1

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

1




Tulburrile legate de boala Parkinson apar cel mai adesea ntre 50 i 70 ani; vrsta medie de
apariie a bolii este de 57 ani. La nceput, simptomele pot fi confundate cu procesul normal de
mbtrnire, dar pe msura agravrii acestora, diagnosticul devine evident. n momentul
manifestrii primelor simptome, se crede c ntre 60% i 80% din celulele din zona de control a
activitilor motorii sunt deja distruse.
Boala Parkinson are o evoluie progresiv, iar semnele i simptomele se acumuleaz n timp.
Dei aceast afeciune este potenial invalidant, ea evolueaz lent astfel nct majoritatea
pacienilor beneficiaz de numeroi ani de via activ dup stabilirea diagnosticului. Mai mult,
spre deosebire de alte afeciuni neurologice grave, boala Parkinson este tratabil. Tratamentul
este medicamentos i chirugical dar poate consta i n implantarea unui dispozitiv pentru
stimularea creierului. La scar mondial, boala este diagnosticat la 300 000 persoane n fiecare
an. Incidena i prevalena bolii cresc odat cu vrsta. Boala Parkinson afecteaz 1% din
persoanele cu vrsta peste 65 ani. Rareori, boala survine n copilrie sau adolescen. Incidena
bolii este de 1,5 ori mai mare la brbai dect la femei.
Boala Parkinson este o boal degenerativ ce
survine n urma distrugerii lente i progresive
a neuronilor. ntruct zona afectat joac un
rol important n controlul micrilor, pacienii
prezint gesturi rigide, sacadate i
incontrolabile, tremor i instabilitate postural.

2

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

2

Celulele nervoase afectate de boala Parkinson sunt situate ntr-o zon numit substantia
nigra (substana neagr) din centrul creierului. Aceste celule produc dopamin, un
neurotransmitor care permite controlarea micrilor.
Prin moartea celulelor din substana neagr, boala Parkinson creeaz un deficit de dopamin. n
mod normal, controlul micrilor este rezultatul unui echilibru dintre cantitatea de dopamin
iacetilcolin (un alt neurotransmitor). Prin pierderea acestui echilibru, rezult tremorul,
rigiditatea i pierderea coordonrii.
Cauza pierderii progresive a neuronilor n boala Parkinson rmne ns necunoscut. Oamenii
de tiin indic o asociere dintre factorii de mediu i cei genetici.

Factorii de mediu:
expunerea precoce sau prelungit la substane poluante chimice sau la pesticide (ierbicide i
insecticide)
consumul unui drog (MPTP) poate cauza semnele i simptomele bolii Parkinson drogul are
un efect similar pesticidelor
medicamente neuroleptice (fenotiazina) sau substanele care blocheaz receptorii de
dopamin
intoxicaia cu monoxid de carbon sau cu mangan
hidrocefalia, tumorile craniene, hematom subdural, boala Wilson, tulburrile idiopatice
degenerative
Factorii genetici:
toate cauzele genetice cunoscute explica mai puin de 5% din cazurile de Parkinson

DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic. Boala Parkinson este suspectat la pacienii peste 55 ani, cu tremor de
repaus, rigiditate i lentoare a micrilor. Diagnosticul este confirmat de prezena semnelor
caracteristice: lipsa expresiei faciale, clipit rar, reflexe posturale alterate, tulburri de mers
caracteristice (pai mici, lipsa balansului braelor n timpul mersului).
Istoricul bolii cuprinde ntrebri legate de antecedentele de traumatisme craniene, accident
vascular cerebral, hidrocefalie, expunerea la toxine i prezena simptomelor sau antecedente de
afeciuni neurologice degenerative.
Diagnosticul diferenial se face cu: boala Alzheimer, tremor esenial, hidrocefalia cu presiune
normal, paralizia supranuclear progresiv, demena cu corpi Lewy etc.
Prezenta tremorului n absena altor semne caracteristice indic un stadiu incipient al bolii sau
un alt diagnostic. La vrstnici, reducerea micrilor spontane sau mersul dificil, cu pai mici pot
fi rezultatul depresiei sau a demenei.
3

