FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

Fiziopatologia inflamaiei
Inflamaia este o reacie complex fa de leziunile celulare de la nivel biochimic, care
apar n esuturi vascularizate. n principiu, inflamaia este o reacie de aprare, pentru c tinde
s nlture agentul etiologic i s favorizeze vindecarea. n anumite condiii ns, aceast reacie
inflamatorie poate deveni duntoare i determin o stare de boal.
Datorit determinismului genetic, bine orchestrat, mecanismului inflamaiei este
nespecific i evolueaz la fel indiferent de natura agentului etiologic. Mecanismul inflamaiilor
depinde de mediatorii inflamatori implicai. De aceea, rezoluia unui proces inflamator apare
dac agentul etiologic este neutralizat i dac mediatorii inflamatori dispar sau sunt inhibai.

Fiziopatologia inflamaiilor acute

Inflamaia acut este un rspuns rapid fa de ageni de agresiune celular. Ea are dou
componente locale: modificrile vasculare i modificrile celulare. Toate depind de mediatorii
inflamatori eliberai. Aceeai mediatori difuzeaz i sistemic, genernd rspunsul sistemic de
faz acut.
FIZIOPATOLOGIA MEDIATORILOR INFLAMAIEI
Mediatorii inflamaiei sunt substane chimice care dup eliberare induc i regleaz reacia
inflamatorie. La nceput se elibereaz local cantiti mici de mediatori, ce amorseaz rspunsul
inflamator. Pe msur ce rspunsul inflamator progreseaz, cantitatea de mediatori crete i
induce amplificarea modificrilor locale i asocierea modificrilor sistemice. Faptul c unii
mediatori inflamatori induc i durere, favorizeaz contientizarea procesului inflamator.
Mediatorii inflamatori pot fi de origine exogen (ex. peptide formilate de la ageni
patogeni) sau endogen. Cei endogeni sunt de origine plasmatic sau tisular (tabel).
Grup

Mediator

1. Mediatori preformai depozitai n granule

Histamina

secretorii

Serotonina
Compui lizozomali

2. Proteine plasmatice activate

Kinine
Factorii coagulrii i fibrinolizei

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3
Sistemul complementului

3. Mediatori nou sintetizai din molecule

preexistente

Prostaglandine
Tromboxani
Leucotriene
PAF (platelet activating factor)

4. Molecule sintetizate de novo

Citokine
Specii reactive ale oxigenului
Nitric oxid sintaza indus (iNOS)

Dup activare i eliberare majoritatea mediatorilor inflamatori au via scurt. Dac ns

sunt secretai n exces sau exista un deficit, pot determina o evoluie patologic ale reaciilor
inflamatorii.
Histamina i serotonina sunt amine vasoactive, ce determin vasodilaia arteriolelor i
creterea permeabilitii venulelor postcapilare, n stadiile timpurii ale inflamaiei acute.
Deficitul lor sau blocarea receptorilor anuleaz sau reduc reacia inflamatorie. Excesul
acestor mediatori (ex. alergii) determin imediat reacii inflamatorii exagerate, ce provoac
modificri funcionale la nivelul respectiv (ex. criza de astm bronic alergic).
Compuii lizozomali sunt:

proteinele cationice (atrag macrofage, stimulez eliberarea histaminei)

proteazele acide (la pH acid degradeaz proteinele din fagolizozomi)

proteaze neutre (la pH neutru degradeaz nespecific proteinele extracelulare):

colagenaze, elastaze.

Enzimele lizozomale sunt controlate de antiproteaze (ex. alfa1-antitripsina). Deficitul de

antiproteaze determin prelungirea efectului proteazelor i duce la distrugeri tisulare (ex.
distrugerea cartilajului articular n artrita reumatoid).
Factorii coagulrii i fibrinolizei sunt implicai n reacia inflamatorie prin civa
compui cu proprieti proinflamatoare:

Factorul X activat crete permeabilitatea vascular i extravazarea leucocitelor

Trombina crete adeziunea leucocitar i stimuleaz proliferarea fibroblatilor.

Fibrinopeptidele rezultate din liza fibrinei cresc permeabilitatea vascular i au

proprieti chemotactice pentru leucocite.

