1/10/2013

1
Curs de
Biofizic
Biofizica
COMUNICARII INTERCELULARE
CELULA CA SISTEM - reprezentare
schematic
Nucleu
ADN
Mitocondrie
(centrala
energetic)
Ribozom
(fabrica de
proteine)
Materie
Carburant
Membran
Citoplasma
Deeuri
Lucru
metabol i c
Informaie
Informaie
Do you
remember ?
1/10/2013
2
I. Sistemede comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificareareceptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structuralesi functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica proprie
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici saunucleari
VI. Patologia receptorilor
I. Sisteme de comunicare
intercelulara
parti componente
1/10/2013
3
compartiment
celul
semnal
(primul
mesager)
receptor
(celul int)
n:
hormoni
neuromediatori
semnale bioelectrice
ioni
factori de cretere
anticorpi, antigene
virusuri
snge
extravascular (intercelular)
duct
Modificare n
sau n afara organismului
RECEPTORUL: PARTE
A SISTEMULUI DE COMUNICARE INTERCELULAR
sistem endocrin
sistem nervos
sistem imunologic
comunicare paracrin, autocrin
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
1/10/2013
4
Comunicare:
- autocrina
- paracrina
- endocrina
Comunicare
endocrin
Comunicare
paracrin
Comunicare
autocrin
Difuzie tisulara Transport intravascular
MESAGERII PRIMARI:
Clasificare n funcie
de origine sau de natur
1. neurotransmiatori
(neurohormoni si
mediatori, peste 60)
2. hormoni peptidici
3. ali factori de reglare
(ndeosebi factori de
difereniere si de
crestere)
4. prostanoide
5. semnale biolectrice
6. nucleotide,
polinucleotide, ARN
7. antigeni - anticorpi
8. lumina (fotoni)
9. molecule odorante
10. virusuri si interferoni
11. bacterii
12. factori fizici diversi
13. medicamente
14. liganzi sintetici
1/10/2013
5
I. Sistemede comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificareareceptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structuralesi functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici saunucleari
VI. Patologia receptorilor
RECEPTORI MEMBRANARI I
RECEPTORI INTRACELULARI (NUCLEARI)
1/10/2013
6
I. Sistemede comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificareareceptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structuralesi functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici saunucleari
VI. Patologia receptorilor
Receptorii membranari sunt PROTEINE INTEGRALE ALE MEMBRANEI
Do you
remember ?
1/10/2013
7
RECEPTORI MEMBRANARI
POT AVEA LIGANZI DIFERITI
cytosol
extracellular
space
COOH
Domeniu
extra-
celular
Domeniu trans-
membranar
Domeniu
intracito-
plasmatic
RECEPTORII MEMBRANARI AU 3 DOMENII
1/10/2013
8
Receptorii membranari = proteine integrale:
- globulare
- a helix transmembranar, 20-30 aa
- traverseaz membrana o dat sau de mai multe ori
Domeniile receptorilor
membranari
1/10/2013
9
Caracteristicile structurale ale
receptorilor membranari
1890: Emil Fischer
(enzima substrat)
Ipoteza
broasca cheie,
a complementaritatii
geometrice,
explic i cuplarea
receptor ligand
1/10/2013
10
Caracteristici funcionalegenerale
Specificitate(pentru ligand i tisulara)
Afinitate
R + H [RH]
[RH]
[R]X [H]
K
D
=
[R] - conc. receptori
[H] - conc. ligand
(hormon)
[RH] - conc. complex
hormon - receptor
KD = constanta de disociere, msoar afinitatea
1/10/2013
11
Mecanismde legare:
- legturi electrostatice, slabe: ionice,
hidrofobe, Van der Waals
- fr legturi covalente
Capacitatede legare: numr de situsuri
Clasificarea receptorilor
membranari
1. Receptori asociati cu proteinele G
2. Receptori asociati cu mesageri secunzi
3. Receptori cu activitate proteinkinazica
4. Receptori asociati cu canaleionice
5. Receptori de aprovizionare
1/10/2013
12
1. Receptori asociati
cu
proteine G
primul
mesager
protein
G
prima
enzim
mesager
secund
a 2
a
enzim
efect
biologic
RECEPTOR
Etapele mecanismului
de traducere a
semnalului pentru
marea majoritate
a receptorilor
membranari
1/10/2013
13
1/10/2013
14
Cascada
evenimen-
telor
post-
receptor
2. Receptori asociati
cu
mesageri secunzi
1/10/2013
15
3. Receptori asociati cu
canaleionice
1/10/2013
16
Do you
remember ?