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

3


TRATAMENTUL ACTUAL
Dei nu exist un tratament curativ pentru boala Parkinson, simptomele sale pot fi atenuate cu
ajutorul medicamentelor, dar i prin modificarea stilului de via. n general, simptomele pot fi
controlate cu succes dac tratamentul este adaptat evoluiei bolii.
n ciuda depresiei i a anxietii cauzate de boala Parkinson, se recomand meninerea unui stil
de via activ.
Obiectivul tratamentului const n controlarea semnelor i simptomelor pe o perioad de timp
ct mai lung, ct i reducerea efectelor adverse. Medicamentele ofer un bun control
simptomatic timp de 4 6 ani. Dup acest interval, invaliditatea progreseaz n ciuda
tratamentelor, iar numeroi pacieni dezvolt complicaii motorii pe termen lung. Alte cauze ale
invaliditii n stadiile tardive ale bolii Parkinson sunt instabilitatea postural (tulburrile de
echilibru) i demena.
Tratamentul neuroprotector (posibil)
Terapiile neuroprotectoare sunt cele care ncetinesc pierderea neuronilor dopaminergici. n
prezent, nu exista nicio terapie cu rol neuroprotector demonstrat pentru boala Parkinson.
Selegilina este medicamentul considerat drept un posibil agent neuroprotector, dei efectele
sale benefice nu au fost n ntregime demonstrate. Selegilina poate fi prescris nc de la debutul
bolii. Ea diminueaz degradarea dopaminei naturale i a dopaminei formate cu ajutorul
levodopei. n plus, se pare ca selegilina mpiedic formarea de radicali liberi i de toxine,
protejnd astfel celulele sntoase.

Tratamentul simptomatic
Momentul adecvat pentru iniierea medicaiei depinde de mai muli factori (vrsta, stilul de
via, gravitatea simptomelor etc.) Medicamentele prescrise au rolul de a reduce simptomele
bolii, dar nu opresc evoluia sa. Se recomand semnalarea oricrui nou simptom ce apare n
timpul tratamentului, pentru a face modificrile necesare. Asocierea dintre levedopa i un
inhibitor de dopa-decarboxilaz (carbidopa sau benzerazid) este tratamentul simptomatic
standard pentru boala Parkinson, cu cele mai puine efecte adverse pe termen scurt.
Levodopa sau L-dopa este un precursor al dopaminei. Levodopa este deseori asociat cu
carbidopa sau benzerazid pentru a obine efecte optime sau pentru a diminua efectele secundare
(greuri, vrsturi, ameeal). ntruct eficacitatea sa scade n timp medicamentul devine
ineficient n 5-6 ani medicii ateapt n general ca simptomele bolii Parkinson sa fie marcate
nainte de a prescrie levodopa.
Agonitii de dopamin bromocriptin, pergolid, pramipexol i ropinirol pot fi prescrii
imediat dup stabilirea diagnosticului, sau n asociaie cu levodopa ntr-un stadiu avansat al bolii.
Agonitii de dopamin au efecte comparabile cu levodopa + carbidopa/benzerazid n stadiile
incipiente ale bolii, dar nu sunt suficient de eficiente n controlarea semnelor i simptomelor n
stadiile avansate.
4

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

4

Levodopa i agonitii de dopamin pot provoca somnolen i scderea vigilenei, astfel nct
capacitatea de conducere a vehiculelor poate fi diminuat.
Medicamentele anticolinergice benzotropin, trihexifenidil contribuie la reducerea
tremorului la unele persoane, restabilind echilibrul ntre dopamin i acetilcolin la nivelul
creierului.
Amantadina are efecte benefice pentru pacienii cu Parkinson. ntruct amantadina nu
permite dect o uoar reducere a simptomelor, ea este utilizat la pacienii ntr-un stadiu
incipient al bolii. Mecanismul sau de aciune la nivelul creierului nu este nc bine cunoscut.
Antidepresivele sunt prescrise la unii pacieni cu boala Parkinson. Mai muli factori pot antrena
stri depresive la bolnavii ce sufer de o boala cronic degenerativ: sarcinile zilnice care devin
progresiv mai dificile, modificrile fiziologice ce se produc la nivelul creierului n cursul bolii i
efectele secundare ale unor medicamente.

