor)
Epitopii
Epitopi B epitopi structurali
Epitopii care vor fi recunoscui de anticorpi sau
limfocitele B sunt proeminene ale unor molecule
ghemuite la suprafaa antigenului i se numesc
epitopi structurali sau epitopi B.
Epitop T - secvenial
Epitopi situai n interiorul
moleculei de antigen i
recunoscui de limfocitele T.
Aceti epitopi liniari se
numesc epitopi secveniali
sau epitopi T.
Ei sunt recunoscui de
limfocitelele T doar dup
procesarea antigenului de
ctre macrofag i dup ce
ajung la suprafaa acestuia
Antigenele

timodependente stimulnd sistemul imun
prin intermediul limfocitelor T dup prelucrare
macrofagic (proteine)
timoindependente care stimuleaz direct
limfocitele B, n stare nativ, fr intervenia
limfocitelor T (polizaharide, epitopi repetitivi)

Antigene microbiene

Microorganismele sunt mozaicuri de
antigene

Exemple de antigene:
corpusculare legate de structura
microorganismului (bacterii, virusuri fungi etc.),
eliberate n mediu dup distrugerea
microorganismului (endotoxinele),
solubile, secretate de microorganism n
mediul nconjurtor (enzime, exotoxine).

Dintre acestea amintim:
antigenele capsulare (Streptococcus pneumoniae,
Klebsiella, Bacillus anthracis, antigenul de nveli Vi al
bacilului tific, antigenul K al E. coli enteropatogen),
antigenele de perete (antigenul O din peretele
bacteriilor gram-negative, proteina M a streptococului de
grup A),
exoenzimele (coagulaza, hemolizinele secretate de
Staphylococcus aureus, fibrinolizinele streptococului beta-
hemolitic de grup A),
exotoxinele (difteric, tetanic, diferitele enterotoxine)
Antigene de patogenitate = Antigenele care
sunt implicate n patogenitatea agenilor
infecioi
Antigenele de
histocompatibilitate (MHC)
Rolul lor biologic - particip la recunoaterea de ctre
limfocitele T a antigenelor microbiene iniiaz
rspunsul imun care st la baza rezistenei
antiinfectioase dobndite.
Ele interacioneaz direct cu antigenul
Se deosebesc trei clase de antigene majore de histocompatibilitate:
MHC I pe toate celulele nucleate (excepie hematii)
MCHII- pe suprafaa celulelor prezentatoare de Ag (macrofage)
i limfocite B
MCHIII
Limfocitele T recunosc Ag strine numai
dac acestea sunt n asociaie cu MCH:
LTh (CD4) recunosc antigenele doar n
asociaie cu MCHII
LTc (CD8) recunosc antigenele doar n
asociaie cu MCHI



SISTEMUL CELULAR
IMUNOCOMPETENT

ORGANELE LIMFOIDE
esut adenoid
Ganglioni limfatici
Spin
Plcile lui Peyer
MALT
Apendice
Ganglioni limfatici
Amigdale
Timus
Mduva roie
ORGANE
CENTRALE
ORGANE
PERIFERICE
Limfocitele devin imunocompetente i
dobndesc repertoriul de recunoatere a antigenelor
proprietatea de a deosebi selful de non-self n
absena antigenelor din mediul extern.
n timus
prolifereaz limfocitele T, din care 10% dobndesc
caracterul imunocompetent iar restul de 90% sunt distruse.
limfocitele B se difereniaz la om n mduva roie dar o
parte rmn aici, mduva roie fiind i un organ limfoid
secundar

Dup diferenierea lor n organele limfoide primare,
limfocitele B i T migreaz pe calea vaselor sanguine i
limfatice n organele limfoide secundare, care sunt
ganglioni limfatici, splina, amigdalele i esutul limfoid
ataat mucoaselor (MALT).
Limfocitele imunocompetente care populeaz organele
limfoide secundare sunt celule antigen-reactive. Deci
spre deosebire de organele limfoide primare, unde
instruirea se face n absena antigenului, n organele
limfoide secundare prezena antigenului este
obligatorie.

