Anomaliile cromosomice constituionale pot sau nu s produc un dezechilibru genetic

i n funcie de acest efect consecinele lor fenotipice sunt diferite (vezi capitolul 6.C).
Anomaliile de numr sau structur neechilibrate determin un fenotip anormal al
embrionului care cel mai frecvent este letal produsul de concepie elimin!ndu"se ca avort
spontan sau nou nscut mort. #umai $ la %&' de nou nscui vii au trisomii sau monosomii
complete sau pariale care produc anomalii fenotipice caracteristice unor sindroame
cromosomice specifice( anomaliile autosomale sunt mai grave dec!t cele gonosomale
manifest!ndu"se prin tulburri de cretere retard mintal anomalii somatice (ma)ore i*sau
minore)( anomaliile cromosomilor se+uali produc n special disgenezii gonadice.
Anomaliile de structur echilibrate dei n marea lor ma)oritate nu modific fenotipul
purttorului pot produce tulburri de reproducere fie prin blocarea gametogenezei fie prin
producerea unor gamei anormali.
#umeroase studii epidemiologice au demonstrat c anomaliile cromosomice
reprezint o cauz ma)or de morbiditate i mortalitate i de tulburri de reproducere (vezi
tabelul 6.6 capitolul 6.C.,). -edicii din numeroase specialiti vor fi confruntai cu patologia
cromosomic i de aceea ei trebuie s cunoasc reperele fenotipice ma)ore care .pot
semnaliza/ acest tip de patologie precum i situaiile concrete n care ar trebui s recomande
o analiz cromosomic prenatal sau postanatal (vezi capitolul 0.1.$).
A. BOLI CROMOSOMICE AUTOSOMALE.
1olile cromosomice produse prin anomalii neechilibrate ale autosomilor sunt
numeroase (peste $'' de entiti). 2+ist numai trei anomalii complete i omogene
compatibile cu supravieuirea3 trisomia %$ (sindromul 4o5n) trisomia $6 (sindromul
2d5ards) i trisomia $, (sindromul 7atau)( alte trisomii autosomale sunt rare i se gsesc n
mozaic. Anomaliile de structur neechilibrate produc trisomii i monosomii pariale dintre
care vom semnala n special sindromul velo"cardio"facial (del %%8$$) considerat al doilea ca
frecven dup sindromul 4o5n.
9nainte de a descrie succint principalele entiti clinice (detalii puteti gasi pe internet)
vom preciza c!teva idei3
anomaliile fenotipice caracteristice fiecrei afeciuni sunt determinate de anomalii de dozaj
ale unor gene specifice situate pe cromosomii*segmentele cromosomice implicate( pentru
moment se cunosc puine date despre aceste gene dar cu siguran ele vor aprea n viitorul
apropiat schimb!nd probabil substanial modul de abordare a acestor afeciuni(
dezechilibrul genetic indiferent de tip determin o serie de semne comune (:pitz
$06$)3 tulburri de cretere prenatal i postnatal dismorfie facial i frecvent anomalii
congenitale ma)ore multiple displazii dermatoglife anormale alterri ale structurii i
funciei ;#C (retard mintal) tulburri ale funciei gonadale( cunoaterea lor poate orienta
un diagnostic spre categoria .boli cromosomice/.
gravitatea afectrii fenotipice depinde de mai muli factori3 mrimea dezechilibrului
genetic( tipul de anomalie cromosomic( coninutul genic i cantitatea de eucromatin *
heterocromatin a cromosomului implica( numrul celulelor afectate (aneuploidii omogene
sau n mozaic)(vezi capitolul 6.C.%).
CAPITOLUL 10
BOLILE CROMOSOMICE
dei bolile cromosomice sunt incurabile iar posibilitile de profila+ie limitate e+ist totui
multiple aciuni care pot ameliora ngri)irea bolnavilor precum i depistarea prenatal
precoce.
1. TRISOMIILE AUTOSOMALE
$.$. ;<#4=:->? 4:@# ;A> A=<;:-<A %$
;indromul 4o5n sau trisomia %$ este cea mai frecvent i cea mai bine cunoscut boal
cromosomic. A fost descris clinic de Bohn ?angdon 4o5n n $666 dar abia n $0&0 Berome
?e)eune i colaboratorii au stabilit c afeciunea este produs de trisomia %$.
Incidena trisomiei %$ a fost estimat la $36&' C $36'' nou"nscui vii (prevalena
global este C dup 1raD et al $006 C de $E% la $''' ($*F'E)( frecvena produilor de
concepie cu trisomie %$ este ns mult mai mare ($ la %'') dar circa G sunt eliminai ca
avorturi spontane. 1oala este mai frecvent la copiii de se+ masculin raportul se+elor fiind de
, biei la % fete.
Simptomatologia clinic difer n funcie de v!rsta la care este e+aminat pacientul. 4e
obicei sindromul 4o5n este diagnosticat clinic (.gestalat/) n perioada neonatal sau la sugar
datorit dismorfiilor evocatoare care dei variaz la diferii pacieni realizeaz un aspect
fenotipic caracteristic
$
(...dac ai vzut un copil cu sindromul Down i-ai vzut pe toi).
ou-nscutul cu trisomie %$ are lungime i greutate mai mic dec!t parametrii v!rstei
gestaionale prezint hipotonie muscular hipere+tensibilitate i refle+e comportamentale (de
e+emplu refle+ul -oro) reduse. Capul este brahicefalic cu occiput turtit i fontanele largi.
Haa este rotund plat i prezint o dismorfie sugestiv3 epicantus (un repliu n unghiul
intern al ochiului) fantele palpebrale oblice n sus i n afar
%
( nasul mic cu rdcina turtit i
narine mici i anteversate( gura deschis i protruzie lingual (datorit cavitii orale mici)(
urechile mai )os situate mici i displazice. I!tul este scurt cu e+ces de piele pe ceaf( m!inile
sunt scurte i late cu brahidactilie clinodactilie (ncurbarea) a degetului J i frecvent un
singur pliu de fle+ie palmar (pliu simian)( inconstant sunt prezente unele malformaii
viscerale (defecte cardiace atrezie duodenal imperforaie anal)
?a sugar i copil fenotipul sindromului 4o5n prezint elementele descrise mai sus. Aalia
i greutatea se afl sub media v!rstei hipotonia muscular persist i se asociaz cu hiperla+itate
articular i hiporefle+ie nervoas. 4evin mai evidente c!teva dismorfii cranio"faciale3
microcefalia cu occiput turtit fantele palpebrale oblice n sus i n afar (mai ales c!nd sugarul
pl!nge)! irisul pestri (cu pete 1rushfield de culoare maronie) hipoplazia eta)ului mi)lociu al
feei (fa plat) limb protruzionat (i mai t!rziu plicaturat) (figura $'.$). ?a nivelul
membrelor brahidactilia i clinodactilia auricularului sunt mai pronunate se pot observa (cu o
lup sau prin amprentare) dermatoglifele anormale (pliu palmar transvers unic e+ces de bucle
cubitale triradius a+ial situat distal .a.) iar spaiul interdigital < la picior este mult mai larg.
Jom preciza c nici unul din aceste semne luate separat nu este relevant( numai n asociere cu
celelalte semne permite evocarea diagnosticului de sindromul 4o5n (tabelul $'.$). Confirmarea
citogenetic este obligatorie mai ales pentru realizarea unui sfat genetic corect.
Tabelul 10.1. Semnele cardinale pentru
diagnosticul de sindrom Don
!n perioada neonatal" #i de sugar
(adaptat dup Kall $066)
Semne
$rec%en"
&'(
$
4iagnosticul este mai dificl la prematuri
%
Aceste caracteristici au dus la denumirea improprie i prohibit de mongolism.
Kipotonie muscular $''
Reflex Moro redus
6&
7rofil facial plat 0'
Hante palpebrale oblice n sus i n
afar
6'
>rechi mici rotunde )os situate 6'
2+ces de piele pe ceaf 6'
7liu simian E&
Kiperla+itate articular 6'
7elvis displazic F'
Clinodactilie 6'
Pre)ena a * din cele 10 semne pledea)" pentru
diagnosticul de sindrom Don
Aa cum am precizat unii copii cu sindrom 4o5n pot prezenta diferite malformaii
viscerale" cardio"vasculare digestive i renale. -alformaiile cardiace afecteaz apro+imativ
E'L din nou"nscuii cu sindrom 4o5n ma)oritatea fiind defecte septale (atrio"ventriculare
ventriculare sau atriale). -alformaiile digestive (,"&L) mai frecvente sunt atreziile sau
stenozele duodenale i megacolonul.
9n al doilea an de via devine evident nt!rzierea de dezvoltare psiho"motorie3 toate
achiziiile copilriei se fac cu %", ani mai t!rziu dec!t normal( mersul este mult timp nesigur iar
vorbirea relativ simpl. Copiii sunt ns linitii asculttori au o personalitate atrgtoare iubesc
antura)ul muzica veselia. 4ar din pcate sindromul 4o5n se asociaz #ntotdeauna cu un
retard mental care variaz de la sever la moderat (coeficientul de inteligen C M< C al
persoanelor afectate variaz ntre %' i 6&) i este asociat cu tulburri de limba). >n bolnav cu
sindrom 4o5n poate acumula un nivel ma+im de cunotine comparabil cu cel al unui copil
normal cu v!rsta ntre 6 i 6 ani i nu este capabil de o via independent.
9n sindromul 4o5n ritmul de cretere este redus i talia va fi cu N% 4; sub media
normal a v!rstei (talia ma+im la adult va fi de $E' C $6' cm). Hrecvent se asociaz
obezitatea iar dezvoltarea pubertar este mult nt!rziat i incomplet. 1rbaii sunt sterili iar
femeile au o fertilitate redus( reproducerea este ns numai accidental tin!nd cont de
handicapul intelectual.
Diagnosticul clinic di+erenial al sindromului 4o5n se impune n puine situaii.
-acroglosia i microstomia din sindromul 4o5n trebuie difereniate de cele din hipotiroidia
congenital sau din sindromul 1ecO5ith"@iedemann( unele elemente ale dismorfiei cranio"
faciale se nt!lnesc i n sindroamele ;mith"-agenis Pell5eger sau triplo"Q (pentru detalii
vezi :-<- sau :=7KA#2A). 7rin efectuarea cariotipului se realizeaz certificarea
diagnosticului de sindrom 4o5n.
Anali)a citogenetic" este esenial pentru diagnostic i obligatorie n fiecare caz chiar
dac e+amenul clinic este relevant deoarece n funcie de rezultatul analizei cromosomice se
calculeaz riscul de recuren i se acord sfatul genetic. Analiza cromosomic poate
evidenia3
trisomie $% liber i omogen n circa 0%"0&L din cazurile de sindrom 4o5n( ele se
produc prin nedis)uncie meiotic cel mai frecvent (6&"0'L) matern i n special n
meioza < (F&L)
,
(
trisomie $% liber i #n mozaic cromosomic (de tip EF*E6) n circa %",L din cazuri(
rezult prin nedis)uncie mitotic postzigotic sau foarte rar prin pierderea unui
cromosom %$ n celule ce deriv dintr"un zigot trisomic (.salvarea/ unei trisomii
omogene)(
trisomie $% prin translocaie &obertsonian neechilibrat C ntre cromosomul %$ i un alt
cromosom acrocentric C poate fi observat n E"&L din cazuri( cel mai frecvent se nt!lnete
translocaia $E8(%$8 care n )umtate din cazuri este motenit de la unul dintre prini (cel
,
:riginea matern sau patern a nedis)unciei meiotice i tipul ei C nedis)uncie n meioza < sau meioza << C au
fost stabilite prin tehnici moleculare.
mai adesea de la mam dar fr nici o legtur cu v!rsta matern)( translocaiile %$8(%%8 sau
%$8(%$8 sunt mult mai rare i ma)oritatea sunt de novo(
trisomie $% parial n mai puin de $L din cazuri( rezult prin segregarea meiotic a
cromosomilor derivativi formai n urma unor translocaii echilibrate (ce implic un
segment din cromosomul %$) prezente la unul dintre prini.