Tratamentul chirugical
Pentru pacienii ce se gsesc ntr-un stadiu avansat al bolii, n care simptomele nu mai rspund
la medicaia obinuit, se poate recurge la o intervenie chirurgical, n funcie de starea general
a persoanei i de calitatea vieii.
Una dintre metodele ce pot fi folosite este talamotomia consta n distrugerea unei pri a
talamusului, pentru a reduce tremorul parkinsonian. Talamotomia nu acioneaz asupra
bradikineziei, rigiditii, fluctuaiilor motorii sau diskineziei. Peste 90% din pacienii ce
efectueaz aceasta intervenie prezint o ameliorare considerabil n tremorul membrului din
partea opus leziunii. Complicaiile unei talamotomii bilaterale sunt comune; peste 25% din
pacieni prezint tulburri de vorbire, motiv pentru care talamotomiile bilaterale sunt evitate.
Palidotomia const n lezarea chirurgical a unei pri din formaiunea numit globus pallidus
i are drept rezultat o ameliorare important a celor trei semne radicale ale bolii Parkinson
(tremor, rigiditate, bradikinezie), precum i o reducere a diskineziei. Palidotomia bilateral nu
este recomandat, deoarece prezint complicaii frecvente, printre care dificulti n vorbire,
disfagie i tulburri cognitive. Aceste tehnici lezionale au fost nlocuite de stimularea cerebral
profund ce const n implantarea unor electrozi n anumite structuri ale creierului (nucleul
subtalamic, globus pallidus, talamus). Electrozii sunt conectai la un stimulator, implantat n
regiunea subclavicular, prin intermediul unor fire de legatur.
Dispozitivul stimuleaz regiunile precise de la nivelul creierului i poate fi adaptat n funcie de
evoluia bolii, pentru a controla simptomele i a elimina efectele adverse. Pacientul poate
controla stimulatorul cu ajutorul unui dispozitiv extern.
Implantarea unui stimulator necesita efectuarea de vizite medicale pentru a ajusta parametrii n
funcie de modificrile simptomelor, pe parcursul evoluiei bolii. Stimularea talamic const n
implantarea unui stimulator la nivelul talamusului. Stimularea talamic reduce tremorul la
aproximativ 90% din pacieni dar nu i alte simptome ale bolii Parkinson precum rigiditatea,
bradikinezia, diskinezia i fluctuaiile motorii. Candidaii pentru stimularea talamic sunt
pacienii cu tremor rezistent la medicaie i cu rigiditate i bradikinezie minime.
Stimularea palidal const n implantarea unui stimulator n formaiunea numit globus
pallidus i controleaz toate simptomele cardinale ale bolii Parkinson (tremor, rigiditate,
5

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

5

bradikinezie) precum i diskinezia. Candidaii pentru stimularea palidal sunt pacienii cu
fluctuaii motorii invalidante, rezistente la medicaie i/sau diskinezie indus de levodopa.
Stimularea subtalamic este n prezent cea mai comun intervenie chirurgical n boala
Parkinson i const n implantarea unui stimulator n nucleul subtalamic. Stimularea subtalamic
controleaz toate simptomele cardinale ale bolii Parkinson precum i fluctuaiile motorii i
diskinezia.

CELULELE STEM- O SPERA N TRATAMENTUL BOLII PARKINSON
Milioane de persoane ce sufera de Parkinson ar putea beneficia de rezultatele pe care le au
celulele stem umane in inversarea efectelor bolii.
Celulele stem care pot fi utilizate n tratamentul bolii Parkinson sunt de mai multe tipuri:
1. celule stem fetale
2. celule stem endogene
3. celule stem embrionare
4. celule stem neurale
5. celule stem pluripotente induse
6. celule stem mezenchimale

Cercetatorii au transformat celule stem embrionare in celule nervoase care produc dopamina,
neurotransmitator cunoscut pentru rolul sau in boala Parkinson. Cand aceste celule nervoase au
fost transplantate in creierul soarecilor de laborator, acestea au inceput sa sintetizeze dopamina,
care treptat a dus la disparitia simptomelor bolii Parkinson. Toate simptomele de boala au
disparut pentru o perioada de 3-5 luni, dupa cum au observat cercetatorii de la Sloan-Kettering
Institute, din New York, care spera ca rezultate similare sa se obtina si in cazul oamenilor; in
aceasta idee sunt deja gata de lansare trialuri clinice.

Pana acum, abordari similare ale animalelor de laborator folosind celule stem nu au avut
rezultate extraordinare, ducand la formarea de structuri tisulare de neo-formatie. Dar Lorenz
Studer si echipa lui au dezvoltat o noua metoda de creare de celule, mai apropiata de modalitatea
in care aceste celule se formeaza in mod natural. Studiile lor au fost publicate de prestigioasa
publicatie de specialitate Nature. Dr Studer spune: Noi vedem o mare oportunitate in a
dezvolta aceasta procedura int-o terapie celulara pentru pacienti. Acum este mai mult o problema
de inginerie decat una stiintifica.