Sistemul imun al mucoaselor (MALT) -
esut limfoid ataat mucoasei
gastrointestinale, respiratorii i a tractului
uro-genital i este principala barier
antiinfecioas fa de
microorganismele care ptund n
organism pe cale digestiv, respiratorie
i urogenital
Circulaia limfocitelor
Ganglion limfatic
Rol de filtru pentru antigenele
sosite pe cale limfatic care vor
fi preluate de CPA
Ganglion limfatic - sectiune
Sinus
subcapsular
-macrofage
Cortex-
LB
Capilare
Sinus
medular
Vas
limfatic
aferent
Arter
Ven
Vas limfatic
eferent
Figure 4-1 Antigen-dependent lymphocyte activity in peripheral lymph node. Antigen carried in the lymph becomes associated with dendritic cells (DCs) to be presented
to lymphocytes. The paracortex contains mainly T cells, many of which are associated with interdigitating antigen-presenting cells (DCs). After initial activation, T cells
migrate to the cortex, where they interact with B cells in primary follicles, which develop into secondary follicles, with active B cell proliferation and differentiation occurring
in the germinal centers. Lymphocytes leave the node through the efferent lymphatic vessel.
Downloaded from: StudentConsult (on 7 November 2011 04:44 PM)
2005 Elsevier
Splina
Splina structur histologic
Pulp roie
Pulp alb
Splina
Arteriol
central
Pulp roie
Teac
limfocitar
periarteriolar
Zon marginal
macrofage
Zona adiacent LT
LB foliculi primari i germinativi
Zona marginal a foliculilor macrofage, celule dendritice
Splina nu dispune de drenaj limfatic
MALT esut limfoid asociat mucoaselor
Plcile lui Peyer


Celulele implicate n rspunsul imun

Pentru a produce un rspuns imunitar, un antigen
trebuie s interacioneze cu o serie de celule
prezente n snge i diferite esuturi.
Acestea sunt:
celulele prezentatoare de antigen (CPA)
limfocitele T i B.

n interaciunea dintre antigen i aceste celule sunt
antigenele de histocompatibilitate (MHC) de pe
suprafaa acestor celule.
Celulele prezentatoare de
antigen (CPA)
proceseaz i prezint Ag limfocitelor Th:
macrofage : monoblast (precursorul comun)
monocite
celulele Langerhans din piele
celulele dendritice din ganglionii limfatici i
splin
macrofage alveolare
celulele Kupfer in ficat
microglia n esut nervos
osteoclaste n schelet
celule mezangiale renale
Prezint la
suprafa MHC II
Macrofagele intervin n aprarea antiinfecioas prin fagocitoz, dar
rolul lor esenial const n relaiile pe care le stabilesc cu limfocitele Th,
crora le prezint antigenul.

CPA au la suprafaa lor antigene de
histocompatibilitate (MHC) de clasa II.
n concluzie, celulele prezentatoare de antigen
sunt responsabile de:
- legarea antigenului,
- prelucarea i
- prezentarea acestuia limfocitelor Th n
asociaie cu MHC-II i secreia de IL-1.
Celule cu origine limfoid -
limfocitele
Figure 1-3 Overview of hematopoiesis and involvement of key hematopoietic factors. The pluripotent stem cell is the source of all hematopoietic cells, which develop
along two main pathways-the lymphoid and the myeloid paths of development. Factors secreted from bone marrow stromal cells maintain a steady-state level of
hematopoiesis that balances the normal loss of blood cells. Cytokines produced by activated macrophages and helper T (TH) cells in response to infection induce
increased hematopoietic activity. EPO, erythropoietin; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IL,
interleukin; M-CSF, macrophage colony-stimulating factor.
Downloaded from: StudentConsult (on 7 November 2011 04:43 PM)
2005 Elsevier
LIMFOCITELE B