,%oluie #i prognostic. 9n primii ani de via muli dintre copiii cu sindrom 4o5n
sunt confruntai cu diferite probleme medicale. Cele mai importante sunt determinate de
malformaiile viscerale n special cardiace i digestive. <nfeciile respiratorii sunt frecvente
(printr"o imunodeficien nespecific) iar riscul de a dezvolta leucemie este de $&"%' ori mai
mare dec!t n populaia general. 4in aceste motive mortalitatea n primii & ani de via este
(era R) mare i n $06' numai )umtate dintre copii cu sindrom 4o5n supravieuiau p!n la
aceast v!rst. 9n ultimii ,' de ani n rile dezvoltate rata de supravieuire s"a mbuntit
semnificativ (prin tratamentul chirurgical al cardiopatiilor congenitale antibioterapie
reducerea instituionalizrii i integrare social) iar sperana de via este acum de circa 6' de
ani. 9ntre & i ,0 de ani mortalitatea n sindromul 4o5n este apro+imativ asemntoare cu cea
din populaia general( totui morbiditatea este mai crescut 3 un procent de circa $'"$&L din
pacienii cu sindrom 4o5n pot prezenta una din urmtoarele probleme medicale3 epilepsie
tulburri vizuale (cataract glaucom strabism) surditate hipotiroidie instabilitate atlanto"
a+ial. 4up E' de ani se instaleaz frecvent o demen senil precoce i mortalitatea crete
semnificativ prin accidente vasculare. 9n rile dezvoltate rata de supravieuire la &' de ani
este de 6&L iar la 6' de ani este de numai EEL adic )umtate din aceea a populaiei
generale.
,tiologie #i patogenie
;indromul 4o5n este produs de trisomia cromosomului %$ i mai e+act de trisomia
regiunii %$8%% (numit i 4;C= C Down '(ndrome )rtitical &egion). 7rin analiza molecular
a rarelor cazuri de trisomii %$ pariale s"a stabilit c n regiunea %$8%%.$"%%., se gsesc genele
care prin efect de doza) produc ma)oritatea semnelor clinice caracteristice sindromului 4o5n.
;ecvenierea recent a cromosomului %$ permite n principiu identificarea oricrei gene de pe cromosom.
9n prezent coninutul genic al cromosomului %$ este estimat a fi de ,%0 cu $6& de gene confirmate
e+perimental $&' de gene prezise pe baza analizei secveneleor e+primate (tag) i $E predicii
computerizate. : caracteristic oarecum neateptat este faptul c fracia cromosomului %$ care este
transcris n A=# este de fapt mai mare dec!t cea care este ocupat de secvenele codante ale genelor.
>n mi)loc utilizat pentru studiul genelor implicate n producerea manifestrilor clinice din sindromul
4o5n este acela al modelelor animale. ?a oareci genele corespunzatoare cromosomului uman %$ se afla
localizate pe trei cromosomi. ;"a artat c trisomia genelor omologe de pe cromosomul $6
(corespunzatoare regiunii %$8%% la om) determin o serie de caracteristici asemntoare cu cele din
sindromul 4o5n (deficite ale proceselor de nvare tulburri ale dezvoltrii craniofaciale i modificri
neuropatologice asemntoare celor din boala Alzheimer).
?a nivelul regiunii 4;C= au fost cartografiate urmtoarele gene (Kubert et al $00F
Capone et al %''$)3 A77 C gena pentru proteina precursor a amiloidului beta i ;$''1 C gena
pentru o proteina de legare a calciului (corelate cu neuropatia de tip Alzheimer la pacienii cu
sindrom 4o5n) ;:4$ C gena pentru supero+id dismutaza $ 2A;% C oncogena ets"% (implicat
n riscul crescut de leucemie la bolnavii cu sindrom 4o5n) C1; C gena pentru cistationin"beta"
sintetaz (implicata in metabolismul folailor) i C=SA$ C gena pentru proteina alfa a
cristalinului (corelat cu frecvena crescut a cataractei). C!teva gene candidat pentru retardul
mintal n sindromul 4o5n sunt3 4S=T$A ce codific o protein"Oinaz (implicat n controlul
proliferarii neuroblatilor) ;<-% (necesar pentru sincronizarea diviziunilor celulare n cursul
dezvoltarii cerebrale) IA=A ce codific o fosforibozil gliacinamid"formil"transferaza
(implicat n dezvoltarea prenata a cerebelului) 7C7E C proteina tip E a celulelor 7urOin)e (rol
n dezvoltarea cerebelului) 4;CA- C 4o5n sDndrome cell adhesion molecule (considerat a fi
implicat n creterea a+onal precum i o gen candidat pentru defectele congenitale cardiace)
i I=<T$ C receptor pentru glutamat (implicat n funcia celulelor piramidale ale corte+ului).
Cu toate progresele realizate patogenia sindromului 4o5n are nc multe enigme.
7roblema esenial este ns elucidarea etiologiei acestei trisomii frecvente. J!rsta
matern este singurul determinant evident al nedis)unciei (vezi capitolele &.C.$ i 6.C) dar
numai circa %&L din pacienii cu sindrom 4o5n se nasc din femei peste ,& de ani. Ui totui
faptul c 6&"0'L din cazuri rezult prin nedis)uncie matern (,*E n meioza <) sugereaz
intervenia unui factor de risc ce acioneaz la acest nivel (Soon et al $006). ;"au emis
diferite ipoteze dar nici una nu a fost validat de probe convingtoare. 2videnierea asocierii
ntre unele polimorfisme ale genelor care codific enzime implicate n metabolismul folailor
i riscul pentru nedis)uncia cromosomic ce conduce la sindromul 4o5n a fost iniial
demonstrat ntr"un studiu follo5"up (de urmarire) dar nu a putut fi confirmat n alte studii
ulterioare.
S+at genetic.
: problem frecvent n sfatul genetic este determinarea riscului naterii unui copil
cu sindrom Down. 4atele actuale arat c riscul depinde n principal de v!rsta mamei dar i de
cariotipul celor doi prini( v!rsta patern pare s nu aibe nici o influen asupra riscului.
<ncidena medie a sindromului 4o5n n populaia general este de $ la F'' nou"
nscui (1raD et al $006). 4up ,& de ani riscul ncepe s creasc de la $ la ,F& p!n la $ la
%& (E& de ani) de aceea s"a ales v!rsta de ,& de ani ca o indicaie de screening ecografic i
biochimic (vezi mai )os) precum i de diagnostic prenatal (riscul unui fetus cu sindrom 4o5n
fiind mai mare dec!t riscul de avort asociat procedurii C biopsie de viloziti coriale sau
amniocentez). : problem delicat este riscul unui cuplu care are o rud cu sindrom 4o5n i
cariotip necunoscut( lu!nd n discuie frecvena trisomiei n funcie de v!rsta femeii precum i
posibilitatea unei translocaii cel mai mare risc calculat este de $ la 6E' (deci aproape de
prevalena n populaie) i el este valabil pentru copilul surorii bolnavului.
&iscul de recuren al sindromului 4o5n dup ce s"a nscut un astfel de copil este
dependent de tipul de trisomie %$. 9n trisomia %$ liber i omogen riscul de recuren este n
medie $L( pentru femeile sub ,' de ani este puin mai mare de circa $EL (probabil datorit
unor mozaicuri germinale nedepistate)( pentru femeile de peste ,' de ani riscul este acelai cu
cel determinat de v!rsta matern. =iscul de recuren este nesemnificativ n trisomiile prin
mozaic (V'$L). 9n schimb n cazul trisomiei %$ prin translocaie =obertsonian neechilibrat
riscul este moderat n translocaiile ntre cromosomi neomologi ($'"$&L dac mama este
purttoare i ,"&L dac tatl este purttor) i total ($''L) n translocaiile =obertsoniene
ntre cromosomi %$.
Depistarea prenatal" a sindromului 4o5n poate fi efectuat (la orice v!rst dar mai
ales dup ,& de ani) pe baza unor metode de screening C biochimic i ecografic urmate de
confirmarea cazurilor suspecte prin realizarea cariotipului.
7rim metod de screening este triplul test bazat pe determinarea n s!ngele matern
(trimestrul << de sarcin) a W"fetoproteinei (AH7) gonadotrofinei corionice umane (X"hCI)
i a estriolului necon)ugat (u2,). Aestul este sugestiv pentru sindromul 4o5n c!nd sunt
depistate3 un nivel crescut al W"fetoproteinei un nivel crescut al gonadotrofinei corionice
umane i un nivel sczut al estriolului necon)ugat. Acest test are o acuratee de F'L i un
procent de &L rezultate fals pozitive. 4e c!iva ani se folosete cvadruplul test care
asociaz la triplu test i dozarea inhibinei A a crui sensibilitate este de 6$L (=oizen i
7etersen %'',)( de asemenea a fost introdus analiza unor marOeri biochimici de
trimestrul < n special proteina plasmatic A asociat sarcinii C 7A77"A (*regnanc(
+ssociated *lasmatic *rotein-+) i fracia liber a "hCI care cresc acurateea metodei la
6&L reduc!ndu"se totodat i frecvena rezultatelor fals pozitive.
A doua metod de screening este reprezentat de ecografia fetal (la $$"$E sptm!ni de
sarcin) principalele semne de alarm (pentru prezena unui ft cu sindrom 4o5n) fiind
edemul cefei (translucena nucal) n primele luni de sarcin i scurtarea femurului *
humerusului n a doua parte a sarcinii.
Combinarea rezultatelor screeningului ecografic i biochimic cu v!rsta matern a dus la
realizarea unor scheme de predicie a probabilitii unui fetus cu sindrom 4o5n. Confirmarea
diagnosticului necesit e,amenul citogenetic al amniocitelor (efectuat n sptm!nile $%"$6
de sarcin) sau al celulelor din vilozitile coriale (efectuat n sptm!nile 0"$% de sarcin).
-ngri.irea copiilor cu sindrom Don ridic numeroase probleme care sunt bine
standardizate i implic diveri specialiti (informaii la adresele <nternet menionate n
bibliografie). Jom sublinia doar faptul c este necesar o susinere psihologic continu i un
spri)in adecvat al prinilor pentru a face fa problemelor ridicate de creterea unui astfel de
copil. 4e asemenea nu trebuie ignorate problemele etice ale sfatului genetic i diagnosticului
prenatal n aceste cazuri (vezi capitolul %').
$.% ;<#4=:->? 24@A=; ;A> A=<;:-<A $6.
Inciden". ;indromul 2d5ards sau trisomia $6 are o inciden de apro+imativ $*&'''"
6''' de nateri (prevalena medie3 $ la 6''' nn) ma)oritatea cazurilor (6'L) fiind de se+
feminin( incidena la concepie este mult mai mare dar apro+imativ 0&L dintre embrionii cu
trisomie $6 sunt eliminai prin avort.
Simptomatologie. ou-nscutul prezint o greutate mic pentru v!rsta gestaional
hipertonie (R) i o dismorfie cranio"facial evocatoare3 cap alungit (dolicocefalie) cu occiput
proeminent frunte teit microretrognatism urechi )os implantate i hipoplazice (Yurechi de
faunY). (figura $'.%). 4egetele m!inii sunt str!ns flectate i nclecate ntr"un mod
caracteristic3 degetele % i & acoper degetele , i E( >nghiile sunt hipoplazice i
dermatoglifele anormale (e+ces de arcuri pliu simian). ;ternul este scurt iar piciorul are
aspectul de Zpiolet/ (datorit proeminenei posterioare a calcaneului) i halucele scurt. -ai
e+ist diverse tipuri de hernii sau omfalocel Hrecvent sunt prezente malformaii congenitale
grave3 cardiace (0'L dintre cazuri) renale cerebrale vertebrale. ;uspiciunea clinic
E
este
susinut i de evidenierea anamnestic a polihidramniosului n cursul sarcinii (la circa 6'L
din cazuri).