Menirea primar a acestora este de a implica reacia inflamatorie n procesul de vindecare

dup evenimente hemoragice sau trombotice. Deficitele i excesele factorilor coagulrii activi

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

sau ale produilor de fibrinoliz pot determina inflamaii patologice (ex. tromboza venoas
se asociaz cu flebit).
Sistemul kininelor plasmatice activat genereaz compui vasoactivi (vasodilataie i
creterea permeabilitii vasculare). Acetia au i alte proprieti ce pot influena reacia
inflamatorie (ex. kalicreina este chemotactic pentru neutrofile). Din aceste motive, excesul de
kinine active poate determina o inflamaie cu efecte patologice prim edemul excesiv i
infiltrat leucocitar excesiv.
Sistemul complementului const din 20 de proteine inactive, corelate funcional. Cnd
este activat, rezult compui cu efecte proinflamatorii:

C3b i C3bi acioneaz ca opsonine pe agenii patogeni

C3a, C4a, C5a sunt anafilatoxine ce stimuleaz rspunsul vascular din inflamaie

C5a are proprieti chemotactice i crete adeziunea leucocitar

Complexul litic (C6C7C8) lezeaz membranele agenilor patogeni.

Cascada complementului este controlat de civa inhibitori (ex. reglatorii convertazelor

pentru C3 i C5 , inhibitorul C1).
Deficitele factorilor din sistemul complementului, sau excesul de activare prin
deficit de inhibitori induc diferite inflamaii patologice:

Deficitul de C1q se asociaz cu infecii i hipogammaglobulinemie

Deficitul de C2 i C4 determin tulburri ca n LED, datorit scderii ratei de

eliminare a complexelor imune prin mecanism dependent de complement

Deficitul de C3 determin infecii severe (Neisseria meningitis, S. Pneumoniae),

pentru c induce un deficit de opsonizare i scade formarea de C5a, compus cu
proprieti chemotactice

Deficitul de C5 se asociaz cu susceptibilitate crescut la infecii bacteriene prin

deficit de chemotaxie

Deficitul de C6, C7, C8 duce la deficit de liz mediat de complement i crete

susceptibilitatea la infecii meningococice i gonococice.

Deficitul de reglatori ai convertazelor C3 i C5 determin hemoglobinuria

paroxistic nocturn, datorit lizei hematiilor prin mecanism dependent de
complement i rezult anemie hemolitic cronic.

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

All cells have proteins attached to their membranes that are responsible for performing a vast array of
functions. There are several ways for proteins to be attached to a cell membrane. PNH occurs as a
result of a defect in one of these mechanisms.[2]
The enzyme phosphatidylinositol glycan A (PIGA) is needed to
make glycosylphosphatidylinositol (GPI), a molecule that anchors proteins to the cell membrane. The
gene that codes for PIGA is located on the X chromosome, which means that only one active copy of
the gene for PIGA is present in each cell (initially, females have two copies, but one is silenced
through X-inactivation). If a mutation occurs in this gene then PIGA may be defective, which leads to a
defect in the GPI anchor. When this mutation occurs in a bone marrow stem cell (which are used to
make red blood cells as well as white blood cells and platelets), all of the cells it produces will also
have the defect.[2] Several of the proteins that anchor to GPI on the cell membrane are used to protect
the cell from destruction by the complement system, and, without these anchors, the cells are more
easily targeted by the complement proteins.[1] The complement system is part of the immune
system and helps to destroy invading microorganisms. Without the proteins that protect them from
complement, red blood cells are destroyed. The main proteins that carry out this function are
thedecay-accelerating factor (DAF) (CD55), which disrupts formation of C3 convertase, and protectin
(CD59), which binds themembrane attack complex and prevents C9 from binding to the cell.[2]
The increased destruction of red blood cells results in anemia. The increased rate of thrombosis is
due to dysfunction of plateletsdue to binding by complement, or possibly due to low nitric
oxide levels.[2]
The symptoms of esophageal spasm, erectile dysfunction, and abdominal pain are attributed to the
fact that hemoglobin released during hemolysis binds with circulating nitric oxide, a substance that is
needed to relax smooth muscle. This theory is supported by the fact that these symptoms improve on
administration of nitrates or sildenafil (Viagra), which improves the effect of nitric oxide on muscle
cells.[2] There is a suspicion that chronic hemolysis causing chronically depleted nitric oxide may lead
to the development of pulmonary hypertension (increased pressure in the blood vessels supplying the
lung), which in turn puts strain on the heart and causes heart failure.[5]

Deficitul de inhibitor al C1 determin edemul angioneurotic ereditar, pentru c

excesul de activare a C1s duce la exces de kinin, iar aceasta produce o cretere prea
mare a permeabilitii vasculare i edem la nivelul tegumentelor, mucoasei digestive
i a tractului respirator.

