1

CURSUL Ia
A. ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)
Definitie
Anemia aplastic\ este o boal\ caracterizat\ prin pancitopenie `n s^ngele periferic asociat\ cu o
m\duv\ hematopoietic\ hipocelular\, afect^nd toate cele trei linii celulare autohtone :
eritrocitar\, granulocitar\ [i megakariocitar\.
Reprezint\ o insuficien]\ medular\ cantitativ\, secundar\ dispari]iei complete sau
par]iale a ]esutului hematopoietic, f\r\ proliferare celular\ anormal\. Poate fi congenital\ sau
dobandit\, iar `n acest ultim caz poate fi primitiv\ sau toxic\. Aplazia medular\ este legat\ de
o reducere a numarului de celule su[e pluripotente susceptibile s\ se diferen]ieze.
Aplazia pune `n joc prognosticul vital ini]ial prin riscul infec]ios [i hemoragic.
Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paroxistice
nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute
mieloblastice trebuie luat\ `n considerare pentru fiecare pacient.

Conceptul de anemie aplastic\ a fost introdus `n 1888, de Erlich care comunic\ cazul
unui pacient cu anemie [i leucopenie sever\, `n absen]a m\duvei active, la necropsie.
Termenul a fost introdus de Chauffard, `n 1904, dar cu un `n]eles mai larg. Acesta a fost
limitat la conceptul actual, `n 1959, de c\tre Scott [i col.

Epidemiologie
- este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 2 6 cazuri la un 100.000 de
persoane.
- survine rar `n primul an de via]\. Inciden]a cre[te p^n\ la v^rsta de 20 ani, se men]ine
stabil\ p^n\ la 60 ani pentru a cre[te din nou, dup\ aceast\ v^rst\.

Tabelul 1. Clasificarea etiologic\ a anemiilor aplastice
CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE
I. Anemii aplastice dob^ndite
A. Agen]i fizici [i chimici
- Agen]i care produc `n mod regulat aplazie cu efectul propor]ional cu
doza
- radia]ii ionizante, substan]e radioactive
- benzenul [i deriva]ii sai
- insecticidele organoclorurate
- Agen]i care produc accidental hipoplazia medular\
- medicamente
B. Agen]i infec]io[i
- virusul hepatitei non-A, non-B (altul dec^t virusul hepatitic C)
- virusul Epstein-Barr
- parvovirusul
- virusul imunodeficien]ei umsne
- bacilul Koch
C. Sarcina
D. Timopatii - timoame, scleroza timic\
E. Fasciita cu eozinofile
F. Idiopatice (50%)
2
II. Constitu]ionale
A. Anemia Fanconi
B. Sindromul Shawchman-Diamond
C. Diskeratoza congenital\
D. Anemia aplastic\ familial\

Etiologia
Anemia aplastic\ poate fi primitiv\, sau familial\, [i secundar\ sau dob^ndit\ (Tabelul I). ~n
cazul formelor dob^ndite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza r\m^ne nedeterminat\
(anemia aplastic\ idiopatic\).

Tabelul II.
PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE
MEDULAR|
Clasa terapeutic\ Asociere frecvent\ Asociere rar\
Agen]i antiinfec]io[i Cloramfenicol
Quinacrin\
Penicilina
Meticilina
Sulfamidele
Tetracicline
Antiinflamatorii Fenilbutazona Acidul acetilsalicilic
Indometacin
Diclofenac
Anticonvulsivante Metilfenilhidantoina
Trimetadiona
Carbamazepina
Difenilhidantoina
Antitiroidiene Carbimazol
Propiltiouracil
Sedative Meprobamat
Clorpromazin
Antidiabetice orale Tolbutamid
Clorpropamid
Altele Compu[i de aur d-Penicilamina
Cimetidina
Ticlopidina