Diagnosticul clinic di+erenial poate fi fcut cu secvena de a-inezie fetal sau
sindromul *ena-'ho-eir tip . i cu artrogripoza distal tip %( ambele prezint contracturi
articulare multiple inclusiv nclecri ale degetelor dar lipsesc malformaiile cardiace i
dismorfia facial caracteristic trisomiei $6. 4e asemenea prezena malformaiilor viscerale
menionate poate duce uneori la confuzia cu asociaia CKA=I2 (vezi capitolul $E).
Anali)a citogenetic" stabilete diagnosticul definitiv prin punerea n eviden a unei
trisomii $6 complete " omogen (0EL) sau n mozaic (&L) sau o trisomie $6 parial ($L).
,%oluie #i prognostic. ;perana de via este foarte mic apro+imativ 0'L dintre
copii murind n primele 6 luni de via datorit malformaiilor viscerale grave. 4oar &L
supravieuiesc dup v!rsta de $ an dar prezint o nt!rziere sever n dezvoltarea
psihomotorie.
,tiologie #i patogenie. ;indromul 2d5ars este produs de trisomia $6. 9n trisomiile
complete cromosomul adiional rezult C n marea ma)oritate a cazurilor (0&L) C prin
nedis)uncie matern( frecvena trisomiei $6 prin nedis)uncie crete o dat cu creterea v!rstei
materne dar spre deosebire de trisomia %$ peste &'L dintre erorile de distribuie se produc n
meioza <<. #u s"a localizat nc o regiune critic pe cromosomul $6 care s fie corelat cu
fenotipul sindromului 2d5ards clasic dar foarte probabil aceasta este localizat pe $68.
Arisomiile pariale rezult datorit unei translocaii sau inversii care de obicei este motenit
de la unul din prini.
S+at genetic. ;e estimeaz c riscul de recuren dup naterea unui copil cu trisomie $6
complet este de $"%L. 9n trisomiile pariale riscul depinde de prezena sau absena unei
translocaii la prini. 4epistarea prenatal a trisomiei $6 este posibil n 6'L din cazuri pe
baza ecografiei fetale (nt!rziere n creterea intrauterin chiti ai ple+urilor coroide mrirea
cisternei magna prezena unei malformaii ma)ore) i a triplului test (valori sczute ale AH7
hCI i u2,)( confirmarea se face ns numai prin efectuarea analizei cromosomice a celulelor
E
7entru un neonatolog fr e+perien n dismorfologie este util folosirea scorului de diagnostic propus de
-arion et al $066.
fetale.
$., ;<#4=:->? 7AAA> ;A> A=<;:-<A $,.
Inciden". ;indromul 7atau sau trisomia $, are o inciden de apro+imativ $*$'.'''"
%'.''' de nateri (@DlOie et al. $00E)
Simptomatologie. ou-nscutul prezint C n cazurile tipice C nt!rziere n cretere
microcefalie cu suturi larg deschise aplazie cutanat n regiunea verte+ului sau occiputului
frunte teit microftalmie *anoftalmie colobom irian despicturi orofaciale urechi
malformate pumnul str!ns cu degetele nclecate polidactilie posta+ial la m!ini i*sau
picioare. Aproape constant se nt!lnesc malformaii ale ;#C (arhinencefalie sau
holoprosencefalie) ale cordului (6'L) i sistemului urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristic3 despictur labio-palatin
microftalmie/anoftalmie i polidactilie posta,ial 0 observat la apro+imativ F'L dintre
pacieni. Absena lor parial face diagnosticul mai dificil dei sunt i alte semne care pot
evoca trisomia $, (figura $'.,)(de e+emplu proeminena rdcinii i v!rfului nasului)( orice
copil cu semne de holoprosencefalie trebuie testat citogenetic pentru trisomie $,. 2+aminarea
postmortem evideniaz malformaii caracteristice3 holoprosencefalia
&
displazia chistic
renal i pancreatic.
Anali)a citogenetic" este decisiv pentru diagnostic( n circa 6'L din cazuri trisomia
$, este complet liber i omogen( mozaicurile sunt foarte rare n schimb n circa %'L de
cazuri au fost identificate trisomii complete sau pariale produse prin translocaii
neechilibrate de obicei t($,8($E8) sau t($,8($,8) din care )umtate sunt motenite de la unul
dintre prini. #ecesitatea unor decizii urgente de management a malformaiilor cardiace la
nou nscui implic un diagnostic citogenetic imediat ( n aceste cazuri sau pentru stabilirea
diagnosticului postmortem se poate recurge la analiza H<;K interfazic cu sonde pentru
cromosomul $,.
,%oluie #i prognostic. -alformaiile viscerale multiple i severe determin decesul a
peste &'L din cazuri n prima lun de via. 4oar ,L din bolnavi supravieuiesc peste un an
av!nd un retard mental sever. ;upravieuirea este mai mare n trisomiile pariale $,8.
,tiologie #i patogenie. ;indromul 7atau este produs de trisomia $,. 9n cazurile
produse prin nedis)uncie cromosomul $, suplimentar este de origine matern i eroarea de
dis)uncie s"a produs n meioza < (=obinson et al $006). 9ncercrile de a identifica genele
rspunztoare de semnele cardinale ale trisomiei $, sunt nc puine i neconcludente.
S+at genetic.
9n cazul trisomiilor libere riscul de recuren al afeciunii este foarte mic (mai mic de
$L) n timp ce pentru translocaiile =obertsoniene motenite de la un printe riscul poate fi de
apro+imativ $'L pentru translocaii ntre cromosomi 4 neomologi sau chiar $''L n
translocaiile ntre cromosomii $,. 4iagnosticul prenatal de trisomie $, este sugerat de
identificarea nt!rzierii de cretere i prezena malformaiilor cerebrale (holoprosencefalia) i
viscerale menionate( triplul test nu este edificator si numai analiza citogenetic a celulelor
fetale va trana diagnosticul.
2. SINDROAMELE CU DELEII AUTOSOMALE
;tudiile citogenetice clasice i mai ales cele care folosesc marca)ul n benzi al
cromosomilor metafazici au dus la identificarea a numeroase deleii cromosomice. 4ar n
ma)oritatea cazurilor numrul de pacieni depistai era mic i acest lucru a mpiedicat
definirea unor sindroame asociate deleiilor. <ntr"un numr redus de cazuri a fost totusi
&
Koloprosencefalia este un defect al liniei mediane afect!nd creierul (o singur emisfer cerebral ventricul
cerebral unic agenezie de corp calos) structurile oculare (microftalmie* anoftalmie) i mugurele frontal
(modificrile fronto"faciale pot fi severe cu ciclopie i proboscis sau hipotelorism i despictur velo"palatin
median sau minore cu hipotelorism i incisiv superior central unic).
posibil stabilirea unei corelaii genotip C fenotip ceea ce a permis definirea c!torva
sindroame produse de deleii cromosomice. <ncidena lor global este redus circa $*F''' de
nateri. Cel mai frecvent sunt nt!lnite n practic sindromul cri du chat (&p[) i sindromul
@olf"Kirschhorn (Ep[). 9nainte de a prezenta succint cele dou sindroame vom preciza c
deleiile pot aprea de novo sau ca rezultat al unei translocaii neechilibrate( de aceea este
necesar totdeauna efectuarea cariotipului la prini pentru a descoperi dac unul dintre este
sau nu purttor (situaie n care riscul de recuren este crescut).
%.$. ;<#4=:->? C=< 4> CKAA
;indromul 1cri du chat/ este produs printr"o deleie important a braului scurt al
cromosomului &. 4enumirea acestui sindrom deriv din particularitatea pl!nsului copiilor
afectai asemntor cu mieunatul de pisic (datorat unei anomalii a laringelui).
Incidena bolii este de circa $*&'''' de nateri dar prevalena sindromului la copii cu
retard mental sever este de apro+imativ $L.
Simptomatologie. ?a sugar semnele clinice sunt3 pl!ns caracteristic dismorfie cranio"
facial cu microcefalie facies rotund hipertelorism epicantus urechi )os nserate uneori cu
tuberculi preauriculari micrognaie (figura $'.E). 7articularitatea pl!nsului ncepe s se atenueze
dup v!rsta de % ani ngreun!nd diagnosticul clinic mai ales pentru c unele din semnele
menionate se modific sau se atenueaz. 7acienii prezint un retard mental sever i au deseori
malformaii cardiace i genito"urinare.
Anali)a citogenetic" relev deleia &p" dar mrimea segmentului deletat variaz la
diferii pacieni.
,%oluie #i prognostic. Afeciunea evolueaz cu un retard mental sever iar
supravieuirea este variabil
,tiologie #i patogenie. ;indromul cri du chat este produs de monosomia parial &p"
fiind ntotdeauna implicat banda &p$&. Ienele implicate n fenotipul sindromului nu au fost
identificate( se tie doar c ma)oritatea semnelor fenotipice sunt determinate de
haploinsuficiena unor gene din subbanda &p$&.% iar hipoplazia laringian ce produce pl!nsul
caracteristic apare c!nd deleia intereseaz subbanda /p1/.0. -a)oritatea cazurilor sunt
sporadice doar circa $&L sunt urmaii unui printe purttor al unei translocaii echilibrate.
S+at genetic. =iscul este minim pentru deleiile de novo i variabil atunci c!nd unul din
prini are o translocaie (vezi capitolul 0.C.,).
%.%. ;<#4=:->? @:?H"K<=;CKK:=#
;indromul @olf"Kirschhorn determinat de monosomia Ep" este o anomalie rar cu o
inciden de circa $*&'.''' de nateri.
Simptomatologie. 1oala este caracterizat prin3 hipotrofie staturo"ponderal marcat
microcefalie i o dismorfie facial caracteristic3 hipertelorismul arcadele spr!ncenare
proeminente i rdcina nazal lrgit dau feei un aspect comparat cu o Zcasc de lupttor
grec/) (figura $'.&)( frecvent urechile sunt anormale ()os inserate heli+ plat sinus
preauricular) i e+ist malformaii cardiace grave( retardul mental este constant i sever.
Anali)a citogenetic". 4eleia Ep" poate fi identificat uneori pe cromosomii metafazici
dar suspiciunea clinic implic folosirea tehnicilor de nalt rezoluie i H<;K. =egiunea
critic a crei deleie produce fenotipul caracteristic este localizat n regiunea 1p1*. ;e
recomand ntotdeauna analiza cromosomic a prinilor
,%oluie #i prognostic ;perana de via este limitat $*, din cazuri murind n primul
an de via.
S+at genetic. #umeroase cazuri sunt sporadice i riscul de recuren este foarte mic dar
uneori deleia este consecina segregrii unei translocaii parentale i riscul de recuren crete.
3. SINDROAMELE CU MICRODELEII I MICRODUPLICAII
CROMOSOMICE
-ai multe sindroame dismorfice care au fost iniial definite clinic s"au dovedit a fi
produse de o deleie cromosomic mic (sub E-b) dificil sau imposibil de observat prin
tehnicile convenionale( aceste deleii submicroscopice sau microdeleii pot fi evideniate fie
prin tehnicile de analiz cromosomic de nalt rezoluie fie prin H<;K folosind sonde
specifice segementului respectiv
6
(vezi capitolul %.4.,).
