Reglarea metabolismului

celular
Reglarea metabolismului celular
asigur posibilitatea integrrii diferitelor reacii anabolice i
catabolice n metabolismul de ansamblu al celulei vii.

Modalitati de reglare a metabolismului celular:

Reglarea concentraiei i a activitilor catalitice ale enzimelor;

Reglarea accesibilitii substratelor enzimatice;

Reglarea hormonala;

Reglarea nervoasa, etc.
Reglarea hormonala a proceselor
metabolice
Hormoni - definitie
- clasificare
Hormoni endocrini
Mecanisme celulare de actiune ale hormonilor
endocrini
Hormonii liposolubili
Sunt transportai n snge de proteine specifice (hormone-
binding proteins). Aceste proteine de transport au o mare
specificitate fa de hormonii respectivi; de exemplu TBG
(Thyroxine-Binding Globulin), CBG (Cortisol-Binding
Globulin), sau SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin).Dei
albumina are o afinitate mic de legare a hormonilor
steroidici i tiroidieni, concentraia sa plasmatic mare i
asigur un rol important n legarea hormonilor excedentari.
Difuzeaza prin membrana plasmatica
Prezinta receptori citoplasmatici (steroidici) sau membranari
sau nucleari (hormoni tiroidieni)
Regleaza procese de replicare, transcriere si traducere
Hormonii liposolubili
Hormonii steroidici
Exemplu: Hormonii glucocorticoizi
- Sunt produsi de regiunea corticala a suprarenalei
- Sunt transportati in sange legati de proteine (cortisol-binding
globulin) sau albumina
- Exercita efecte imunologice, cardiovasculare, metabolice,
homeostatice asupra intregului organism
- Efecte metabolice: intensificarea gluconeogenezei hepatice, inhiba
preluarea de glucoza de catre tesutul adipos, intensifica degradarea
lipidelor si a proteinelor
- Mecanismele celulare de actiune ale glucocorticoizilor sunt:
genomice si non-genomice
Mecanismele genomice ale glucocorticoizilor
Mecanisme genomice:
Hormonii strabat membrana
celulara se leaga de receptorii
specifici in citosol. Apoi, receptorii
sunt eliberati dintr-un complex
proteic cu chaperoane si co-
chaperoane. Complexul hormon-
receptor actioneaza asupra
replicarii ADN (A, B); inhiba
actiunea unor factori de
transcriere (NF-B, AP-1) (C1 si
C2); intervin in degradarea ARNm
prin recunoasterea unor secvente
de nucleobaze (bogate in adenina
si uracil) de la extremitatea 3(D);
intervin in transportul ARNm in
citosol (E) sau la nivelul traducerii
ARNm in proteine (F).
Mecanismele non-genomice ale glucocorticoizilor
Mecanisme non-genomice:
Hormonii glucocorticoizi pot
actiona: nespecific la nivelul
membranei plasmatice sau
mitocondriale (inteferand cu
transportul protonilor si al
cationilor) (A1 si A2); specific
prin legarea de un receptor
membranar urmata de
cresterea concentratiei inozitol
trifosfatului (IP
3
) si a Ca
2+

intracelular (B); inhibarea
productiei de acid arahidonic
si a prostaglandinelor prin
intemediul unor co-
chaperoane desprinse din
complexul proteic dupa
legarea hormonilor de
receptorii citosolici (C).
Hormonii liposolubili
Hormonii tiroidieni
Hormonii tiroidieni: tiroxina (contine in molecula 4
atomi de I) si triiodotironina (contine in molecula 3 atomi
de I).
Sunt transportati in circulatie legati de globulina de
legare a tiroxinei (thyroxine-binding
globulin),prealbumina de legare a tiroxinei (thyroxine-
binding prealbumin), sau de albumina.
Controleaza cresterea si dezvoltarea organismului,
producerea de caldura, metabolismul celular (hidroliza
ATP-ului, intensifica oxidarea acizilor grasi,
gluconeogeneza, glicogenoliza), consumul de oxigen.
Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni
Hormonii tiroidieni strabat
membrana plasmatica si
nucleara si actioneaza prin
intemediul unui receptor
nuclear. Receptorul
hormonilor tiroidieni (TR) este
localizat aproape exclusiv
nuclear fiind este asociat cu
receptorul retinoidic X
(retinoid-X receptor) (RXR).
Receptorul activat de hormon
se leaga la elementele de
raspuns la hormonii tiroidieni
(hormone response elements
(TREs)) pentru a altera sau
stimula transcrierea genelor
(gene ce codifica proteine
implicate evolutia embrionului,
pentru anhidraza carbonica,
miozina, gene implicate in cai
catabolice etc).
Hormonii hidrosolubili
Hormonii peptidici si proteici (glucagon, insulina) si catecolaminici
(adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina)

Hormonii hidrosolubili nu pot ptrunde liber prin membrana
celular, hidrofob. Au receptorii membranari.