O a doua mare cauz\, o reprezint\ agen]ii fizici [i chimici. Expunerea acut\ la radia]ii
ionizante sau la substan]e radioactive (accidental\, profesional\ sau conflictual\) poate
produce hipoplazie sau aplazie medular\, efectul fiind dependent de doza de radia]ii. Agen]i
3
chimici industriali sau medicamento[i pot determina anemie aplastic\. Unii sunt recunoscu]i
ca agen]i etiologici, expunerea antren^nd frecvent hipoplazia medular\, cum este cazul
benzenului [i deriva]ilor s\i, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Al]i agen]i
produc numai ocazional aplazie medular\, un rol important juc^ndu-l [i sensibilitatea sau
susceptibilitatea individual\. ~n acest grup intr\ o serie de medicamente ca : Cloramfenicol,
Fenilbutazon\, sulfonamide, compu[i de aur, anticonvulsivante(Tabelul II).
Infec]iile, `n special virale, pot determina insuficien]\ medular\ global\. Hepatitele
virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii
severe. Acestea apar mai ales `n cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus dec^t
virusul C. Survin predominant la adul]ii tineri, de sex masculin, `n faza de recuperare a
perioadei acute. Evolu]ia este adesea fulminant\, cu supravie]uire pe termen lung sub 10%.
Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic\ `n cursul infec]iilor cu virusul citomegalic,
virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice
congenitale (drepanocitoz\, talassemie). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la
bolnavi cu tuberculoz\ dar, adesea, m\duva nu este hipoplazic\.
Anemii aplastice au fost semnalate, rar, [i `n alte afec]iuni ca :
colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ;
in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ;
afec]iuni timice ca scleroza timic\, timoame ;
anorexie nervoas\
boala gref\ contra gazd\

Fiziopatologie
C^teva mecanisme concur\ la producerea anemiei aplastice :
Anomalii cantitative sau/[i calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce
antreneaz\ un deficit de produc]ie a liniilor celulare sanguine. R\m^ne mecanismul
fundamental, unanim acceptat [i confirmat de o serie de observa]ii.
Existen]a unui defect la nivelul micromediului medular. Un micomediu competent este
necesar viabilit\]ii [i func]ionalit\]ii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor
componente ar putea altera micromediul cu incompeten]a celulelor stem.
Anomalii cantitative sau calitative `n produc]ia de factori de cre[tere hematopoietici sau
alter\ri `n produc]ia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei.
Supresia imunologic\ a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine.
Mecanismele ce par implicate `n majoritatea cazurilor sunt primul [i ultimul, sau o
combina]ie a acestora.

Manifestari clinice
Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de
progresie a acestora, apari]ia complica]iilor infec]ioase sau hemoragice.
a. Manifest\ri la diagnostic
Astenie progresiv\, fatigabilitate, ame]eli, vertije [i alte semne datorate anemiei [i
sc\derii oxigen\rii tisulare ;
Infec]ii cu diferite localiz\ri, `n func]ie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea
bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei trata]i cu antibiotice pot surveni
infec]iile fungice.
4
S^nger\ri, cu diverse localiz\ri : cutanate, mucoase, organice. Frecven]a [i
severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul cre[te c^nd trombocitele
scad sub 20.000/mm
3
.

b. Semne clinice
Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic,
infec]ios)
paloare sclero-tegumentar\ cu tent\ cerat\;
purpur\ pete[ial\ [i echimotic\;
hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii), retiniene
stomatit\, gingivit\, faringo-amigdalit\, adesea de tip ulcero-necrotic;
splenomegalie poate apare `n evolu]ie, iar hepatomegalia [i adenopatiile sunt rar
semnalate. Prezen]a lor la diagnostic atrage aten]ia asupra unei patologii asociate.

Examenele paraclinice
a. Examenul s^ngelui periferic
anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\ este semnul cel mai frecvent
`nt^lnit. Uneori se poate eviden]ia o macrocitoz\ moderat\ cu anizocitoz\;
leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm
3
[i uneori monocitopenie;
limfocitoz\ relativ\ (70 90 % `n formul\);
trombocitopenie de severitate variabil\;
frotiul eviden]iaz\ o morfologie eritrocitar\ normal\, cu excep]ia unei macrocitoze
moderate.
Absen]a celulelor anormale de pe frotiu

b. Analize biochimice
fierul seric este crescut ca [i satura]ia siderofilinei;
timpul de s^ngerare este alungit, corespunz\tor severit\]ii trombocitopeniei.

c. Examenul m\duvei osoase
Mielograma : m\duva este hipocelular\, cu rarefierea celor 3 linii mieloide [i
cre[terea relativ\ a num\rului de limfocite, plasmocite [i celule histiocitare. Absen]a
semnelor de dismielopoiez\ sau a celulelor anormale. Totu[i, o mielogram\ sarac\ nu
poate constitui singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Biopsia
osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!!
BOM : m\duva este hipocelular\, chiar dezertic\ cu rare zone celulare `ntre adipocite,
[i un edem hemoragic al tramei de sus]inere. Ea confirm\ absen]a celulelor tumorale
sau a mielofibrozei.