Tabelul 10.2 Sindroame produse prin microdeleii sau microduplicaii cromosomice
Sindrom Tip rearan.ament
Locali)are
3ene
identi+icate
$enotip
@illiams del(F)(8$$.%,) 2lastin
sinta+in ?<-T
=HC% @;C=$
4ismorfie facial caracteristic stenoz aortic
supravalvular la+itate articular
hipercalcemie hipostatur retard mental profil
cognitiv i psihic particular
?anger"Iiedion
(triho"rino"falangian)
del(6)(8%,"8%E)
2<H,;, =A4%$
osteoprotegerina
Hacies particular pr rar nas bulbos anomalii
ale degete e+ostoze cartilaginoase retard mental
@AI= del($$)(p$,) 7AQ6 @A$ Aumor 4ilms Aniridie malformaii 3enito"
urinare 5etard mental
1ecO5ith"
@iedemann
dup($$)(p$&.&)
(&L cazuri)
$
<IH% C4T#$C 4ismorfie cranio"facial macroglosie defecte
ale peretelui abdominal macrosomie
visceromegalie
7rader @illi del($&)(8$$"8$,)
cromosom patern
(F&L cazuri)
$
;#=7# necdina Kipotonie neonatal dismorfie cranio"facial
caracteristic obezitate hipogonadism retard
mental moderat tulburri de comportament.
Angelman del($&)(8$$"8$,)
cromosom matern
(F'L cazuri)
$
>12,A -icrocefalie retard mental sever tulburri de
mers i echilibru absena vorbirii tulburri
caracteristice de comportament.
=ubinstein"AaDbi del($6)(p$,.,)
(%'L cazuri)
$
C=2117 4ismorfie cranio"facial particular police i
haluce lit malformaii cardio"vasculare retard
mental
-iller"4iecOer del($F)(p$,.,)
?<;$ A1= $E",","
epsilon C=T 7=76
-S:$C ;T<7
7<A7#A ;CA=H$
=<?7;2=7<#H$
=etard mintal sever i tulburri neurologice C
secundare lisencefaliei dimorfie facial
caracteristic
;mith"-agenis del($F)(p$$.%) =A<$ #A&-
;I#,
=etard mental sever tulburri de somn
comportament automutilant dismorfie facial
Alagille del(%')(p$$"p$%) BAI$ 4ismorfie facial stenoz arter
pulmonaranomalii vertebrale colestaz
hepatic
Jelo"cardio"
facial *4iIeorge
del(%%)(8$$.%)
(6&L cazuri)
del($')(p$,)
($&L cazuri)
A>7?2$ I;C?
K<=A .a
4espictur sau insuficien velo"palatin
malformaii cardiace cono"truncale dismorfie
facial caracteristic hipoplazie timus i
paratiroide (hipocalcemie)
Cat"eDe dup(%%)(8$$) C2C=F Colobom irian si*sau coroidian despicatura
palatina malformatii cardiace renale hernii
atrezie anala.
4-4 CI4 =7
hipoplazie
suprarenal
del(Q)(8%$) 4-4 CI4=7 4istrofie muscular 4uchenne boal
granulomatoas cronic (CI4) retinit
pigmentar (=7) insuficien suprarenalian
Azoospermie del(S)(8$$.%,)
APHa APHb APHc
infertilitate
$
;indromul poate fi produs i prin alte mecanisme (de e+. disomie uniparental mutaii)
;tudiile moleculare au artat c punctele de ruptur sunt localizate n secvene
repetitive scurte identice care flancheaz (ncadreaz) un anumit segment cromosomic. 7rin
mperecherea greit a acestor secvene din cromosomii omologi i crossing over inegal
(.recombinare omolog nealelic/) (vezi figura &.$0) rezult deleii sau duplicaii ale
segmentului respectiv (.aneusomie segmentar/). Aa cum am artat n capitolul 6.1.$.,
6
2+amenul clinic este esenial pentru alegerea sondei deoarece trebuie s orienteze diagnosticul spre un anumit
sindrom.
recombinarea omolog nealelic sau inegal este consecina arhitecturii speciale a genomului
i reprezint un mecanism ma)or de producere a unor .boli genomice/ (prin pierderea sau
duplicaia unei *unor gene) (vezi caseta 6.$)( n funcie de mrimea segementului implicat
rezult boli mendeliene sindroame cu microdeleii sau microduplicaii aberaii cromosomice
mari.
Henotipul sindroamelor cu microdeleie este de obicei determinat de haploinsuficiena
mai multor gene nvecinate situate n segementul deletat (figura $'.6)( de aceea pentru
denumirea acestor sindroame se mai utilizeaz termenul de sindroame ale genelor contigue.
;pre e+emplu n sindromul @illiams n segmentul deletat din regiunea F8$$.%, se afl gena
elastinei (2?#) gena pentru factorul de replicare % (=HC%) gena pentru Oinaza tip $ cu
domeniu ?<- (?<-T$) C a cror haploinsuficien determin modificrile esutului
con)unctiv (inclusiv anomaliile vasculare) tulburrile de conducere nervoas i profilul psiho"
comportamental C caracteristice sindromului @illiams. >n alt e+emplu ce demonstreaz
poate mai clar ideea de fenotip .agregat/ este microdeleia Qp%$ ce afecteaz genele 4-4
CI4 =7 care fiecare produce prin mutaie o boal monogenic distinct.
9n regiunea cromosomic implicat n sindroamele genelor contigue s"au identificat
trei categorii de gene3
gene dominante( prin absena genei se produce o haploinsuficien ce determin un anumit
caracter fenotipic( de e+emplu absena genei dominante 7AQ6 n microdeleia $$p$,
produce aniridie particularitate clinic a sindromului @AI=(
gene recesive( apariia caracterului fenotipic este posibil doar n situaia n care absena
genei se asociaz cu o mutaie inactivatoare a alelei localizat pe cromosomul normal( de
e+emplu absena genei recesive @A$ secundar unei microdeleii $$p$, determin
apariia unei tumori @ilms i a unor anomalii genitale doar n situaia n care pe cellalt
cromosom $$ gena @A$ a suferit o mutaie(
gene cu amprentare genetic( fenotipul este secundar instalrii unei nulisomii funcionale
sau a unei disomii funcionale a unei gene ce prezint amprentare genetic i a crui status
funcional normal este monoalelic( de e+emplu n sindroamele 7rader"@illi i Angelaman
prin disomie uniparental $&8$$"8$% fenotipul este consecina unei nulisomiii funcionale
matern respectiv patern( pe de alt parte n sindromul 1ecO5ith"@iedemann prin
disomie uniparental $$p$& patern gena <IH% are activitate bialelic ceea ce conduce la
creterea e+agerat caracteristic sindromului.
%.$ ;<#4=:->? J2?:"CA=4<:"HAC<A?.
4intre multiplele entiti cuprinse n tabelul $'.% vom prezenta mai pe larg sindromul
velo"cardio"facial cel mai frecvent nt!lnit n practic
Sindromul %elo6cardio6+acial (;JCH) reprezint un spectru fenotipic continuu larg
i variabil produs n ma)oritatea cazurilor prin micro6deleia 22711.2. Acest spectrum
include3 hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) i a glandelor paratiroide
(hipocalcemie) anomalii cardiace conotruncale dismorfie facial sugestiv despictur
palatin sau insuficien velo"palatin (vorbire hipernazal) anomalii reno"urinare anomalii
scheletice nt!rziere n dezvoltarea psihomotorie i tulburri psihice dificulti de nvare i
altele. >nele din aceste manifestri au fost decrise ca entiti distincte cu denumiri diferite3
sindromul Di2eorge sindromul velo-facial sindromul anomalii conotruncale-fa
sindromul velo-cardio-facial( ulterior a devenit evident suprapunerea fenotipic parial a
acestor entiti.
7entru denumirea acestui spectru fenotipic ce include mai multe entiti clinice s"a propus un acronim "
CATC8622 " pe baza caracteristicilor clinice i genetice (Cardiac anomalies Abnormal facies AhDmic
hDpoplasia Cleft palate KDpocalcemia %%"cromosomul afectat). Aceast denumire util pentru
rememorarea caracteristicilor clinice nu a fost bine acceptat deoarece are n limba englez o conotaie
negativ. ;"a sugerat c soluia cea mai bun ar fi un termen compus sindrom Di3eorge9 :elo6cardio6
+acial; care are avanta)ul c pstreaz numele principalelor sindroame componente. 7robabil c aceast
opiune este realist dar pentru frecvena mare a ;JCH (comparativ cu sindromul 4iIeorge)(;4I)
precum i faptul c depind perioada primei copilrii pacienii etichetai iniial cu ;4I au un aspect
caracteristic de ;JCH muli autori prefer termenul mai simplu de sindrom %elo6cardio6+acial
consider!nd pe bun dreptate ca ;4I este o form sever a ;JCH.
Inciden". 2stimrile actuale ale ;JCH (confirmat prin tehnici moleculare) sunt
cuprinse ntre $3%''' i $3E''' nn fiind astfel una din cele mai frecvente boli cromosomice
nc puin diagnosticat n practica medical. ;JCH este cel mai frecvent sindrom asociat cu
depictur palatin (6L din copiii cu 47) sau cu malformaii cardiace (&L din nou"nscuii
cu anomalii cardiace E'L din tetralogiile Hallot).
<ani+est"ri clinice. ;JCH se caracterizeaz printr"un spectru larg i variabil (ca
intensitate i v!rst de debut) de manifestri fenotipice.
3alformaiile cardiace sunt frecvente n ;JCH (F&"6'L) i reprezint deseori primul
semn de diagnostic. 7rezena lor nu este ns obligatorie iar gravitatea lor este diferit. Cel
mai frecvent se nt!lnesc malformaiile conotruncale3 tetralogia Hallot arc aortic ntrerupt
defect septal conoventricular stenoz*atrezie de pulmonar i trunchi arterial. Aceasta impune
evaluarea clinic complet a acestor cazuri pentru identificarea altor anomalii i apoi testarea
genetic.
Dismorfia cranio-facial nu este totdeauna evident la sugari i devine mai pronunat
o dat cu creterea v!rstei3 microcefalie faa lung uneori asimetric (la pl!ns) sau flasc
prezint ariile malare terse nasul lung i proeminent retrognatism. (figura $'.F)
+nomaliile palatului sunt frecvente (6'"6&L) dar gama de modificri variaz de la
secvena =obin cu despictur palatin evident i p!n la integritate structural a palatului
dar cu grade diferite de insuficien velofaringian ce determin refluarea lichidelor pe nas n
timpul sugerii nghiitului precum i vorbirea nasonal.
+nomalii endocrine i imunologice. Kipocalcemia neonatal (manifest prin
convulsii tremor rigiditate) consecina unui hipoparatiroidism congenital poate fi cel mai
precoce i unicul semn la sugar n formele medii de ;JCH. Aplazia timic (i secundar marea
susceptibilitate la infecii grave letale) este un semn cardinal pentru forma 4iIeorge a ;JCH
($'L cazuri) dar hipolazia timusului i forme variate combinate dar moderate de
imunodeficien (a numrului *funciei celulelor A) sunt comune n ;JCH mai ales la sugari
i la copii mici. Aceasta impune o evaluare imunologic atent a copiilor suspeci de ;JCH.
9n ;JCH se mai nt!lnesc3 statura mic (,,L) anomalii musculo"scheletice (6'L)
anomalii uro"genitale ($'L) anomalii neurologice.
Dezvoltarea psihomotorie i n special dezvoltarea limba)ului este nt!rziat. >n retard
mintal uor sau moderat este prezent la E'L restul av!nd dificulti colare importante.
Copiii cu ;JCH pot avea tulburri de comportament variabile de la timid i nchis n sine
p!n la neinhibat i hiperactiv iar la $'"%%L din adolescenii i adulii cu ;JCH se nt!lnesc
tulburri psihiatrice ma)ore.