Celulele au fost transplantate cu succes si la maimutele Rhesus, a caror biologie este mai
apropiata de cea umana, iar rezultatele sunt in curs de monitorizare.

Astazi nu exista un leac pentru Parkinson, boala care are la baza deteriorari ale celulelor
cerebrale ce produc dopamina. Rezultatul este o transmitere defectuoasa de mesaje in creier,
rezultand pierderi de functie musculara, miscari reduse si tremur. Exista medicamente care cresc
nivelul dopaminei in creier si ajuta la controlarea simptomelor, dar au efecte secundare
importante, ca de exemplu miscarile involuntare.
6

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

6


Echipa Dr Studer se pregateste acum sa sintetizeze noile celule pe o scara larga, intr-un interval
de 12 luni, astfel incat sa obtina destule celule pentru a transplanta 100 de pacienti umani, dupa
efectuarea testelor de siguranta.

Tilo Kunath, cercetator inb celule stem la Universitatea Edinburgh, care nu a fost implicat in
studiu, spune pentru Fox News: Acesta este un mare salt pentru medicina. Sa vezi o salvare, si
inca o salvare care dureaza, nu s-a mai auzit pana acum pe aceste modele animale.

Boala Parkinson afecteaza in jur de 120.000 de persoane numai in Marea Britanie, iar barbatii
sunt statistic mult mai predispusi sa dezvolte aceasta afectiune decat femeile. De obicei
simptomele apar la persoane de peste 50 de ani, dar si persoane mai tinere pot fi diagnosticate cu
probleme neurologice.
Cercetatorii din Japonia au descoperit ca transplantul de celule stem reprogramate, in creierul
primatelor, este doar foarte putin respins de sistemul imunitar al acestora.
Celulele stem pluripotente induse (iPSC) sunt create cand, spre exemplu, celulele pielii sunt
reprogramate genetic sa revina la stadiul embrionar. Acest tip de celule stem are un potential
foarte mare pentru tratarea bolii , deoarece celulele sunt identice genetic pentru pacientul de la
care sunt recoltate.
Cu toate acestea, studiile pe soareci au aratat ca sistemul imunitar poate sa nu recunoasca
aceste celule derivate din iPSCs si astfel, sa le respinga. Acest lucru a pus la indoiala
fezabilitatea terapiei celulara similare pentru oameni.
Astfel, pentru a testa acest lucru pe un animal mai apropiat rasei umane, cercetatorii au studiat
macacii. Folosind celule luate din gura maimutelor sau din fluxul lor sanguin, cercetatorii au
creat iPSC, care, apoi, la randul lor, s-au transformat in neuroni. Acesti neuroni au fost de tipul
celor care produc dopamina, substanta deficitara in cazul bolii Parkinson.
Fiecare maimuta a primit sase injectii cu acesti neuroni in creier, o parte provenind din celulele
lor proprii, iar o parte din celulele provenind de la alti indivizi.
Dupa luni de observatie, s-a constatat ca maimutele au reactionat mai bine in cazul neuronilor
provenind din alte celule decat ale lor proprii.
Echipa, de asemenea, a urmarit cat de bine au supravietuit neuronii dupa transplant. Astfel, au
descoperit ca, desi exista o reactie imunitara, neuronii producatori de dopamina au supravietuit.
Studiul a fost publicat recent in revisa de specialitate Stem Cell Raports.
Prin urmare, studiile care utilizeaza iPSC pentru tratarea persoanelor cu boala Parkinson ar
putea deveni curand o posibilitate viabila.
"Aceste descoperiri ofera suficient motiv pentru demararea trialurilor clinice privind
transplantarea celulelor neuronale", a spus autorul studiului, Jun Takahashi, de la Universitatea
din Kyoto, Japonia.
7