Limfocitele B reprezint 2-12% din limfocitele circulante. Ele au
pe suprafaa lor markerul CD19 i antigene MHC de clasa II.
Cnd limfocitul B este stimulat corespunztor prin limfocitul T-
helper el ncepe s se divid transformndu-se n limfoblati
plasmoblati, apoi la: - plasmocite anticorpi
-limfocite B cu memorie = celule cu via lung
responsabile de un RI rapid la o stimulare ulterioar cu acelai
Ag
Pe suprafaa limfocitelor B se gsete BCR care permite
celulelor B s recunoasc antigenele specifice.
LIMFOCITELE T
69-80% din limfocitele circulante
Limfocitele T helper (Th) - dup interaciunea cu antigenul stimuleaz
limfocitele B n elaborarea unui rspuns imun umoral n anticorpi
limfocitele Tc pentru obinerea unui rspuns celular
activeaz macrofagele. Markerul de suprafa a limfocitului Th este
molecula CD4+.
Limfocitele T supresoare (Ts)
limiteaz expansiunea clonal a limfocitelor B i T stimulate antigenic
participnd la reglarea intensitii rspunsului imun (CD8).
Limfocitele T citotoxice (Tc) - stimulate prin antigene care sunt exprimate la
suprafaa celulei gazd ca, de pild, celule infectate cu virusuri, cu microbi cu
habitat intracelular sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai
recunote ca self. Markerul de suprafaa este tot CD8+.
Limfocitele Tdh - au pe suprafaa lor marker CD4+ fiind responsabile de
producerea hipersensibilitii de tip ntrziat . Ele secret dup stimulare
antigenic limfokine care activeaz macrofagele ce adpostesc bacterii cu
habitat facultativ sau obligator intracelular.
Limfocitele Th CD4
Limfocite T CD4 / helper
TCR
MHC II
Ag
MC /
macrofag
Limfocite T CD8 citotoxice
TCR
Ag
MC celule nucleate
Receptorii pentru antigene

Recunoaterea antigenului este punctul nodal
al rspunsului imunitar i se bazeaz pe
complementaritatea steric dintre antigen i
moleculele implicate n recunoaterea sa, respectiv:
receptorii pentru antigene ai limfocitelor
anticorpii.
ANTICORPII
Anticorpii sunt proteine
serice care migreaz n
cmpul electric cu gama
globulinele, dar prezeni
i n alte umori sau
secreii, cu o structur
capabil s le
asigure legarea
ferm i specific de
antigen.

Structura de baz a anticorpilor

paratop
Fragmentele Fab reprezint
capetele NH
2
terminale ale
moleculei, fiind purttoare, fiecare,
a unui situs (paratop) de
combinare cu antigenul.
Fragmentul Fc, situat la
extremitatea -COOH terminal a
moleculei, poart:
situsuri citofile (prin care
unele imunoglobuline se pot fixa
de anumite celule ca, de pild,
neutrofile, macrofage, bazofile),
situsuri de fixare a
complementului
Structura general a anticorpilor
Anticorpii sunt structuri moleculare
bifuncionale:
- o parte a moleculei se leag prin
complementaritate de antigen,
- iar cealalt parte este responsabil de
o serie de efecte biologice secundare.
Unitatea de baz a anticorpilor este format din:
2 lanuri identice grele, H (heavy) cu
GM de 50.000 - 70.000 Da
2 lanuri identice uoare L (light), cu
GM n jur de 25.000 Da, care se asambleaz n
form de T sau Y.
Lanurile sunt legate ntre ele prin:
fore necovalente hidrofobe
puni disulfurice: o punte ntre
lanurile L i H i cel puin dou ntre lanurile H
n funcie de clasa i subclasa de anticorp.
Aceast unitate monomeric are o GM n jur de
150.000 Da.
Tipurile de anticorpi
Imunoglobulinele se
clasific n funcie de
lanurile pe care le conin n 5
clase:
IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
Relaia epitop - paratop
Paratopul = situsul de
interaciune cu epitopul
format din regiuni
hipervariabile i
variabile ale lanurilor H
i L
fiecare imunoglobulin
conine doi paratopi
identici ce se afl n
regiunea hipervariabil
a lanurilor H i L
anticorpul este bivalent
Paratop
n momentul combinrii
anticorpului cu antigenul,
acest unghi se schimb,
molecula lund forma unui Y.
Prin aceast modificare se
dezvelete situsul de
combinare al Fc cu factorul
C1q al complementului i se
declaneaz activarea
acestuia pe cale clasic.
Figure 3-1 Structure of IgG, the most abundant class of antibody in serum. A, Chain and domain structure of IgG. Variable domains of light and heavy chains (VL and
VH) contribute to the antigen-binding sites. Only the heavy chain constant domains CH2 and CH3 contribute to effector functions. B, Products of papain digestion of IgG.
Fab fragments have one antigen-binding site (monovalent), whereas F(ab')2 fragments have two antigen-binding sites (bivalent). Fc fragments interact with C1
complement and cellular Fc receptors.
Downloaded from: StudentConsult (on 7 November 2011 04:44 PM)
2005 Elsevier
Figure 3-2 Comparative structures of the major immunoglobulin isotypes in humans. Variations occur in the number of antigen-binding sites (valency), heavy chain constant
domains (CH), and interchain disulfide (S-S) bonds and in the presence of a hinge region. Serum IgM always exists as a pentamer held together by disulfide bonds and a J
chain. Serum IgA exists primarily as a monomer. Secretory IgA (shown here) is a dimer stabilized by a J chain and secretory component.
Downloaded from: StudentConsult (on 7 November 2011 04:44 PM)
2005 Elsevier
Structura IgG
Imunoglobulina G - reprezint 70% -
80% din Ig serice. Concentraia normal
este atins la vrsta de 5-8 ani 8-16mg/ml.
- opsonin specific
- are receptor pt.complement i PMN
- favorizeaz nglobarea bacteriilor de
ctre PMN
- poteneaz fagocitoza.
- activeaz complementul pe cale
clasic
- Clasa IgG cuprinde, n afar de
anticorpi opsonizani, i anticorpi
neutralizani (antitoxine), precipitani
(precipitine) i aglutinani (aglutinine).
-IgG trec prin placent de la mam la ft,
asigurnd rezistena antiinfectioas a
sugarului n primele luni dup natere.
Imunoglobulina A