Diagnosticul clinic de ;JCH nu este uor deoarece sindromul prezint un spectru larg
i variabil de manifestri fenotipice( pacienii pot pot manifesta forma grav deseori letal
(datorit malformaiilor cardiace i*sau deficienelor imune) a sindromului 4iIeorge
fenotipuri intermediare (ca n ;JCH clasic) sau numai tulburri uoare de dezvoltare i
anomalii faciale subtile sau vorbire hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu. >n alt
element ce trebuie subliniat este faptul c unele caractere clasice ale JCH; sunt dependente
de v!rst (aspectul facial tipic poate s nu fie evident n primul an de via tulburrile de
vorbire sau nvare se observ mai t!rziu( v!rful nasului lat*bulbos este evident la tineri i la
aduli) iar altele (dismorfie facial) sunt mai subiective. 4e aceea sindromul JCH; ar putea fi
luat n discuie la noi"nscui* sugari cu anomalii cardiace cono"truncale i*sau secven =obin
dar i la copii mai mari cu nt!rzieri n dezvoltare i anomalii faciale sau :=? dar fr
semnele cardinale ale JCH;.
4iagnosticul diferenial se va face cu alte sindroame care prezint elemente comune
cu ;JCH3 tricho"rhino"falangian ?anger"Iiedion ;ticOler cerebro"costo"mandibular alcool
fetal i distrofia miotonic.
Diagnosticul citogenetic molecular este diagnosticul de certitudine. 4eleia %%8$$
este deobicei prea mic pentru a fi identificat prin cariotipul de rutin. <n aceste cazuri
microdeleia poate fi demonstrat prin H<;K pe metafaze cromosomice cu sonde pentru
%%8$$
F
. 4ac analiza cromosomic sau proba H<;K evideniaz deleia %%8$$ atunci vor fi
investigai ambii prini; deoarece n $'"$&L din cazurile de ;JCH deleia va fi prezent la
unul din prini (e+cept!nd cazurile rare de mozaicism germinal).
,%oluie #i prognostic. Circa 6L din pacieni decedeaz de obicei n primele 6 luni
n special prin malformaii cardiace sau din cauza deficitele imune severe. >n procent variabil
din pacieni au un retard mental uor dar ma)oritatea prezint dificulti de nvare. #u e+ist
nici un element predictiv valabil al e+presiei i evoluiei clinice dar e+ist posibiliti eficace
de intervenie medical psihologic sau educaional care pot corecta multe din manifestrile
bolii.
,tiopatogenie. ;tudiile recente privind etiopatogenia ;JCH au demonstrat c
ma)oritatea pacienilor (6'"6&L) cu ;JCH (dar nu toiR) au deleii de mrime variabil n
regiunea %%8$$.%. ?a circa 6'"0'L din pacieni deleia se produce de novo este sporadic(
restul pacienilor motenesc deleia de la unul din prini mai frecvent de la mam care pot
avea semne fenotipice minore. 4ei mrimea deleiei la persoanele afectate este variabil nu
e+ist nici o corelaie ntre mrimea deleiei i fenotip( cea mai mic regiune a A4# care este
comun deletat (regiunea critic minim) are E6' Tb lungime( se presupune c aceast
regiune conine gena* genele care determin fenotipul ;JCH( au fost identificate genele
I;C? CA7 C?A4 K<=A A-JCH i A>7?2$
6
din care I;C? i K<=A au fost implicate
n dezvoltarea embrionar la oarece sau pui de gin iar A>7?2$ este e+primat n
perioadele critice ale dezvoltrii inimii i vaselor mari(
Circa $&L din pacieni cu fenotip cert de ;JCH nu au o deleie detectabil cu marOerii
folosii( e+plicaiile posibile ar fi3 o deleie foarte mic n regiunea critic nedetectabil cu
sondele moleculare actuale( o mutaie punctiform a uneia din genele din aceast regiune( o
mutaie sau microdeleie n alt cromosom (heterogenitate genetic)( o fenocopie produs de
ageni teratogeni .
Concomitent cu eforturile de elucidare a etiologiei JCH; s"au realizat studii care au
ncercat descifrarea patogeniei sindromului. ;e tie c mai multe esuturi i organe afectate la
pacienii cu JCH; deriv embriologic din arcurile i pungile faringiene <<< i <J. ;"a presupus
c anomaliile feei cordului timusului i glandelor paratiroide observate n ;JCH sunt
produse printr"un defect #n diferenierea i/sau migrarea celulelor crestei neurale craniale.
Aotui o parte din caracterele clinice asociate ;JCH nu pot fi e+plicate numai printr"un defect
al celulelor crestei neurale. -area sa variabilitate fenotipic n condiiile unor deleii identice
ca dimensiuni presupune intervenia altor mecanisme. 2tiopatogenia JCH; nu va fi neleas
dec!t atunci c!nd vor fi identificate n regiunea critic a deleiei genele ce produc semnele
ma)ore ale ;JCH inclusiv diferenierea * migrarea celulelor din creasta neural cefalic.
<dentificarea unei mutaii ntr"una din genele candidat la pacenii cu JCH; fr deleie ar fi un
argument important.
S+atul genetic. =iscul de recuren este nesemnificativ n microdeleiile de novo ( n
schimb prezena deleiei la unul din prini face ca riscul de recuren s fie de &'L.
B. SINDROAMELE CU ANOMALII ALE CROMOSOMILOR SEXUALI
Anomaliile cromosomilor se+uali C numerice i structurale omogene sau n mozaic C sunt
printre cele mai frecvente boli genetice av!nd o inciden global de $ la E'' nou"nscui de se+
masculin i $ la 6&' nou nscui de se+ feminin (=obinson et al $006). Henotipurile asociate cu aceste
anomalii cromosomice sunt n general mai puin severe comparativ cu sindroamele autosomale datorit
F
9n cazurile negative se vor folosi sonde pentru $'8%$ un alt locus ce poate da un fenotip JCH
6
I;C? C gen din clasa Zgoosecoid/ a factorilor de transcripie cu homeodomeniu implicat n dezvoltarea
embrionar( CA7 C proteina mitocondrial de transport a citrailor( C?A4 C gena 4 pentru lanul greu al
clatrinei cu rol n transducia semnalelor( K<=A C se e+prim n cursul dezvoltrii embrionare n regiunea
cefalic i mugurii membrelor( A-JCH C codific o protein transmembranar cu funcie necunoscut( A>7?2$
C codifc un factor transcripional.
inactivrii cromosomului Q i numrului mic de gene de pe cromosomul S fenomene ce reduc
consecinele dezechilibrului cromosomic. 4ezvoltarea fizic i psihic sunt de obicei relativ puin
afectate( n schimb anomaliile cromosomilor se+uali se asociaz frecvent cu disgenezii gonadice i
sterilitate. 4e aceea orice nt!rziere n dezvoltarea pubertar amenoreea primar sau secundar precoce
azoospermia i sterilitatea reprezint indicaii clinice importante pentru studiul cromosomilor.
1. SINDROMUL TURNER
;indromul Aurner este determinat de monosomia Q complet sau parial singura
monosomie viabil la specia uman.
Inciden". 1oala afecteaz apro+imativ $*%&''"$*,''' din nou"nscuii de se+ feminin dar
se estimeaz c apro+imativ %L din concepiile recunoscute clinic prezint monosomie Q care
este letal n 0&L din cazuri embrionii fiind avortai (;Dbert%''$)(vezi etiopatogenia).
Simptomatologie. 2ste important de subliniat c sindromul Aurner tipic poate fi identificat
(n circa %*, din cazuri) la natere sau nainte de pubertate deci la v!rste ce permit aplicarea unei
terapii hormonale de supleere destul de eficace.
: treime din cazuri pot fi diagnosticate clinic n perioada neonatal prin urmtoarele
semne evocatoare3 copil de se+ feminin cu talie i greutate mai mic pentru o v!rst
gestaional normal limfedem (dur nedureros tranzitoriu) pe faa dorsal a m!inilor i
picioarelor
0
g!t scurt cu e+ces de piele pe ceaf i*sau pter(gium coli (pliu cutanat pe feele
laterale ale g!tului) i distan intermamelonar mare (figura $'.6).
: alt treime din cazuri pot fi identificate prepubertar( suspiciunea clinic se bazeaz pe
e+istena unui nt!rzieri ma)ore de cretere ce devine evident dup %", ani i atinge ", 4; fa de
medie la $' ani. ?a aceasta se poate aduga g!t scurt palmat cu inseria )oas a prului pe ceaf i
torace lat cu mameloane ndeprtate.
*ostpubertar diagnosticul clinic este sugerat de triada3 hipostatur amenoree primar
caractere se+uale secundare feminine deficitare.
Kipostatura este semnul cardinal al sindromului Aurner. 9n absena tratamentului cu hormon
de cretere nlimea pacientelor cu sindrom Aurner se ncadreaz n intervalul $,'"$&' cm
dependent de talia prinilor( cu un tratament cu ;AK iniiat nainte de $' ani se c!tig 6"$'
cm la talia final.
Amenoreea primar (absena ciclurilor menstruale) i deficitul de se+ualizare sunt
secundare disgeneziei gonadice produs prin degenerescena ovocitelor (ce ncepe n viaa
fetal) i nlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase. =areori degenerescena este
incomplet (mai ales la persoane cu monosomie Q n mozaic) ceea ce conduce la o
dezvoltare pubertar aproape normal i la apariia de cicluri ovulatorii neregulate( totui
i la aceste cazuri menopauza este precoce iar probabilitatea de a avea o sarcin este
infim. 4eoarece ovarele disgenetice nu produc ovule pacientele cu sindrom Aurner au
sterilitate primar i definitiv
.
.
Absena secreiei hormonilor se+uali feminini (estrogeni i progesteron) induce amenoree
primar dezvoltare insuficient a caracterelor se+uale secundare feminine (glande mamare
puin dezvoltate pilozitate a+ilar absent pilozitate pubian redus) i creterea H;K i
?K. :rganele genitale e+terne au aspect infantil iar uterul este hipoplazic. Aerapia de
supleere cu estrogeni (nceput prepubertar) cori)eaz deficitul de se+ualizare fenotipic.
9n sindromul Aurner e+ist o dismorfie cranio"facial necaracteristic manifestat prin3
aspect matur al feei facies triunghiular epicantus fante palpebrale antimongoloide palat
nalt anomalii dentare urechi proeminente. Alte semne ce pot fi identificate la pacientele cu
sindrom Aurner sunt3 diametrul biacromial mai mare dec!t cel bitrohanterian torace plat (.n
scut/) cu distan intermamelonar crescut cubitus valgus (a+ul antebraului face un unghi
obtuz deschis n afar cu a+ul humerusului) scurtarea metacarpianului <J unghii conve+e
hipoplazice prezena a numeroi nevi pigmentari. 9n ,'"E'L din cazuri pot fi identificate
0
=eprezint persistena unui limfedem generalizat aprut n viaa fetal i vizibil uneori i sub form de
h(groma colli c(sticum - o acumulare de lichid seros n dilataii limfatice ale g!tului
malformaii congenitale renale sau cardiace (coarctaie de aort prolaps de valv mitral
bicuspidie aortic). 4ermatoglifele sunt anormale3 triradius a+ial n poziie distal (t\ sau t/) i
suma crestelor digitale (;C4) mai mare dec!t media la se+ul feminin.
<nteligena este normal sau la limita inferioar a normalului cu o scdere n special a
percepiei spaiale i a capacitii de abstractizare. 7acientele pot avea deficite auditive prin
anomalii ale urechii interne.
Diagnosticul clinic di+erenial se face n copilrie cu sindromul #oonan3 hipostatur
facies caracteristic g!t scurt palmat deformaii toracice*sternale malformaii congenitale de
cord (n special stenoz pulmonar cardiomiopatie hipertrofic sau 4;J)( la pubertate se vor
lua n discuie alte cauze de nt!rziere pubertar.