Mecanismul de actiune implica:
1) participarea mesagerilor secundari cu rol de a amplifica mult
semnalul hormonal.
2) un sistem transductor care face legatura intre complexul
hormon-receptor si producerea de mesager secundar.
Mecanismul de actiune al hormonilor hidrosolubili


Mecanismul de actiune implica:

1) participarea mesagerilor secundari cu rol de a amplifica mult semnalul
hormonal. Astfel, un singur complex ligand-receptor poate cataliza
activarea mai multor molecule de protein G care, la rndul lor, vor
genera formarea mesagerilor secundari implicai n cascada de reacii
biochimice.
Mesagerii secundari sunt: 3',5'-adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc), 3',5'-
guanozinmonofosfatul ciclic (GMPc), inozitol-1,4,5-trifosfatul (IP3),
diacilglicerolul (DAG), acilsfingozina, ADP-riboza ciclic (cADP-
riboza), ionii de calciu (Ca
++
), i monoxidul de azot (NO).

2) un sistem transductor care face legatura intre complexul hormon-receptor
si producerea de mesager secundar.
Mecanismul de actiune al hormonilor hidrosolubili


Mecanismul de actiune implica:

1) participarea mesagerilor secundari cu rol de a amplifica mult semnalul
hormonal.

2) un sistem transductor care face legatura intre complexul hormon-receptor
si producerea de mesager secundar. Fixarea hormonului hidrofil de
receptorul su membranar activeaz un sistem traducator care transform
semnalul extern (hormonul, ca prim mesager), ntr-un semnal intracelular
(mesager secundar), care va declana apoi evenimentele celulare.
Sisteme transductoare sunt: proteine din clasa G cuplate cu enzime ce
genereaza mesageri secundari (adenilat-ciclaza, fosfolipaza C)
Componente ale sistemelor transductoare-
Proteinele G
Proteinele G sunt un sistem de
cuplare a complexului hormon-receptor
cu sistemul efector.
Sunt proteine citosolice aflate pe fata
interna a membranei plasmatice a
cror denumire se datoreaz
proprietilor lor de a lega guanin-
nucleotide (GDP i GTP).
Proteinele G sunt heterotrimeri
alctuii din trei subuniti diferite: a,
i . Subunitatea a prezint un situs de
legare pentru GDP/GTP.
Proteina G inactiv este sub form de
trimer: Ga-GDP-GG, n timp ce
proteina G activ se gsete sub
form de monomer legat de GTP: Ga-
GTP. Procesul de activare/inactivare
este reversibil.
Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili prin intermediul
sistemului transductor proteina G adenilat-ciclaza
Complexul hormon-receptor cuplat cu proteina G stimulatoare Gs determin
ataarea GTP la subunitatea Gs i disocierea trimerului n Gs-GTP (proteina
G activat) i G-G. Complexul Gs-GTP activeaz adenilat-ciclaza, care va
genera AMP ciclic. n calitate de mesager secundar, AMPc activeaz o protein-
kinaz care, la rndul ei, va cataliza fosforilarea pe seama ATP a altor proteine
enzimatice ce vor da n final rspunsul celular. De aici i denumirea de
cascad de reacii. Toate efectele cunoscute ale AMPc n celulele eucariote
sunt rezultatul activrii unor protein-kinaze care vor transfera o grupare fosfat
de pe molecula de ATP pe resturile serinice sau treoninice ale unor proteine
funcionale ce devin astfel activate, sau inhibate.
Exemplu:
degradarea
glicogenului sub
actiunea
glucagonului.
Prot. G
activa
Tipuri de proteine G
Proteinele G pot fi atat stimulatoare(Gs) cat si inhibitoare (Gi).
n timp ce unii hormoni ca adrenalina, glucagonul, hormonul
adrenocorticotrop (ACTH) legai de receptorul hormonal vor
determina activarea adenilat-ciclazei, ali liganzi cum sunt
prostaglandina E1 (PGE1), adenozina, somatostatina,
angiotensina II etc., vor inactiva adenilat-ciclaza.
Mecanismul de actiune al hormonilor hidrofili
prin intermediul sistemului transductor
proteina G- fosfolipaza C
Un alt sistem traducator al
semnalelor externe ce genereaz
mesageri secundari este alctuit
din fosfolipaza C, cuplat cu o
protein din familia proteinelor G
(Gp).
Interaciunea receptor-ligand
(hormon sau alt agonist) activeaz
prin intermediul proteinei Gp-GTP
fosfolipaza C. Aceast enzim
membranar va cataliza hidroliza
unor fosfolipide membranare, cum
este fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatul
(PIP2), elibernd doi mesageri
secundari: inozitol 1,4,5-trifosfatul
(IP3) i diacilglicerolul (DAG).
hormoni hipotalamici
de eliberare a
hormonilor hipofizari
Prot.G
activa
Hormoni hidrosolubili
Insulina
Un caz particular este receptorul pentru
insulin -o glicoprotein membranar, un
heterotetramer (22) alctuit din dou
catene polipeptidice situate n spaiul
extracelular i dou catene
transmembranare, legate ntre ele prin trei
puni disulfurice. Domeniul tirozin-kinazic
este situat pe catenele , n partea lor
citosolic, carboxiterminal.
Legarea insulinei la receptor determin
apariia unei funcii tirozin-kinazice a
receptorului activat, care va cataliza astfel
fosforilarea resturilor de tirozin din
proteinele int. Receptorul activat are i
funcie autofosforilant, fosforilnd pe
seama ATP cte dou resturi tirozinice din
domeniul tirozinkinazic al fiecrei catene
. Aceast autofosforilare crete
capacitatea receptorului de a fosforila
resturile tirozinkinazice de proteine int.
O consecin deosebit a autofosforilrii
este aceea c activitatea tirozinkinazic a
receptorului se pstreaz chiar dac
insulina disociaz de receptor.