d. Alte examene
Studiul citogenetic
pentru c\utarea unei fragilit\]i cromozomiale excesive. La pacientii de p^na la 40 ani
putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi.
cariotipul medular : `n cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7 (semne de evolu]ie).
Scintigrafii - `ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe
59
care pot fi absente sau
diminuate sau `ntarziate

5

e. Bilant complementar
Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii).
Cautarea de aglutinine neregulate
Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans)
Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ; EBV,
parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

Diagnostic diferen]ial
Diagnosticul de anemie aplastic\ este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea
celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III).

Tabel III
CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR
A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic
- leucemii acute aleucemice
- mielom multiplu
- infiltrare medular\ limfomatoas\
- metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor
citokinic)
- fibroza medular\ - osteomielofibroz\, osteopetroz\
- anemia aplastic\
A.2. Mecanism displazic
- deficit de acid folic [i vitamina B
12

- sindroame mielodisplazice
- altele : infec]ii severe, bruceloz\, sarcoidoz\
B. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- splenomegalie congestiv\
- limfoame splenice
- tezaurismoze
- boli infec]ioase : tuberculoz\, sifilis, kala-azar
- hepatopatii cronice
- primitiv
B.2. Autoimunitate
- sdr limfoproliferative
- lupus sistemic diseminat
C. Mecanisme mixte
- hemoglobinuria paroxistic\ nocturn\
- infec]ii : septicemii, micobacterii, bruceloz\
- sarcoidoza
- sarcina

Evolu]ia complica]iile [i prognosticul
Prognosticul acestor pacien]i r\m^ne destul de rezervat. Introducerea grefei medulare de la
donator `n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravie]uirii
globale. }in^nd cont `ns\, de limit\rile impuse de v^rst\ [i de [ansa de a avea un donator,
ameliorarea nu este semnificativ\.
6
Supravie]uirea acestor pacien]i urmeaz\ un model bifazic cu o mortalitate precoce
crescut\ (25% `n primele patru luni) care apoi scade treptat. Mortalitatea global\ la 5 ani este
de 70% . Un sfert supravie]uiesc sub un an, 50% peste un an iar 10 20 % se remit spontan.
Mediana de supravie]uire este de 12 luni.
Prognosticul bolii depinde de diferi]i factori. De-alungul timpului s-au `ncercat
realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Grupul Interna]ional de Studiu al
Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic\ folosind drept
criterii : num\rul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite [i gradul de
hipocelularitate medular\. Astfel anemiile aplastice se clasific\ `n u[oare, medii [i severe, cu
prognosticul corespunz\tor (Tabelul IV).


Tabelul IV
CRITERII PENTRU
ANEMIE APLASTIC|
SEVER|
CRITERII PENTRU
ANEMIA APLASTIC|
MODERAT|
Neutrofile < 500/mm
3

Trombocite < 20.000/mm
3

Reticulocite < 1%
M\duva cu hipocelularitate sever\
(25%) sau cu hipocelularitate moderat\
(50%) dar cu celulele hematopoietice
sub 30% din celulele reziduale
neutrofile 500 - 1500/mm
3

trombocite 20.000 - 40.000/mm
3

reticulocite 20 000 - 40 000/mm
3

m\duv\ cu hipocelularitate moderat\
(50%)
* Aplazia sever\ este definit\ dou\ sau trei
criterii sanguine sau de criteriul medular



Mortalitatea precoce este determinat\ de complica]iile infec]ioase sau hemoragice. Evolu]ia
de lung\ durat\ este marcat\ de riscul unor neoplazii hematologice (leucemii, mielodisplazii),
mai ales la ce trata]i cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref\ medular\.
Prognosticul pacien]ilor cu anemie aplastic\ moderat\ este mai bun dec^t al pacien]ilor
cu forma sever\, totu[i, mul]i dintre pacien]i vor deceda ca urmare a complica]iilor antrenate
de pancitopenie sau de supra`nc\rcarea cu fier secundar\ transfuziilor repetate.