Anali)a citogenetic" este decisiv pentru diagnostic.
4estul cromatinei 5 este negativ n cazurile cu monosomie omogen i pozitiv dar cu
valori reduse n cazul monosomiei n mozaic sau n monosomiile pariale prin anomalii
structurale. 9n prezena unor isocromosomi Q de bra scurt a unor deleii sau cromosomi
inelari Q dimensiunea corpusculului 1arr este mai mic (apro+imativ 'F]m) dec!t
valoarea normal n timp ce prezena unui isocromosom Q de bra lung se asociaz cu un
corpuscul 1arr mai mare (apro+imativ $%]m). Considerm c testul cromatinei Q este un
test screening simplu i ieftin.
6,amenul cromosomic este esenial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine. 9n circa
&'"6'L din cazuri cariotipul evideniaz o monosomie Q omogen( n %&L din cazuri se
nt!lnesc difertite tipuri de mozaicuri
$'
ce includ obligatoriu o linie cu monosomie Q total
sau parial (cel mai frecvent E&Q*E6QQ "$&L cazuri)( n restul cazurilor se gsesc
anomalii de structur ale cromosomului Q3 isocromosomi Q de bra lung sau de bra scurt
deleii Qp sau Q8 cromosomi inelari.
,%oluie #i prognostic. 9n perioada copilriei probleme deosebite pun copiii cu sindrom
Aurner care au malformaii cardiace sau renale ce pot face diferite complicaii. 4epistarea
precoce a bolnavelor permite folosirea unei terapii eficace cu hormon de cretere i
prepubertar cu estrogeni. >lterior pot s apar mai frecvent dec!t n populaia general
tiroidite autoimune KAA obezitate i diabet zaharat noninsulino"dependent. <nseria social
este de obicei bun iar viaa de familie este posibil.
,tiopatogenie. ;tudii recente au artat c circa %L din sarcinile recunoscute clinic
prezint monosomie Q. Cauzele care determin lipsa frecvent a unui gonosom nu se cunosc.
2liminarea ca avorturi spontane a peste 0&L din embrionii cu monosomie Q se datoreaz
probabil haploinsuficienei unor gene importante de pe cromosomul Q care scap inactivrii. #u
se cunoate nc care este e+plicaia faptului c dei letalitatea in utero a monosomiei Q este mare
nou nscuii cu aceeai anomalie supravieuiesc muli ani fr probleme vitale deosebite. <poteza
conform creia ma)oritatea lor sunt mozaicuri cromosomice nedetectate nu a fost confirmat( se
pare c naterea copiilor cu monosomie Q omogen este corelat cu prezena unei placente
diploide.
4intre cazurile de nou nscui cu monosomie Q omogen &'"F'L au origine patern fiind
consecina unei nedis)uncii sau nt!rzieri anafazice n meioza tatlui care duce la formarea de
gamei lipsii de gonosom.
7atogenia sindromului Aurner este n curs de elucidare. Analizele moleculare au indicat
c absena braului scurt al cromosomului Q determin hipostatura (probabil prin
haploinsuficiena genei ;K:Q
$$
localizat n regiunea pseudoautosomal a braului scurt al
cromosomului Q) i de malformaiile congenitale n timp ce deleia braului lung al
cromosomului Q produce disfuncia gonadic.
S+atul genetic. =iscul de recuren al sindromului Aurner este uor crescut n raport cu
riscul e+istent n populaia general. 4iagnosticul prenatal este posibil numai atunci c!nd se
$'
Analizele moleculare (H<;K 7C=) au evideniat C n unele studii recente C o frecven de F'L a mozaicurilor(
datele trebuiesc ns a fi confirmate.
$$
Iena ;K:Q este una din genele implicate n dezvoltarea organismului.
identific semne ecografice de alarm3 hDgroma cDsticum hidrops fetalis malformaii
congenitale cardiace sau renale dar diagnosticul unui fetus Aurner ridic probleme etice
ma)ore privind continuarea sau ntreruperea sarcinii.
2. SINDROMUL KLINEFELTER
;indromul Tlinefelter este consecina fenotipic a trisomiei gonosomale QQS sau a
altor polisomii QS( un fenotip asemntor au i brbaii QQ.
Inciden". ;indromul Tlinefelter are o inciden mai mare de $ la $''' nou"nscui de
se+ masculin (probabil $*6'') dar multe cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificrilor
fenotipice reduse. =eprezint principala cauz de hipogonadism la brbat.
Simptomatologie. 4iagnosticul clinic al acestei afeciuni este posibil doar postpubertar.
9n copilrie sindromul Tlinefelter poate fi suspectat n prezena unei staturi nalte a
aspectului gracil i a dificultilor de adaptare colar. ?a pubertate talia crete pe seama
membrelor inferioare
$%
.Aesticulii rm!n mici (sub , cm lungime + $& cm lime deci un
volum V de ,ml) fermi nedureroi la palpare C datorit disgeneziei gonadice (nedezvoltarea
celulelor germinale hialinizarea tubilor seminiferi) i degenerescena ?eDdigian determin
absena spermatogenezei i a secreiei de testosteron). #ivelul sczut al testosteronului se
asociaz cu valori crescute ale hormonilor gonadotropi (H;K i ?K).
9n absena testosteronului caracterele se,uale secundare sunt slab dezvoltate
%7
3
pilozitatea facial a+ilar i troncular sunt absente pilozitatea pubian este redus corpul
are conformaie de tip feminin vocea este nalt iar adipozitatea are o dispoziie de tip
ginoid. 7enisul se dezvolt de obicei normal (.disociaie peno"orhitic) i funcia se+ual
este normal. 9n circa ,'L din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la un
individ de se+ masculin)
$E
(figura $'.0).
;terilitatea din sindromul Tlinefelter este primar i definitiv pacienii cu aceast
afeciune reprezent!nd apro+imativ $'L din brbaii cu azoospermie. =areori la pacienii cu
mozaic cromosomic fertilitatea este pstrat e+ist!nd posibilitatea apariiei de descendeni.
4ezvoltarea intelectual este aproape normal coeficientul intelectual fiind la limita
inferioar a normalului sau peste aceasta. F'L din pacienii cu sindrom Tlinefelter prezint
tulburri de nvare determinate de disle+ie. 4eficitul intelectual este corelat cu prezena
unui numr crescut de cromosomi Q. <nseria social este de obicei dificil.
Diagnosticul clinic di+erenial se face n special cu sindromul Tallman care asociaz
hipogonadismul cu anosmia.
Anali)a citogenetic" pune diagnosticul de certitudine. Aestul cromatinei se+uale Q i
testul cromatinei se+uale S sunt pozitive. Cariotipul relev n 6&L din cazuri o trisomie
EFQQS liber omogen. 9n circa $%"$,L din cazuri sunt prezente diferite mozaicuri
cromosomice (cel mai frecvent3 E6QS*EFQQS) i mai rar alte cariotipiri E6QQQS
E0QQQQS( prezena unui numr mai mare de cromosomi Q se asociaz cu creterea
severitii modificrilor dismorfice i a retardului mental. =areori se gsete un cariotip
E6QQ (.brbaii QQ/ la care un mic segment de Sp este translocat pe un cromosom Q).
,%oluie #i prognostic. ;perana de via este normal. 7ot aprea probleme de
adaptare social i tulburri de comportament.
,tiopatogenie. ;indromul Tlinefelter este produs de trisomia QQS sau poli"QS.
Aceaste anomalii cromosomice produc disgenezia testicular dar mecanismul prin care
$%
aspect determinat de nchiderea t!rzie a cartila)elor de cretere n absena testosteronului.
$,
Administrarea de hormoni se+uali masculini cu scopul de inducere a dezvoltrii caracterelor se+uale secundare
masculine are efecte benefice.
$E
Iinecomastia este consecina secreiei de ctre glandele suprarenale (n prezena nivelurilor crescute de H;K
i ?K) a unei cantiti crescute de androgeni aromatizabili transformai n ficat n estrogeni care produc
stimularea celulelor mamare. Apariia ginecomastiei este asociat cu un risc crescut de cancer mamar persoanele
cu sindrom Tlinefelter reprezent!nd circa ,L din toate cazurile de cancer mamar la brbat.
cromosomii Q suplimentari determin acest efect nu se cunoate. Arisomia QQS omogen are
n 6'L din cazuri origine patern (obligatoriu n meioza <) i n E'L din cazuri origine
matern (nedis)unciei n meioza < C F&L " sau meioza <<). Arisomia n mozaic este secundar
unei nedis)uncii cromatidiene n mitozele unui embrion cu se+ genetic masculin sau pierderii
unui cromosom Q la un zigot QQS.
S+at genetic. =iscul de recuren nu este mai mare dec!t n populaia general fiind
dependent de v!rsta matern numai n circa ,'L din cazuri.
3. TRISOMIA X I ALTE POLISOMII X
Arisomia Q sau sindromul triplo Q afecteaz $*$''' de nou"nscui de se+ feminin i nu
produce modificri ma)ore caracteristice.
4iagnosticul clinic n general dificil este sugerat de urmtoarele semne3 talia deasupra
mediei i coeficientul de inteligen la limita inferioar a normalului (tulburri de vorbire
dificulti de nvare probleme educaionale) dismorfie facial necaracteristic (facies
rotund cu fante palpebrale oblice n sus i nafar) tulburri menstruale (cicluri neregulate
menopauz precoce) i de reproducere (sterilitate sau avorturi spontane repetate). Aceste
modificri sunt inconstante i de obicei femeile sunt fertile put!nd avea copii normali sau
copii cu trisomie Q sau trisomie QQS.
2+plorrile citogenetice precizeaz diagnosticul. Cromatina Q este pozitiv fiind
evideniate celule cu unul sau doi corpusculi 1arr. Cariotipul poate releva o trisomie Q
omogen sau n mozaic. 9n 0'L din cazuri cromosomul Q suplimentar provine dintr"o
nedis)uncie n meioza matern (de obicei este afectat meioza <). ?a aceste cazuri a fost
observat o asociere cu v!rsta matern crescut n momentul concepiei.
?a pacientele cu polisomii Q intelectul este mult mai sever afectat i de obicei e+ist
manifestri dismorfice i sterilitate. Cariotipul evideniaz o tetrasomie Q sau pentasomie Q
omogen sau mai frecvent n mozaic.
4. SINDROMUL 47,XYY
Arisomia QSS este relativ frecvent dar diagnosticul clinic este rareori stabilit datorit
modificrilor fenotipice minore pe care le determin. <ncidena afeciunii este de $*$''' de
nou"nscui de se+ masculin.
Henotipul se caracterizeaz prin talie nalt dezvoltare intelectual normal dar
coeficientul de inteligen este cu $'"$& puncte mai mic dec!t cel al persoanelor nrudite.
7rezint deseori nt!rziere n dezvoltarea limba)ului dificulti de nvare (prin dificulti de
citire i deficit de atenie) probleme educaionale hiperactivitate i impulsivitate
(agresivitatea i comportamentul aberant descrise iniial n literatur sunt rare).
4iagnosticul se pune numai prin analize citogenetice3 testul cromatinei S pozitiv cu doi
corpusculi H iar cariotipul este EFQSS. Aoate cazurile sunt consecina unei nedis)uncii n
meioza << patern.
4e regul persoanele cu trisomie QSS au fertilitate normal dar uneori pot fi depistate
tulburri de spermatogenez care induc hipofertilitate. 4ei teoretic pot forma gamei
anormali riscul unor descendeni QQS sau QQQ nu este mai mare dec!t n populaia
general. 4iagnosticul prenatal este de obicei nt!mpltor dar evidenierea unui ft EFQSS
pune probleme dificile pentru pstrarea sau ntreruperea sarcinii.