S-IgA este alctuit din 2 molecule
de IgA, legate printr-un lan J (join)
glicolipidic i o component
secretorie polipeptidic (CS).
Componenta secretorie se leag de
celula epitelial i faciliteaz
transportul IgA prin epitelii i
secreia sa n saliv, lacrimi, lapte i
protejeaz S - IgA de aciunea
enzimelor digestive.
Fixeaz bacterii i virusuri prin
Fab formnd complexe imune i
mpiedic astfel fixarea acestor
ageni infecioi de celulele
epiteliale ale mucoaselor.
Aceast neutralizare este cea mai
important funcie antiinfecioas a
S-IgA pe mucoase. Concentraia
normal de S-IgA este atins la
vrsta de 10-11 ani, ceea ce explic
frecvena infeciilor respiratorii la
copii.
n ser ca monomer - nu fixeaz
complementul, reacioneaz cu antigenele
din snge.
Extravascular - sub form de dimer:
-IgA secretor (S-IgA) - n
secreiile epiteliilor (lacrimi. saliv, mucus
bronic etc.)
- la suprafaa mucoaselor
17% din totalul imunoglobulinelor
Figure 3-3 Formation of secretory IgA. Poly-Ig receptor on epithelial cells specifically binds Fc portion of dimeric IgA molecules. As it traverses an epithelial cell, dimeric
IgA acquires a secretory component, which is released by cleavage of the receptor.
Downloaded from: StudentConsult (on 7 November 2011 04:44 PM)
2005 Elsevier
Imunoglobulina M
IgM se prezint sub forma
unei structuri mari (IgM-
macroglobulin)
pentamerice cu o GM de
900.000 Da.
Cei 5 monomeri de IgM sunt
legai ntre ei printr-un lan J.
Datorit GM, IgM nu trece
prin placent.
Reprezint 6-7% din totalul
imunoglobulinelor serice.
Concentraie normal este
atins la vrsta de 1 an.
Timpul de njumtire a IgM
este de 6 zile.
n contextul rspunsului imun, IgM este clasa de anticorpi
care apare n rspunsul primar. Prezena anticorpilor IgM
fa de un anumit agent infecios indic o infecie acut,
recent.
IgM are 10 situsuri de combinare cu o configuraie care
permite legarea preferenial de antigenele corpusculare i
deosebit de eficace n legarea microorganismelor,
producnd aglutinarea acestora. Prin fixarea
complementului se realizeaz concomitent opsonizarea
bacteriilor. IgM activeaz complementul pe cale clasic
favoriznd deci i bacterioliza.