Tratamentul
Strategia terapeutic\ `n anemia aplastic\ se bazeaz\ pe severitatea bolii, datele din literatur\
referitoare la r\spunsul terapeutic ob]inut la diferitele modalit\]i terapeutice utilizate, [i de
evolu]ia bolii.
Pacien]ii care prezint\ o form\ sever\ de boal\ (vezi criteriile) trebuie trata]i c^t mai
rapid pentru c\ dintre ace[tia marea majoritate vor deceda `n primele patru luni sau/[i `n
primii doi ani. Pentru ace[tia prima op]iune terapeutic\ o reprezint\ grefa medular\. Ei vor fi
evalua]i `n acest scop (tipare HLA), ]in^nd cont de aspecte legate de v^rst\ [i de existen]a unui
poten]ial donator. ~n cazul `n care aceste condi]ii nu sunt `ntrunite se va apela la tratamentul
imunosupresor.




7
Tabloul VI
OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|
Tratamentul de prim\ linie
Allogrefa de m\duv\ osoas\
donator din fratrie
donator familial compatibil HLA
Imunosupresie
GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
Ciclosporin\ 12 mg/kg/zi cu modulare s\pt\m^nal\
GAT + Ciclosporin\
Tratament de a doua linie
Hormonii androgeni
Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Corticoterapie
Factori de cre[tere hematopoietic\
G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile +
Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile
Allogrefa medular\
donator str\in compatibil HLA
donator `nrudit par]ial compatibil
Tratament adjuvant
Transfuzii de concentrate eritrocitare
Transfuzii de concentrate plachetare
Transfuzii de concentrate leucocitare
Profilaxia [i tratementul complica]iilor infec]ioase
Tratamente experimentale
Factori de cre[tere hematopoietic\
stem cell factor
trombopoietina
combina]ii
Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de sus]inere
1. M\suri generale
supravegherea periodic\ a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii [i
adoptarea m\surilor de limitare a riscului infec]ios sau hemoragic, dup\ caz
`ntreruperea contactului cu orice poten]ial toxic medular
`n cazul `n care num\rul granulocitelor scade sub 1.000/mm
3
, sau al
polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm
3
riscul infec]ios cre[te semnificativ
impun^nd o serie de m\suri de protec]ie ca :
o evitarea locurilor aglomerate [i contactul cu persoane infectate,
o sp\larea frecvent\ a m^inilor cu dezinfectante.
La pacien]ii spitaliza]i se impun m\suri de reducerea poten]ialului infectant :
o izolarea pacien]ilor, cu limitarea accesului vizitatorilor
o dezinfectarea frecvent\ a m^inilor, corpului, obiectelor, suprafe]elor.
o utilizarea de m\[ti, bonete, m\nu[i de c\tre personalul medical.
o utilizarea profilactic\ a antibioticelor nerezorbabile pe cale oral\ pentru
reducerea riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea
profilactic\ de sulfamide sau chinolone.
injec]iile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie)
se recomand\ utilizarea aparatelor de ras electrice `n locul lamelor de ras
8
periajul dentar cu o periu]\ moale
prevenirea sau scurtarea s^nger\rilor catameniale `n cazul `n care acestea sunt
abundente

2. Terapia substitutiv\ transfuzional\
se impune de fiecare dat\ c^nd valorile hematologice devin manifeste clinic (anemie,
s^nger\ri, infec]ii) afect^nd calitatea vie]ii sau antren^nd un risc letal.
pentru persoanele cu poten]ial grefabil transfuziile vor fi evitate pe c^t posibil, mai ales
cu produse provenind de la donatori familiali, pentru prevenirea imuniz\rilor fa]\ de
antigenele familiale (ceea ce ar favoriza reac]ia gref\ contra gazd\). Atunci c^nd se
impun, se vor folosi produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori f\r\ infec]ie
cu virus citomegalic `n antecedente.
`n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Valoarea prag a
hemoglobinei poate fi de 6 mg/dl, sau de 8 mg/dl la cei cu instalare rapid\ sau cu alte
tare organice ce pot fi poten]ate de anemie.
`n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate trombocitare multidonor sau
unidonor. Valoarea prag pentru care se indic\ transfuzia, este de 10.000 20.000/mm
3
,
aceast\ valoare put^nd cre[te p^n\ la 50.000/mm
3
`n caz de s^nger\ri, asocierea unor
afec]iuni cu poten]ial hemoragic, asocierea de febr\, infec]ii, anomalii ale coagul\rii.
transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat\ `n caz de infec]ie sever\,
documentat\, insuficient controlat\ de antibioterapie.