Cnd celulele sunt activate de diveri stimuli, lipidele din membrana celular sunt
remodelate rapid i genereaz mediatori lipidici activi, ce servesc la transmiterea semnalelor
intracelular i extracelular. Astfel sunt derivaii acidului arahidonic: prostaglandine (PG),
leucotriene, tromboxani.

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

Acidul arahidonic poate proveni i din surse alimentare, din acizi grai eseniali (ex.
acidul linoleic).
n toate bolile inflamatorii a fost identificat un exces de PG (ex. artrita reumatoid,
pneumonii) i de aceea una dintre cele mai importante clase de medicamente
antiinflamatoare este cel al inhibitorilor de ciclo-oxigenaza (COX).
Un alt mediator derivat din fosfolipidele de membran este PAF (platelet activating
factor). Acesta crete adeziune leucocitar, are proprieti chemotactice, stimuleaz degranularea
i lanul respirator celular, este vasoconstrictor i bronhoconstrictor, crete agregarea plachetar.
Excesul de PAF induce exagerarea leziunilor inflamatorii i de aceea i PAF a devenit o
int terapeutic.
Citokinele sunt un grup mare de proteine cu greutate molecular mic, sintetizate i
secretate numai cnd celulele sunt activate. Ele sunt multifuncionale (regleaz pozitiv sau
negativ) i acioneaz pleiotrop (pe mai multe tipuri de celule). Citokinele i exercit efectul prin
legare de receptori specifici de pe celulele int.
S-a constatat c excesul de citokine este implicat n unele condiii patologice. De
exemplu excesul de IL-1 contribuie la determinarea leziunilor din boala Alzheimer i
ateroscleroz.
Sindromul de activare macrofagic (MAS) este o complicaie sever, care poate
surveni in bolile cronice reumatice la copil. Este determinat de creterea brusc a rspunsului
inflamator al organismului din cauza hipersecreiei de citokine proinflamatorii de tipul TNF-,
interferon-, interleukina-6 (IL 6), interleukina-10 (IL 10) i M-CSF (macrofage-colonystimulating-factor). Toi aceti mediatori conduc la insuficiena organic multipl i necroze
tisulare. Nivelurile ridicate ale citokinelor proinflamatorii induc i citopenie, coagulopatie de
consum i creterea valorilor trigliceridelor.
n condiii de activare celular, nitric oxid sintetaza inductibil (iNOS/NOS2) este
exprimat n special n fagocite i determin sinteza unor cantiti mari de NO cu funcie
citotoxic. De aceea, excesul de NO, prin supraproducie de NOS2, scade recrutarea
leucocitelor n focarul inflamator i produce leziuni tisulare locale (ex. excesul de NO
provoac leziuni pancreatice i duce la diabet zaharat tip1). Excesul de NO indus amplific
i stresul oxidativ.
Deficitul de NO scade citotoxicitatea NO-dependent i predispune la infecii
microbiene severe.

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

Speciile reactive ale oxigenului (SRO) (ex. anionul superoxid, peroxidul de hidrogen,
radicalul hidroxil) pot fi eliberate extracelular din leucocite, dup stimulare prin factori
chemotactici, complexe imune sau ali stimuli inflamatori. Cnd exist o eliberare extracelular
corespunzatoare, aceasta este util pentru c stimuleaz expresia chemokinelor, citokinelor i a
moleculelor de adeziune leucocitare, amplific cascada inflamatoare.
Excesul de SRO determin stres oxidativ i are efecte patologice:

Lezeaz celulele endoteliale i astfel crete excesiv permeabilitatea vascular

Inactiveaz antiproteazele (ex. proteinele de faz acut) i astfel crete

distrugerea matricei extracelulare

Lezeaz i alte tipuri de celule.