Imunoglobulina E
Nu fixeaz complementul
Se gsete n cantiti mici n
serul persoanelor sntoase
n concentraii crescute la
persoane alergice
sunt anticorpi citofili, care
se leag prin Fc de receptorii
specifici de pe suprafaa
leucocitelor bazofile i a
mastocitelor
n contact cu alergenul
specific, are loc
degranularea acestor celule
cu eliberarea unor mediatori
chimici (histamin, serotonin,
leucotriene, prostaglandine),
responsabili de manifestrile
alergice de tip I anafilactic.
Imunoglobulina D
IgD a fost evideniat ca un
anticorp legat de suprafaa
membranei celulare a 90% din
limfocitele B. n ser se gsesc
doar urme. Nu se cunoate
exact rolul acestei Ig, dar se
presupune c ar constitui un
receptor pentru antigene la
suprafaa limfocitelor B.
Rolul anticorpilor n aprarea
antiinfecioas

Rspunsul imun
specific
Antigen
Macrofag
Limfocitul T helper
Limfocitele T c Limfocitele B
Distrug celulele
infectate
Limfocitele T c cu
memorie
Plasmocite
Limfocitele B
cu memorie
Anticorpi
Complexe Ag - Ac
Cytokine
Limfocit T helper
TCR
MHC II
Limfocit B
CD
4
CPA =
Preluarea antigenului
Rspunsul imun umoral - Interaciunea dintre LTh i LB
Bacterie- Antigene
Macrofag
Rspunsul imun umoral
Antigen

Macrofag

Limfocit Thelper

Limfocit B


Plasmocit Limfocit B cu memorie

Anticorpi

Complexe Ag-Ac
RSPUNSUL IMUN UMORAL
Interrelaiile dintre limfocitele B i T
Rspunsul imun celular i rolul su n
aprarea antiinfecioas

Imunitatea mediat celular cuprinde n esen dou
procese:
distrugerea de ctre limfocitele T citotoxice
CD8+ (ajutate de limfocitele Th) a celulelor care
conin un microorganism n faz replicativ (de
obicei un virus) i
activarea prin IFN i alte citokine a
macrofagelor pentru a le face capabile s
distrug microorganismul care se dezvolt
chiar n interiorul lor (bacilul tuberculos, bacilul
leprei, toxoplasma, legionella etc.)

Rspunsul imun celular
Rspunsul imun celular n infecii virale:
Virus Macrofag LTh
IL2 LTc (CD8)
Alte celule
(non-self) toxine

moartea celulelor infectate cu virus
Rspunsul imun celular
Rspunsul imun celular n infecii cu bacterii cu
habitat intracelular (tuberculoz, lepr)


LTh Macrofag +Bacterie Macrofag activat

IFN formarea unui focar
inflamator
Rspunsul primar i secundar
1. Rspunsul imunologic primar - organismul vine
n contact pentru prima oar cu un antigen
timodependent LT i LB de memorie.
2. Rspuns imunologic secundar rentlnirea cu
acelai antigen - receptorii pentru antigen se gsesc
n concentraie mai mare dect la prima ntlnire -
probabilitatea ntlnirii partenerilor de reacie
potrivii crete, reacia imunogenetic decurgnd
mai rapid.

Rspunsul primar
n urma stimulrii antigenice,
producerea de anticorpi parcurge 4
faze:
o perioad de laten, a crei
durat depinde de natura
antigenului i care dureaz n
general 2 sptmni,
o faz de cretere, n cursul
creia apar anticorpii, titrul lor
crescnd n progresie geometric,
o faza n platou, n care anticorpii
se menin la un nivel costant
pentru cteva sptmni i,
o faz de descretere, n care
anticorpii sunt metabolizai i
dispar.
Se deosebete de cel primar prin:
1. cinetica rspunsului. Faza de laten n
rspunsul secundar este mai scurt (3-5 zile), faza de
platou prelungit (luni) i descreterea mai lent
(luni, ani, uneori pe toat viaa).
2. nivelul de anticorpi. Titrul maxim de anticorpi
este n general de 10 ori mai mari dect n rspunsul
primar.
3. clasa de anticorpi. Anticorpii din rspunsul
primar sunt IgM, iar cei din rspunsul secundar IgG.
4. afinitatea anticorpilor. n rspunsul secundar,
afinitatea anticorpilor fa de antigen este mai mare
dect n rspunsul primar.
Rspunsul secundar



Cunoaterea dinamicii de apariie ai anticorpilor n
rspunsul primar i secundar este important pentru
calendarul de vaccinri.