3. Tratamentul episoadelor febrile
orice episod febril `n context de granulocitopenie [i/sau neutropenie impune demararea
unei antibioterapii empirice cu un spectru larg.
la apari]ia febrei (peste 38 38,5
0
C) se impune o anamnez\ am\nun]it\ [i un examen
clinic atent pentru orientarea spre focarul infec]ios [i posibilul agent infectant. ~n plus,
se impune prelevarea diverselor produse biologice pentru examene bacteriologice
(urin\, s^nge, sput\, exudat faringian, pl\gi, catetere), eventual examene speciale pentru
anumi]i germeni fungi, Listeria, Nocardia, Pneumocystis).
demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca : penicilin\
semisintetic\ (amoxicilina, amoxicilina+acidul clavulanic, piperacilina) cu un
aminoglicozid (gentamicina, amikacina, netromicina), sau o cefalosporin\ (cefuroxim,
ceftazidim) cu un aminoglicozid sau o chinolon\ de a treia genera]ie (ofloxacina,
ciprofloxacina, pefloxacina). ~n caz de suspiciune a unei infec]ii cu gram-pozitivi, `n
special stafilococ rezistent la meticilin\, sa va asocia Vancomicina sau Teicoplanina. ~n
caz de infec]ie fungic\ se va apela la amfotericin\ B, fluconazol sau itraconazol.
Ulterior tratamentul poate fi adaptat `n func]ie de rezultatele examenelor bacteriologice.

II. Modalit\]i terapeutice
1. Transplantul medular
reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu v^rsta sub 40 ani, cu form\ sever\
de boal\ [i care au `n fratrie un donator poten]ial cu compatibilitate HLA total\. Peste
40 ani riscul grefei cre[te put^nd dep\[i beneficiul, astfel c\ peste 50-55 ani (60 pentru
unele center) grefa `[i pierde indica]ia;
9
riscul complica]iilor post-gref\ este cel mai sc\zut `n cazul gemenilor monozigo]i (grefa
singenic\);
dat fiind num\rul sc\zut de pacien]i cu donator compatibil `n fratrie comparativ cu
num\rul pacien]ilor cu anemie aplastic\, exist\ tendin]a de a l\rgi sfera poten]ialilor
donatori prin utilizarea de donatori ne`nrudi]i, dar cu compatibilitate HLA complet\ sau
donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate par]ial\;
complica]iile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei [i boala grefei contra
gazd\.
respingerea grefonului fie de la `nceput (absen]a gref\rii celulelor su[e hematopoietice)
sau secundar\ (dup\ grefare) reprezint\ o complica]ie major\ a transplantului la cei cu
anemie aplastic\. Se datoreaz\ fie unei condi]ion\ri insuficiente cu imunosupresie
insuficient\ a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce particip\ la etiopatogenia bolii.
Antreneaz\ o mortalitate crescut\, iar repetarea transplantului d\ rezultate doar `n 30%
din cazuri.
boala grefei contra gazd\ este mediat\ de celulele imunocompetente ale donatorului [i
reprezint\ o cauz\ major\ de morbiditate [i mortalitate tardiv\, la ace[ti pacien]i. Poate
avea o form\ acut\ sau una cronic\. Utilizarea de metotrexat [i ciclosporin\ pare a
reduce inciden]a [i amploarea acestei complica]ii.

2. Tratamentul imunosupresor - s-a dezvoltat ca o alternativ\ terapeutic\ a pacien]ilor cu
anemie aplastic\, cu at^t mai mult cu c^t observa]iile clinice [i investiga]iile paraclinice au
sugerat interven]ia unui mecanism imunologic `n medierea alter\rilor medulare.

Globulina antitimocitar\ (GAT)
reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii care nu sunt candida]i pentru
grefa medular\;
ac]ioneaz\ mixt prin citoliza limfocitelor T [i prin inhibarea func]iilor acestora,
mai ales `n produc]ia limfokinelor supresive. Administrarea lor determin\ reducerea
rapid\ a limfocitelor T circulante la sub 10% din num\rul lor;
r\spunsul terapeutic este evaluat la aproximativ 50% din pacien]i dar, doar la o
treime dintre ei r\spunsul este complet. Normalizarea valorilor hematologice este rar\,
adesea se produce o ameliorare progresiv\ (etalat\ pe luni - ani) a acestora la valori
care permit prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infec]iilor, [i reducerea
necesarului transfuzional;
se administreaz\ `n doze de 10 20 mg/kg/zi timp de 8-14 zile (cu o medie de 10
zile) sau `n doze de 40 mg/kg/zi timp de 4 zile cu aceea[i eficacitate [i efecte
secundare mai reduse. GAT se administreaz\ lent, `n 4 6 ore, `n solu]ie salin\;
administrarea de GAT se complic\ adesea cu boala serului (45%) [i alte accidente
alergice.
supravie]uirea la un an este de 40 75%;
pacien]ii sub 20 ani [i cu neutrofile sub 200/mm
3
par a r\spunde mai pu]in bine.