C. TULBURRILE DE REPRODUCERE DE CAUZ
CROMOSOMIC
Circa $'L din cupluri nu pot avea o sarcin dei i doresc acest lucru dup un an de
via se+ual normal i fr anticoncepionale. Aceste cupluri sunt definite ca sterile
(infertile)( infertilitatea afecteaz n proporii egale brbatul sau femeia. Alte $'"%'L din
sarcini sunt pierdute ca avorturi spontane iar la $L din cupluri se produc avorturi repetate.
Aceste date ne arat c tulburrile de reproducere sunt o problem medical frecvent i
important.
Cauzele tulburrilor de reproducere sunt multiple3 genetice malformative endocrine
imunologice sau de mediu. Abordarea medical implic aciuni comple+e din care nu pot lipsi
abordarea i evaluarea genetic deoarece aa cum vom vedea ntr"o proporie semnificativ
de cazuri intervin factori genetici.
1. STERILITATEA FEMININ
;terilitatea la femei poate avea cauze multiple (tabelul $'.,)3 disgenezie sau disfuncie
ovarian (E'L) obstrucie tubar (E'L) i anomalii sau boli ce afecteaz tractul reproductiv
(vagin cervi+ uter) (%'L) (@illson %''').
Tabel 10.0. Cau)ele de sterilitate la +emei &dup" 4illiamson #i ,llias; 1==2(
cAT,3O5I, >OLI <A?I$,ST@5I
Disgenezie ovarian
Anomalii cromosomice

Anomalii congenitale
;indrom Aurner (E&Q)
4isgenezie gonadic E6QQ
(%,,,''( %,,E'')
Aalie mic g!t palmat caractere
se+uale secundare reduse
amenoree primar.
4isgenezie ovarian izolat cu sau
fr surditate
Disfuncie ovarian
Aulburri n sinteza hormonilor
se+uali.
:vare displazice.
Alte boli endocrine.
1oli sistemice afeciuni cronice
Kiperplazia congenital suprarenal
Aip < (%'$F$')
;indromul ;tein"?evinthal.
4eficien hipofizar.
4isfuncie cerebral infecii
autoimunitate
2+ces de androgeni( deficit de
cortizol i aldosteron.
:vare polichistice hirsutism.
4eficien n H;K ?K.
7erturbarea stimulrii hipofizare a
ovarelor.
+nomalii ale tractului reproductiv
>terine
Col uterin vagin
>ter bicorn bipartit
-ulte sindroame plurimalformative
Asociaia ->=C;
;ecvena =oOitansOD
Aplazie cervi+ vagin septat
-odificarea anatomiei uterine.
;indromul -cTusicO*Taufman
(%,6F'')3 anomalii cardiace renale
digitale.
Anomalii uterine renale ale
coloanei cervicale.
Anomalii uterine renale.
Anomalii cervi+ sau vaginale
.nflamaii ale tractului reproductiv
<nfecii
2ndometrioze
Ionoree sifilis chlamidia.
^esut endometrial n afara uterului
:bstrucie tubar.
-enstruaii anormale dureri
pelvine
Anomaliile cromosomice care afecteaz structura i funcia ovarian sunt reprezentate
n primul r!nd de sindromul Aurner (inclusiv disgenezia gonadic mi+t E&Q*E&QS) i mai
rar alte aneuploidii (unele cazuri de trisomie Q sau polisomie Q) deleii sau translocaii Q"
autosom (vezi ?aDman %''%). =egiunile critice corelate cu disgenezia ovarian sunt 7:H $
(Q8%6"8%6) i 7:H % (Q8$,.,"8%%) n care se gsesc probabil gene necesare dezvoltrii
normale a ovarelor (de e+. gena D.+*8$ n regiunea 7:H%). Alte boli genetice i anomalii
congenitale menionate n tabelul $'., au un determinism monogenic sau multifactorial .
2. STERILITATEA MASCULIN
Cauzele care produc sterilitate masculin (tabel $'.E) sunt reprezentate n ordinea
frecvenei de ctre varicocel (dilataii anormale ale venelor cordonului spermatic ce pot
comprima canalele deferente) (E'L) disgenezie testicular ($EL) tulburri endocrine (0L)
diferite alte obstrucii ale canalelor deferente (6L) testiculi necobor!i congenital
(criptorhidie EL) inflamaii.
Tabel 10.1. Cau)ele de sterilitate la b"rbai &dup" 4illiamson #i ,llias; 1==2(
cAT,3O5I, >OLI <A?I$,ST@5I
Disgenezie testicular
Anomalii cromosomice
-asculinizare inadecvat
(pseudohermafroditism masculin)

Anomalii congenitale
;indrom Tlinefelter (EFQQS)
4isgenezie gonadic E6QS
(prin mutaii ale genei ;=S)
Aesticul feminizant (,$,F'')
-ulte sindroame cromosomice i
mendeliene
Aalie nalt caractere se+uale
secundare reduse testiculi mici
Henotip feminin
Henotip feminin deficit receptori de
androgeni
Criptorhidism micropenis
spermatogenez anormal
Disfuncie testicular
Aulburri n sinteza hormonilor
se+uali.

Alte anomalii endocrine
Ageni din mediu.
;permatogenez anormal
;indromul =eifenstein (,$,F'')
Kipoplazii congenitale suprarenal
;indromul Tallman (,'6F'')
:reion hipertermie (testiculi intra"
abdominali) radiaii
;indromul Tartagener (%EEE'').
Anomalii cromosomice structurale
4eficit parial de receptori de
androgeni.
4eficit de androgeni deficit de
cortizol aldosteron.
4isfuncie hipofizar anosmie.
Aesticuli hipoplazici blocarea
spermatogenezei.
Azoospermie dilataii bronice
situs inversus.
:ligo(azoo)spermie
+nomalii ale tractului reproductiv
Canale deferente
>retr
Jaricocel.
Hibroz chistic
-ulte sindroame malformative cu
hipospadias sau stenoz
4ilataii varicoase ale venelor
cordonului spermatic
Absena canalelor deferente
afectare pulmonar i gastro"
intestinal.
;indromul -cTusicO"Tauffman3
anomalii cardiace renale digitale
.nflamaii ale tractului reproductiv
<nfecii Ionoree sifilis chlamidia A1C. :bstrucie canale deferente.
Cauzele genetice sunt relativ frecvente n sterilitatea masculin. Anomaliile
cromosomice constituionale afecteaz $&L dintre subiecii cu azoospermie i 6L dintre
subiecii cu oligospermie sever (V$' milioane spermatozoizi*ml). Alte sindroame sau
malformaii ce afecteaz structura testiculului sau cile genitale au un determinism monogenic
sau multifactorial.
+nomaliile cromosomice de numr care afecteaz structura i funcia testicular sunt
reprezentate n special de sindromul Tlinefelter (EFQQS). 1rbaii prezint azoospermie iar
biopsia testicular relev atrezia celulelor germinale sclerohialinizarea tubilor seminiferi i
atrofia celulelor ?eDdig( mecanismul prin care trisomia QQS produce aceste modificri nu se
cunoate dar poate fi implicat un efect de doza) genic indus de prezena a doi cromosomi Q.
;ingurele trisomii autosomale care pot a)unge la v!rsta reproductiv sunt trisomia %$ i
trisomia 6 ambele fiind asociate cu sterilitate masculin. >n rol aparte n determinismul
infertiltii la brbat l au anomaliile de structur neechilibrate ale cromosomului S i
anomaliile de structur echilibrate ale autosomilor.
+nomaliile neechilibrate ale cromosomului 9 nu modific fenotipul deoarece acest
cromosom conine foarte puine gene somatice. 9n schimb ele afecteaz testiculii datorit
absenei uneia sau mai multor regiuni ale cromosomului S implicate n determinismul se+ual
i*sau controlul spermatogenezei. Cele mai frecvente anomalii sunt microdeleiile S8.
-a)oritatea sunt de novo i au fost identificate la ,"$6L dintre brbaii cu azoospermie
nonobstructiv i la &"$'L dintre brbaii cu oligospermie sever. 2videnierea prezenei
microdeleiilor cromosomului S poate fi realizat prin tehnica H<;K (folosind sonde specifice
locilor implicai) sau utiliz!nd tehnica 7C=.
7rezena unei microdeleii a cromosomului S determin modificri anatomopatologice
testiculare care variaz de la absena complet a celulelor germinale ('ertoli cell-onl(
s(ndrome " ;C:;) p!n la blocarea spermatogenezei. Analizele moleculare au relevat c
regiunea critic n microdeleiile cromosomului S este localizat la nivelul benzii S8$$.%, i
a fost denumit +:; (+:oospermia ;actor) (figura $'.$'). =egiunea APH a fost mprit n
trei domenii notate3 APHa APHb i APHc. 4eleiile subregiunii APHa sunt rare ($"&L) dar
severe fiind asociate cu ;C:;. ;tudiile moleculare au artat c genele cel mai probabil implicate
sunt <'*=9 i D>9 . 4eleiile APHb ($6L) i APHc (6'L) sunt mai frecvente fiind asociate
cu blocarea spermatogenezei. ?a nivelul regiunii APHb a fost identificat gena &>39 care
face parte dintr"un comple+ multigenic de %'"&' gene*pseudogene. ?a nivelul regiunii APHc a
fost identificat gena D+:. Aceasta este prezent n E"6 copii codific o protein care se
fi+eaz pe A=# i este e+primat doar n celulele germinale testiculare.
+nomaliile cromosomice structurale echilibrate reprezentate de inversii i translocaii
(reciproce =obertsoniene inserii) produc sterilitate masculin prin afectarea formrii
veziculei se+uale datorit prezenei cromosomului(ilor) derivativ(i).
<nversiile cromosomilor $ % , & 6 F i 0 au fost asociate cu sterilitatea masculin
incidena lor fiind de 6 ori mai mare dec!t la persoanele normale.
Aranslocaiile reciproce i inseriile se nt!lnesc la $L din sterilitile masculine
produc!nd blocarea spermatogenezei prin modificarea configuraiei meiotice normale.
Aranslocaiile =obertsoniene dintre cromosomii acrocentrici sunt implicate n circa 'FL
dintre cazurile cu sterilitate masculin cea mai frecvent fiind translocaia rob($,($E).
Afectarea fertilitii este ns variabil de la o spermatogenez cvasinormal p!n la blocarea
aproape complet a spermatogenezei. Acest aspect este dovedit de e+istena unor cazuri
familiale n care membri diferii ai aceleeai familii purttori de translocaie sunt unii sterili
unii cu hipofertilitate iar alii prezint fertilitate normal.
4atele prezentate arat clar necesitatea e+plorrii citogenetice a oricrui brbat cu
spermogram anormal la care o etiologie infecioas este eliminat. ; ne reamintim (vezi
capitolul 6.C.,) c $ din %,% nou nscui are o anomalie cromosomic echilibrat care poate
produce o tulburare de reproducere.
3. AORTURI SPONTANE NOU!NSCUII MORI.
Aa cum am menionat 0' L din cupluri sunt fertile dar nu sunt .scutite/ de alte
tulburri de reproducere. 9n $'"%'L din cazuri produsul de concepie se poate elimina sub
forma unui avort (n primele %6 sptm!ni de sarcin) sau a unui nou"nscut mort (dup
sptm!na %6)( avorturile se submpart n precoce ('C6 sptm!ni) i tardive (0"%F sptm!ni)
2tiologia pierderilor de sarcin este comple+ implic!nd factori genetici malformativi
endocrini placentari materni imunologici (anticorpi antisfingolipide)(tabelul $'.&).
Anomaliile cromosomice fetale au o pondere variabil dar ntotdeauna important.