MODIFICRILE VASCULARE
Modificrile vasculare const din modificri de calibru, flux sanguin i permeabilitate
vascular. Acestea ncep imediat dup secreia primilor mediatori, ntr-o anumit ordine:

Prima dat se produce o scurt vasoconstricie prin reflex de axon

Apoi mediatorii inflamatori stimuleaz vasodilataia i n consecin crete fluxul

sanguin local

Mediatorii induc i creterea permeabilitii vasculare prin contracia celulelor

endoteliale, ceea ce determin intravascular creterea vscozitii, scderea fluxului
sanguin i staz, iar extravascular formarea edemului.

Edemul are funii utile dac nu este exagerat:

Favorizeaz distrugerea agenilor patogeni prin migrarea complementului i a

anticorpilor

Dilueaz agenii patogeni

Fibrina, prin polimerizare izoleaz i localizeaz procesul inflamator.

Edemul excesiv este nociv:

Determin obstrucii (ex. edemul laringelui )

Determin compresiuni (ex. sindrom de hipertensiune intracranian n edemul

cerebral)

Determin disfuncii de organ (ex. n pneumonie scade difuziunea oxigenului).

MODIFICRILE CELULARE

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

Modificrile celulare const din migrarea leucocitelor i activarea lor de ctre

mediatorii inflamatori, constituirea infiltratului leucocitar n focarul inflamator i
distrugerea agentului etiologic i a esutului lezat prin fagocitoz.
Tulburrile rspunsului celular pot fi determinate de deficite cantitative sau
calitative ale fagocitelor.
Deficite cantitative:

Neutropenia este o scdere a numrului de PMN. Poate fi determinat de:

Scderea producerii de neutrofile

o Defecte ereditare de dezvoltare a mduvei hematogene (ex.
disgenezia reticulat)
o Administrarea de substane cu efect depresiv medular
o Leucemii
o Antoanticorpi ce inhib granulocitopoeza.

Creterea distrugerii de neutrofile

o Reaciile autoimune dup administrarea unor medicamente (ex.
oxacilina, chinina) induc formarea de anticorpi ce opsonizeaz
neutrofilele
o n hipersplenism exist o distrugere exagerat a celulelor din
sngele periferic.

Aplenie congenital sau dobndit (chirurgical, boli maligne).

Deficite calitative

Deficitele de adeziune leucocitar

determin infecii bacteriene recurente i

tulburri de vindecare a plgilor, deoarece scad extravazarea leucocitelor.

Deficite de fagocitoz
o Sindromul Job este caracterizat prin deficit de chemotaxie a
neutrofilelor i lipsa rspunsului inflamator, nivel foarte crescut de
IgE i eozinofilie. Rezultatul este dezvoltarea unor infecii
recurente, abcese stafilococice, eczeme cronice i otite medii.
o Sindromul leucocitelor lenee este determinat de neutropenie i
deficit de rspuns chemotactic al neutrofilelor. Consecina este
dezvoltarea unor infecii microbiene severe.

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

o Deficitul de tufstin este determinat de un defect ereditar. Cum

etapa de ingestie a substratului depinde de aceast molecul,
rezult infecii severe cu C. Albicans, S. Aureus, S. Pneumoniae.
o Boala granulomatoas cronic este determinat de deficitul
ereditar de citocrom b , ceea ce determin imposibilitatea de a
genera SRO. De aceea, scade distrugerea patogenilor prin
mecanism citotoxic oxigen-dependent i sunt favorizate infeciile
recurente.
o Deficitul de G6PD este un defect X-lincat ce progreseaz ca
boal granulomatoas cronic. n plus defectul afecteaz i
hematiile, determinnd anemie hemolitic.
o Deficitul de mieloperoxidaz face ca n prezena unei sinteze
normale de superoxid i peroxid de hidrogen citotoxicitatea
neutrofilelor s fie redus i s creasc susceptibilitatea la infecii
cu C. Albicans i S. Aureus.
o Sindromul Chediak-Higashi se caracterizeaz prin existena unor
lizozomi gigani, care pot fuziona cu fagozomii, dar nu i pot
elibera coninutul. Aceasta face ca distrugerea patogenilor s fie
redus. Clinic apar infecii piogene recurente severe i albinism.