Globulina antilimfocitar\ (GAL)
este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic toracic, produs
[i comercializat `n Europa, spre deosebire de GAT produs `n SUA;
are o eficacitate similar\;
10
se administreaz\ `n doze de 0,75 mg/kg/zi, timp de 8 zile asociat cu
Metilprednisolon `n doze de 5 mg/kg/zi `n zilele 1-8, apoi 1 mg/kg/zi `n zilele 9-14;
se administreaz\ intravenos, lent, `ntr-un interval de 8-12 ore.

Ciclosporina
inhib\ func]ionalitatea limfocitelor T, mai ales produc]ia de limfokine;
pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacien]ii rezisten]i la
tratamentul cu GAT sau GAL, put^nd antrena 50% r\spunsuri. Majoritatea
r\spunsurilor se instaleaz\ la c^teva luni de la debutul tratamentului, [i pot persista
dup\ `ntreruperea acestuia;
se recomand\ doze de 12 mg/kg/zi la adult [i 15 mg/kg/zi la copil, administrate
oral `n dou\ prize cotidiene, sub supravegherea s\pt\m^nal\ sau bilunar\ a
concentra]iei serice a Ciclosporinei [i ajustarea dozelor pentru a men]ine concentra]ia
`ntre 200 [i 500 g/l;
tratamentul este administrat minim trei luni, iar `n caz de r\spuns, se continu\ p^n\
la ob]inerea r\spunsului hematologic maxim, apoi se scad dozele `n trepte, `ntr-un
interval de c^teva luni;
efectele adverse ale tratamentului pot fi : reten]ie azotat\ moderat\, afectare
hepatic\, hipertensiune, hipertrofie gingival\, sindrom neuropsihic (posibil datorit\
hipomagnezemiei), infec]ii (pneumocistoz\).

Tratamentul combinat `ntre GAT [i Ciclosporin\
eficacitatea terapeutic\ este superioar\ tratamentului cu GAT
cele dou\ produse se administreaz\ succesiv
tratamentul combinat antreneaz\ un r\spuns hematologic superior (aproape dublu),
mai rapid [i mai complet cu un procentaj de rec\deri mai sc\zut, dar cu o supravie]uire
global\ similar\ celor trata]i cu fiecare preparat separat.

3. Alte tratamente
Hormonii androgeni
mecanismul de ac]iune const\ `n stimularea produc]iei de eritropoietin\ [i
stimularea prolifer\rii progenitorilor eritrocitari [i granulocitari;
acest tratament este indicat mai ales `n formele medii, cu o evolu]ie cronic\;
se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon `n doze de 1-2
p^n\ la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni;
r\spunsul poate fi precoce (2-4 s\pt\m^ni) sau tardiv (5-6 luni). R\spunsul cel mai
evident se ob]ine pe linia eritrocitar\, cel trombocitar fiind observat cel mai rar;
au fost semnalate remisiuni complete, persistente [i dup\ `ntreruperea
tratamentului;
tratamentul androgenic poate uneori ameliora r\spunsul terapeutic a formelor
severe la GAT [i corticoizi.

Corticoterapia
a fost utilizat\ pe scar\ larg\ dar r\spunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace
doar la 12-15% dintre cei trata]i;
11
`n doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se folose[te asociat cu GAT sau
GAL, dar singur, `n doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate determina r\spunsuri
hematologice.

Factori de cre[tere hematopoietici
ar putea cre[te num\rul celulelor sanguine prin stimularea celulelor progenitoare
existente la nivel medular, `n special ale liniei granulocitare;
se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, `n doze de 250-300 g/zi ce pot antrena cre[teri
tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacien]ilor, dar cu revenirea la valorile
ini]iale dup\ oprirea tratamentului;
de[i nu exist\ argumente evidente `n favoarea eficacit\]ii lor, factorii de cre[tere
sunt utliza]i adesea la pacien]ii cu anemie aplastic\ sever\.