Exemple:
- receptor nicotinic pentru
acetilcolin (Na
+
)
- r. GABA
A
(Cl
-
)
- tranchilizante, benzodiazepine,
glicina.
1/10/2013
17
Implicati in procesele de invatare si memorie
4. Receptori cu activitate
protein-kinazica proprie=
receptori enzime
1/10/2013
18
RECEPTORII FACTORILOR DE CRETERE
un singur segment transmembranar
Caracteristici:
- activitate tirozin-
kinazic asociat
receptorului
1/10/2013
19
5. Receptori de aprovizionare
(cu internalizareobligatorie)
1/10/2013
20
RECEPTOR LDL
Domenii
de
organizare
a r. LDL
Receptori abseni sau n
numr redus:
Hipercolesterolemie familial
1/10/2013
21
I. Sistemede comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificareareceptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structuralesi functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici saunucleari
VI. Patologia receptorilor
1/10/2013
22
RECEPTORII CITOSOLICI SAU
NUCLEARI sunt denumii i
receptori factori de transcripie
Receptorii hormonilor steroizi, tiroidieni
i ai vitaminelor A i D sunt localizai
intracelular, n principal la nivelul
nucleului, deci nu sunt asociai
membranei.
Mecanismul de aciune al acestor
substane: legare pe secvene de ADN, cu
stimularea sau suprimarea
expresiei genelor.
a) TIPURI DE MOLECULE
LIGAND
Hormoni i vitamine:
- hormoni steroizi: glucocorticoizi
(cortizol), mineralocorticoizi (aldosteron),
androgeni (testosteron), progestageni
(progesteron) i estrogeni (estradiol);
- vitamine A (retinoide) i D;
- hormoni tiroidieni: T4 i T3;
Toxice: ex. - dioxin;
Medicamente: ex. - clofibrat (hipolipemiant)
1/10/2013
23
b) STRUCTURA RECEPTORILOR
receptorii factori de transcripie
formeaz mpreun o superfamilie
conservat fidel n evoluie;
exist o similitudine de structur
ntre diferii receptori, n ciuda
diversitii liganzilor
3 domenii
3 domenii A B C
nu are
funcie bine
definit i
este variabil
- domeniu de legare a
receptorului la ADN,
- conine reziduuri de Cys care
n coordinare cu Zn menine o
conformaie specific necesar
legrii receptorului la ADN
cu reziduurile oze fosfat din
dubla elice a ADN
- situs de legare
specific a
liganzilor
hormonali sau
exogeni,
- rol probabil n
dimerizarea
receptorului,
- legare cu
proteina
inhibitoare hsp 90
1/10/2013
24
Degetul de Zinc:
8 molecule de
cistein sunt
implicate n
arhitectura
degetului de
zinc.
400 - 800 R
asociai cu 2 atomi de Zn
c) ACTIVAREA RECEPTORILOR
DE CTRE MOLECULELE LIGAND
- liganzii menionai anterior sunt
lipofili : trecere liber prin
membran,
- apoi migreaz n citoplasm/
nucleu
1/10/2013
25
Ligand lipofilic
(L)
Citosol
Receptor nuclear (R)
Traverseaza
liber
membrana
L
+
R
Cuplare
ADN
Activarea sau
inhibarea
sintezei
mRNA
Modificarea
transcriptiei
proteice
Prin activarea receptorilor se
pot distinge 2 tipuri de
procese:
1. receptorii steroizilor + dioxinei sunt asociai cu
o protein de tip hsp (heat shock protein) cu rol
inhibitor; legarea ligandului provoac
disocierea - activarea R i hiperfosforilarea sa,
2. receptorii pentru retinoizi i hormonii tiroidieni
nu sunt asociai cu o protein inhibitoare.