#umeroase studii au artat c avorturile spontane precoce (A7) implic n peste &'L
din cazuri eliminarea unui embrion cu anomalii cromosomice. Hrecvena anomaliilor
cromosomice depinde de morfologia avortului. 4in acest punct de vedere TalouseO ($00F)
deosebete trei categorii3
A7 cu cretere dezorganizat (&6"F'L din toate A7) au o inciden mai mare a anomaliilor
cromosomice(
A7 cu morfologie normal sunt produse mai ales de anomalii de faz luteal sau anomalii
uterine(
A7 cu defecte focale au un procent mare de anomalii cromosomice dei atunci c!nd se
observ malformaii unice trebuie invocat mai ales un determinism multifactorial.
+vorturile tardive produse dup sptm!na 0 de sarcin prezint o frecven de numai
E"FL anomalii cromosomice de obicei monosomie Q triploidii i trisomii autosomale
comune. Ariploidiile se asociaz cu anomalii placentare (vilozitile coriale devin chistice) de
tip mol hidatiform complet sau parial.
Tabel 10./ Tipuri de pierderi de sarcin"
(dup TalouseO $00F)
TIP
&$5,C:,?A@;
<O5$OLO3I,(
A.C
&'(
,TIOLO3I, I<PLICAAII
A%orturi precoce &AP(
&0 B C spt.(
)retere dezorganizat ?2D@
(&6"F'L din A7)
I4$ (sac fr embrion)
I4% (embrion fr =7)
I4, (embrion =7)
I4E (embrion disproporii)
3orfologie normal
($6",EL A7)
Defecte focale
(&"$6L din A7)
defecte de tub neural
membre despicturi palatine
&'
6'
F,
&%
,F
%'
0%
Arisomii (%FL)
7oliploidii ($'L)
-onosomii Q ( 0L)
=earan)ri ( %L)
4efect de faz luteal
Anomalii uterine
-onosomie Q Ariploidie
Arisomii
4e obicei == sczut
;tudiul cromosomilor
parentali c!nd sunt N , A7
sau atunci c!nd embrionul are
o anomalie de structur.
== sczut
9n cazul n care cariotipul este
normal este posibil un ==
mendelian sau multifactorial
A%orturi tardi%e
&= B 2D spt(
E"F -alformaii ma)ore
-onosomie Q triploidie
Anomalii placentare
== multifactorial
== mic
== mic
?ou n"scui mori
&E2C spt(
&"$' 1oli materne (E'L)
(_abuz nicotin alcool droguri)
4ezlipire de placent ($&L)
-alformaii ma)ore ($&L)
<>I= ($$L)
;indroame mendeliene
;indroame cromosomice
4eobicei == mic
== sczut
== multifactorial
'"&'L
'"&'L
== mic
Decese neonatale
&0 B 1 spt dup" na#tere(
&sunt determinate de cau)e
prenatale(
`%"& 7rematuritate
-alformaii congenitale
>nice
;indroame
<nfecii (produc corio"amniotite)
1oli materne
Kidrops fetal
== mic
== multifactorial
' C &'L
== mic
== mic
' C &'L
A7 C avort precoce( =7 C pigment retinian (Zochi/)( AC C anomalii cromosomice( == C risc de recuren pentru
ft anormal i*sau avort
?a produii de avort au fost identificate toate tipurile de anomalii cromosomice
neechilibrate care n ordinea frecvenei sunt3 trisomii poliploidii monosomia Q anomalii
structurale neechilibrate. ;e nt!lnesc toate tipurile de trisomii cu e+cepia trisomiei $( cea
mai frecvent este trisomia $6. -onosomia Q este cea mai frecvent anomalie individual.
+vorturile repetate (recurente) (N ,) sunt prezente la '6"$L din toate cuplurile i
cauzele genetice (anomalii cromosomice de obicei structurale neechilibrate i boli
monogenice letale) se afl pe locul trei dup boli endocrine i malformaii sau boli uterine.
Aranslocaiile neechilibrate (&L din avorturile recurente) pot fi consecina segregrii unei
translocaii echilibrate la unul din prini( n aceast situaie riscurile unei femei purttoare
sunt3 6'L avort EL nou nscut malformat $6L nou nscut normal. 9n situaia n care prinii
sunt normali cromosomic riscurile empirice de recuren sunt3 %EL dup dou avorturi
spontane consecutive i ,6L dup trei avorturi. 4eci probabilitatea de a finaliza o sarcin prin
naterea unui copil este mai mare de 6'L.
ou nscuii mori sunt rezultatul unor cauze multiple i variate3 boli materne
(inclusiv consumul de nicotin alcool droguri) <>I= (nt!rziere n creterea intrauterin "
datorit anomaliilor placentare infeciilor fetale sindroamelor genetice) malformaii ma)ore
sindroame mendeliene sindroame cromosomice (&"$'L) decolare de placent.
:rice pierdere a unei sarcini dorite este un eveniment traumatizant care implic un
spri)in psihologic atent. 9ntrebrile cu care se confrunt medicul sunt3 de ce s"a produs` Ce
risc e+ist la sarcinile urmtoare` Analiza aprofundat a cauzelor de ctre o echip
specializat i dotat corespunztor permite rspunsuri adecvate. Cert este c intervenia
factorilor genetici este important i funcie de determinismul monogenic multifactorial sau
cromosomic riscurile variaz de la &'L la ,L (tabelul $'.&). ?a orice cuplu confruntat cu
mai multe pierderi de sarcin (avorturi i*sau nou nscui mori) se va face analiza
cromosomic chiar dac numai %"&L din aceste cupluri au la unul din parteneri o anomalie
cromosomic echilibrat.
>I>LIO35A$I, CAPITOL 10
I?T,5?,T
$. Aliana grupurilor de spri)in (suport) pentru bolnavii cu afeciuni genetice3
http3**555.geneticalliance.org
%. Asociaia ;indromul Tlinefelter 3 http3**555. genet.org *T;
,. Congresul national al sindromului 4o5n (>;A)3 http3**555.members.carol.net*andsc
E. Ieneclinics C baz de date despre bolile genetice 3 (http3**geneclinics.org)
&. :rganizaii internaionale pentru sindromul 4o5n3 http3**555.nas.com*do5nsDn*org.html
6. :rganizaie naional pentru boli rare (#:=4)3 http3**555.pcnet.com*aorphan*
F. :-<- C catalogul bolilor mendeliene la om3 http3**555.ncbi.nlm.nih.gov*omin*
6. :rphanet C baz de date pentru boli genetice(http3**orphanet.infobiogen.fr)
0. 7:;;>- (http3**possum.net.au*)
$'. 7rogramul K2?<Q (sfat i teste genetice) al >niversitii i ;pitalului de copii din @ashington3
http3**555.healthlinOs.5ashington.edu*heli+*
$$. ;ocietatea naional (>;A) sindromul 4o5n3 http3**555. ndss.org
$%. ;ocietate ;indromul Aurner (>;A) 3 http3**555. turner"sDndrome"us.org
>ibliogra+ie speci+ic" selecti%"
$. American AcademD of 7ediatrics Committee on Ienetics C 8ealth supervision for
children with 4urner s(ndrome 0 7ediatrics $00& 063 $$66"$$F,.
%. American AcademD of 7ediatrics Committee on Ienetics C 8ealth supervision for
children with Down s(ndrome 0 7ediatrics %''$ $'F3 EE%"EE0.
,. Antonelli a Iandini ? 7etrinelli 7 " )hromosomal alterations and male infertilit( -
B.2ndocrinol.<nvest. %'''%,36FF"66,
E. 1raD < @right 42 4avies C KooO 21 C Aoint estimation of Down s(ndrome ris- and
ascertainment rates" + meta-anal(sis of nine published data sets 0 7renatal 4iag.
$006($630"%'
&. Capone IA C Down s(ndrome" advances in molecular biolog( and the neurosciences
0 B. 4ev. 1ehav. 7ediatr. %''$ %%3 E'"&0.
6. CareD BC. C 4risom( %B and trisom( %7 s(ndromes 0 in Z-anagement of Ienetic
;Dndromes/ ed. CassidD ;1 Allanson B2. @ileD"?iss #e5 SorO %''$ E$F"E,6.
F. 2manuel 1; ;haiOh AK C 'egmental duplications" an Ce,pandingC role in genomic
instabilit( and disease 0 #at. =ev. Ienet. %''$ %3 F0$"6''.
6. Kobbs CA ;herman ;? Si 7 et al C *ol(morphisms in genes involved in folate
metabolism as maternal ris- factors for Down s(ndrome 0 Am. B. Kum. Ienet. %'''
6F3 6%,"6,'.
0. Kubert =; -utton ; Chen Q"# et al C >+) and *+) contigs covering 7!D 3b of the
Down s(ndrome congenital heart disease region between D$%'DD and 35% on
chromosome $%C Ienomics $00F(E$3%$6"%%6
$'. Kunter AI C Down s(ndrome 0 in Z-anagement of Ienetic ;Dndromes/ ed. CassidD
;1 Allanson B2. @ileD"?iss #e5 SorO %''$ $',"$%0.
$$. TalouseO 4T. " *atholog( of abortion" the embr(o and the previabil fetus 0 <n
Iilbert"1arnes 2 ed. 7otter\s 7athologD of the fetus and infant -osbD ;t?ouis
$00F pp $'6"$%6.
$%. ?aDman ?C. C 8uman gene mutations causing infertilit( - B -ed Ienet %''%( ,03$&,"
$6$.
$,. ?evD 1 4unn A- Tern BK Kirschhorn T Tardon #1 C Delineation of the dupDE
phenot(pe b( molecular c(togenetic anal(sis in a patient with dupDE/del Dp ?cri du
chat@ 0 Am. B. -ed. Ienet. %''% $'63$0%"$0F.
$E. ?insdaD 2A C )hromosomal microdeletions" dissecting del$$E%% s(ndrome 0 #at.
=ev. Ienet. %''$ %3 6&6"666.
$&. :gata A. -atsuo #. C 4urner s(ndrome and female se, chromosome aberrations C
Kum.Ient. $00&(0&36'F"6%0.
$6. 7rDor ? Tent - -uallem A. C 3icrodeletions in the 9 chromosome of infertile man
0 #.2ngl.B.-ed. $00F(,,63&,E"&,0.
$F. =egan ?. C &ecurrent miscarriage 0 1-B $00$(,'%3&E,"&EE
$6. =obinson A 1ender 1I ?inden -. C *renatal diagnosis of se, chromosome
abnormalities C in ZIenetic disorders and fetus/ E
th
edition -ilunsOD A ed.
1altimore Bohn KopOins >niversitD 7ress $006 p.%E0",66.
$0. =oizen #.B 7atterson 4 C DownCs s(ndrome C ?ancet %'', ,6$3 $%6$"$%60.
%'. ;aenger 7. C 4unerFs s(ndrome C Curr.Aher.2ndocrinol.-etab. $00F(63%,0"%E,.
%$. Ahielemans 1B ;piessens C Kooghe A4 " 2enetic abnormalities and male infertilit(.
+ comprehensive review 2ur.B.:bstet.IDnecol.=eprod.1iol. $006(6$3%$F"%%&.
%%. Aorf C7 Christianson =2 C +nomalies in Down s(ndrome individuals in a large
population based registr( 0 Am.B.-ed.Ienet. $006(FF3E,$"E,6
%,. Pollino - ?ecce = Hischetto = -urdolo - Haravelli H ;elicorni A 1utte C -emo
? Capovilla I #eri I C 3apping the Golf-8irschhorn s(ndrome phenot(pe outside
the currentl( accepted G8' critical region and defining a new critical region!
G8')&-$ 0 Am. B. Kum. Ienet. %'', F%3 &0'"&0F.
%E. Soon 7@ Hreeman ;1 ;herman ;? et al C +dvanced maternal age and ris- of Down
s(ndrome characterised b( meiotic stage of the chromosome errors 0 Am.B.-ed.
Ienet. $006(&636%6"6,,