III. Strategii terapeutice (un posibil algoritm)
~n cazul pacien]ilor cu aplazie sever\ decizia asupra tratamentului de prim\ inten]ie va ]ine
seama de v^rsta pacientului [i existen]a unui poten]ial donator;
pentru pacien]ii sub 45 ani se va practica tipajul HLA al pacientului [i al fratriei.
pentru pacien]ii sub 20 ani cu donator poten]ial se va recurge la transplantul medular
c^t mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor pretransplant. ~n cazul `n care nu exist\
donator `n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va c\uta un donator
str\in, compatibil, sau o rud\ cu compatibilitate par]ial\.
pentru pacien]ii `ntre 20 [i 45 ani f\r\ donator, se va recurge la imunosupresie. Decizia
este mai delicat\ `n cazul acelor cu donator poten]ial. Trebuie avute `n vedere morbiditatea
[i mortalitatea asociat\ cu transplantul, [i care cresc cu v^rsta. Se va avea `n vedere
severitatea bolii, [ansa de r\spuns la imunosupresoare, statusul pacien]ilor.
Tratamentul imunosupresor const\ `n asocierea de GAT/Cyclosporin\. R\spunsul
terapeutic se apreciaz\ dup\ 3-4 luni de tratament :
pentru pacien]ii peste 45 ani, decizia este iar\[i simpl\ : se vor folosi imunosupresoarele
(ca mai sus).
`n caz de absen]a r\spunsului sau rec\dere dup\ gref\ se vor utiliza imunosupresoarele.
`n lipsa r\spunsului la imunosupresoare sau `n caz de apari]ia de complica]ii majore se va
recurge la corticoterapie `n doze mari flash (Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 5 zile) asociat sau
nu cu factori de cre[tere cu supraveghere. ~n absen]a r\spunsului, sau de la `nceput, se poate
recurge la terapia cu hormoni androgeni.
`n paralel se va recurge la terapia de sus]inere [i substitu]ie.

II. ANEMIA APLASTIC| CONSTITU}IONAL|
Se caracterizeaz\ prin prezen]a anomaliilor hematologice din copil\rie, asocierea altor defecte
congenitale [i agregarea familial\ a cazurilor. Predispozi]ia pentru anemia aplastic\ este
transmis\ genetic. Din acest grup fac parte anemia Fanconi, anemia aplastic\ familial\,
diskeratoza congenital\.

a) Anemia Fanconi
12
- Este o boal\ congenital\ familial\. Debuteaz\ clinic `n primii 10 ani de via]\, mai ales
`n jurul v^rstei de 7 ani. Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie,
leucopenie [i trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare brun\ a
tegumentelor, anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absen]a
policelor sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism,
hipoplazie renal\, microftalmia, retardare mintal\), instabilitate cromosomial\, cu o
inciden]\ crescut\ a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de apari]ie
a unei leucemii sau tumori solide, `n evolu]ie.
- Majoritatea pacien]ilor r\spund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesit\
tratament de `ntre]inere. Majoritatea decedeaz\ `n a doua decad\ de via]\ prin
complica]ii infec]ioase sau hemoragice.

b) Dyskeratosis congenita
- Boala afecteaz\ cu predominan]\ sexul masculin.
- Se manifest\ prin : hiperpigmentare reticular\, distrofie ungheal\, leucoplazie la
nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima manifestare hematologic\ o
constituie trombocitopenia amegacariocitar\, manifest^ndu-se din perioada neonatal\.
Unii pacien]i evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau unele neoplazii.
- Se poate apela la corticoterapie singur\ sau `n asociere cu hormonii androgeni dar
r\spunsurile sunt inconstante [i incomplete.

c) Sindromul Shwachman-Diamond (Insuficien]\ pancreatic\ [i pancitopenie)
- Au fost communicate c^teva cazuri de pacien]i asociind pancitopenie, hipoplazie
medular\ [i insuficien]\ secretorie enzimatic\ pancreatic\ major\. O parte evolueaz\
spre anemie aplastic\ sau dezvolt\ neoplazii hematologice.

d) Anemie aplastic\ familial\
- S-au semnalat cazuri rare de familii `n care apar mai multe cazuri de anemie aplastic\
dar f\r\ prezen]a stigmatelor din anemia Fanconi (pigmentare brun\ a tegumentelor,
anomalii scheletale).