Urmeaz (att la 1 ct i la 2): legarea la ADN i
activarea sintezei de ARN mesager
1/10/2013
26
A) Mecanismul de activare a receptorilor h. steroizi
B) Prezentare schematica a unor receptori nucleari
d) EXPRESIA ACTIVRII
RECEPTORILOR
Legat pe regiunea promotoare a unei
gene, un receptor, asociat cu factori
de transcripie, poate activa sau
reprima transcripia unei gene, adic
sinteza de ARN mesager prin ARN
polimeraz.
1/10/2013
27
Complexul hormon/receptor nuclear/element de raspuns
moduleaza expresia genica
1/10/2013
28
PET image of estrogen receptors in breast tumor
The first PET radiotracer to image a tumor based on a
fluorine-18-labeled carrier molecule (fluoroestradiol) that
targets a specific hormone receptor of the cell.
I. Sistemede comunicare intercelulara - parti
componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificareareceptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structuralesi functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici saunucleari
VI. Patologia receptorilor
1/10/2013
29
BOLI
IN
CARE
ESTE
IMPLICAT
UN
RECEPTOR
Persian girl enjoying a pipe
of opium
Papaver Somniferum
" There is always a need for
intoxication: China has
opium, Islam has hashish,
the West has woman."
Andr Malraux
(1901-1976) - MAN'S FATE
The Plant Of J oy :
" God's Own Medicine"
Sir William Osler
RECEPTORII
PENTRU OPIOIZI
1/10/2013
30
c) O hart a creierului care indic concentraia de receptori pentru
opioidele endogene ( feel good substances ).
Rou, portocaliu i galben corespund zonelor care au cele mai mari
concentraii de receptori, i, prin urmare, cea mai mare reactivitate
pentru opiacee.
Fumatul determin schimbri majore n activitatea sistemului opioid
n mai multe din domeniile receptorului (b).
a) Modelul
receptorului opioid
b)
c)
Delta Kappa
Mu Orphan
Mutaii punctuale ale receptorilor pt opioizi (n albastru)
1/10/2013
31
Receptorul glutamat
ionotrop
Glutamate receptor topology and crystal
structure of the agonist-binding pocket
RECEPTORUL GLUTAMAT
Ionotropic
glutamate receptors
are ion channel
proteins involved in
excitatory
neurotransmission.
Glutamate receptors
are located in the
mammalian central
nervous system
(CNS), in the post
synaptic membrane.
Dezvoltarea de radioliganzi PET pt receptori NMDA
Receptorii NMDA:
implicati in neurodegenerescenta si moarte celulara
1/10/2013
32
RECEPTORUL PENTRU NEUROKININA-1
Medica-
mentele
care
actioneaza
pe acesti
receptori
pot fi utile in
trata-
mentul:
-migrenei
-inflamatiei
-astmului.
Implicare in: Durere; Dilatatie vasculara; Spasm bronsic
Schematic
representation
of the TSH
receptor with
the position of
the activating
mutations
indicated.
RECEPTORUL
TSH
1/10/2013
33
PET scan images that use FDOPA (18F-l-dopa), a specific
dopamine imaging compound, can provide information that
is key to diagnosing brain diseases such as
Parkinson's disease
RECEPTORII DOPA
Serotonin 5-HT1A Receptor
Imaging in the Human Brain with PET
Implicati in anxietate, depresie, schizofrenie, autism, tulburari
ale apetitului, sindrom premenstrual, violenta extrema,
agresivitate, atac de panica si multe altele.
RECEPTORII
PT
SEROTONINA
1/10/2013
34
Irregularities and reduced chemical binding in GABA receptor
in severe tinnitus.
Deficiency in the GABA receptor is directly related to the
worsening of tinnitus, which is marked by increased emotional
difficulty, anxiety, stress, depression and fear.
PET scans show different
patterns of glucose (sugar)
metabolism related to
performing various mental
tasks
Fluorine-18 FDG PET studies,
show different patterns of
glucose (sugar) metabolism
in the brain during five
tasks:
looking at scenery,
listening to a mystery story
with music,
thinking by counting
backwards from 100 by 7s,
remembering objects
previously memorized, and
working by touching the
thumb consecutively to the
four fingers.
1/10/2013
35