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

7

Celulele stem fetale
n ultimii 18 ani, sute de pacienti din intreaga lume diagnosticai cu boala Parkinson au fost
transplantai cu celule fetale n studiile clinice pentru Parkinson, dar aceste intervenii au avut un
succes limitat.
Scanrile realizate prin intermediul tehnologiei cu emisie de pozitroni (PET) au confirmat c
neuronii transplantai ar putea crete i ar putea face conexiuni funcionale acest lucru reducnd
oarecum severitatea simptomelor. Cu toate acestea, rezultatele au fost variabile, iar studii
recente demonstreaz c transplantul de celule fetale nigralepot duce la tulburari de circulatie, n
ciuda scderii dozelor de levadopa, strnid o dezbatere cu privire la utilitatea transplanturilor de
celule fetale.
In plus, din motive etice, precum i practice, esutul fetal nu este cea mai buna sursa pe termen
lung a celulelor regenerabile. Ca o alternativ la celulele stem fetale, anchetatorii sunt de cotitur
spre celule adulte stem neurale si spre celulele stem embrionare ca surse poteniale de neuronilor
dopaminergici.
Celulele stem endogene
Oamenii de stiinta au luat n considerare, de asemenea, dac propriile celule stem ale
pacientului ar putea fi mobilizate pentru a repara daunele cauzate de Parkinson. Celulele stem
neuronale adulte sunt situate n materia alba acreierului si se pot multiplica i forma toate
celulele principale ale creierului, inclusiv neuroni.
Numeroase studii de transplant la rozatoare au dovedit ca, dei celulele stem neuronale adulte
se pot multiplica i localiza intr-un loc din creier care este lipsit de neuroni, ele par s fie limitate
n potenialul lor de a se diferentia in neuroni dopaminergici, cu excepia cazului n care ele
primul rnd sunt reprogramate genetic.

Celulele stem embrionare
Celulele stem embrionare pot fi uor crescute i difereniate n toate celulele din corp . Dei
studiile pe animale n care se utilizeaz transplanturi de celule stem embrionare sunt foarte
ncurajatoare, continu s existe dou provocri principale care mpiedic translatarea
rezultatelor n cadrul studiilor clinice
1. Primul este c , n unele organisme animale , celulele stem embrionare prezint riscul de
a dezvolta tumori .
2. Al doilea este c, dup mai muli ani , este posibil ca unii dintre neuroni dopaminergici
transplantai pot cdea prad bolii i astfel pot ajunge s contribuie la boala mai degrab
dect s fac mai bine . Acest fenomen a fost observat n unele studii , dar nu i n altele ,
probabil, din cauza metodologiei utilizate de transplant .

8

Paja A. Steliana Cosmina seria VIII grupa 116, UMF CAROL DAVILA
T
E
R
A
P
I
A

C
U

C
E
L
U
L
E

S
T
E
M


B
O
A
L
A

P
A
R
J
I
N
S
O
N

8

Celulele stem neurale
Obinerea unei populaii pure de neuroni dopaminergici poate fi cel mai bun mod de a evita
problemele inerente n utilizarea celulelor stem embrionare.
Capacitatea celulelor neuronale de a regenera depinde de hormonii de cretere (cum ar fi
GNDF ), dar i alte molecule de semnalizare care ajuta celulele s supravieuiasc i s creasc.
n principiu, prin urmare ,corecta asociere de factori de cretere ar trebui s permit celulelor
stem de a fi cultivate pn ntr-un punct n care acestea sunt pregtite pentru a deveni neuroni
dopaminergici , care ar putea fi apoi implantate n creier .

Celule stem pluripotent induse
Pe lng posibilitatea de a se diferenia n neuroni dopaminergici celule stem pluripotente
induse pot oferi i alte avantaje importante pentru tratarea bolilor neurologice, cum ar fi
Parkinson .
Ele pot fi folosite pentru a crea linii de celule pacient specifice pentru testarea medicamentelor
existente, dar i dezvoltarea altora noi. Tehnologia terapeutic prin intermediul celulelor
pluripotente induse a fost, de asemenea, folosit pentru a face neuronii motorii indui ( iMNs )
din celulele somatice adulte , iar cercetatorii sunt incantati de perspectiva de a crea n mod
similar neuroni dopaminergici indui pentru studierea i tratarea pacientilor cu boala Parkinson .

Celulele stem mezenchimale
Celule stem mezenchimale ofer o abordare interesant pentru tratarea bolii Parkinson . Aceste
celule stem pot fi recoltate direct din mduva osoas a pacientului, precum i din alte esuturi , i
prin urmare atunci cnd sunt injectate napoi n pacient ele pot fi n msur s reduc la
minimum riscul de respingere a transplantului .
Studiile au artat c este posibil ca celulele stem mezenchimale s se diferenieze n neuroni ,
dar puterea real a acestor celule cel mai probabil rezid n capacitatea lor de a produce factori
de cretere care sprijin neuroni deteriorai .