Leziuni tisulare induse de fagocite - sunt determinate de eliberarea extracelular a

compuilor citotoxici fagocitari prin mai multe mecanisme:

Regurgitare = nainte de ingestia complet, vacuola fagocitar rmne

deschis spre exterior i se elimin extracelular enzimele lizozomale

Fagocitoz frustrat = fagocitele au un substrat prea mare, ce nu permite

ingestia complet (ex. complexe imune) i enzimele lizozomale sunt eliberate
n mediul extracelular

Fagocitoza de suprafa = ingestia nu se poate face pentru c inta este fixat

pe o suprafa plat rezistent i enzimele lizozomale sunt eliberate n mediul
extracelular

Eliberare de compui citotoxici din cauza lezrii fagocitelor de ctre

substane membranolitice (ex. cristale de urai).

RSPUNSUL SISTEMIC DE FAZ ACUT

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

Citokinele inflamatorii difuzeaz la nivelul ntregului organism i modific nespecific

funcia tuturor esuturilor. Aceste modificri au drept scop favorizarea modificrilor locale
inflamatorii pentru restaurarea homeostaziei organismului:

Rspunsul SNC de faz acut determin modificri comportamentale (anorexie,

somnolen, astenie, oboseal) i febra

Rspunsul medular de faz acut duce la apariia leucocitozei cu neutrofilie i

trombocitoz

Rspunsul hepatic de faz acut determin sinteza proteinelor de faz acut. Acestea
sunt de tip pozitiv (crete sinteza lor) sau negativ (se reduce sinteza lor). Datorit
acestora apare sechestrarea fierului i anemia feripriv.

Rspunsul endocrin de faz acut determin creterea catabolismului lipidic i

proteic, gluconeogez.

Proteinele de faz acut au funcii importante pentru evoluia inflamaiei:

Inhib proteazele extracelulare, factorii coagulrii, fibrinoliza

Moduleaz funcia celulelor imune

Neutralizeaz i favorizeaz ndeprtarea compuilor nocivi din circulaie.

Rezoluia rspunsului de faz acut este asigurat de:

Viaa scurt a citokinelor

Efectul inhibitor al insulinei i ali hormoni (glucagon, epinefrin)

Citokine cu funcie inhibitoare (ex. IL-4, IL-10)

Anticorpi inhibitori sau ali inhibitori ai citokinelor.

Numeroase studii au evideniat c exist o strns corelaie ntre proteinele de faz

acut i severitatea unor boli inflamatorii:

n artrita reumatoid creterea persistent a proteinelor de faz acut este

asociat cu deteriorarea funcional

n infarctul miocardic creterea persistent a proteinelor de faz acut este

asociat cu necroz tisular

La pacienii cu depresii, manii, schizofrenie s-a identificat o cretere a

proteinelor de faz acut pozitive i o scdere a celor negative.

O constatare important a fost aceea c rspunsul sistemic este indus de aceeai

mediatori proinflamatori, dar efectele sunt specifice fiecrui organ, fenomem denumit
compartimetalizare. Majoritatea factorilor anti-inflamatori se gsesc la nivel plasmatic,
ceea ce face la evoluia proceselor tisulare sa depind mai mult de factorii proinflamatori.

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3

EVOLUIA INFLAMAIEI ACUTE

n general, inflamaia acut poate evolua spre:

Vindecare

Formarea de abcese

Fibroz

Cronicizare.

Vindecarea presupune neutralizarea agentului etiologic, dispariia mediatorilor

inflamatori, reluarea condiiilor normale de perfuzie local i oprirea migrrii leucocitare. n
acest proces rolurile principale revin fagocitelor i limfaticelor.
Formarea de abcese apare n infecii cu ageni piogeni.
Fibroza apare dup distrugeri excesive de esut n esuturi ce nu pot regenera i cnd
exudeaz mult fibrin.
Cronicizarea este determinat de :

Infecii persistente cu ageni patogeni cu toxicitate redus, dar care induc o

hipersensibilitate ntrziat (ex. Treponema pallidum)

Expunerea prelungit la ageni inflamatori (ex. particulele de siliciu determin silicoza)

Reacii autoimune (ex. artrita reumatoid, LED).

n inflamaiile cronice exist o continu recrutare tisular de macrofage. Acestea sunt

activate, elibereaz produi cu efect citotoxic, ceea ce duce la distrugeri tisulare i fibroz.
Evoluia inflamaiilor acute depinde i de ali factori locali sau sistemici indireci:

Factori locali ce pot prelungi rspunsul inflamator:

o Corpi strini
o Infecii
o Mobilitate excesiv n zona procesului inflamator
o Perfuzie redus
o Staz venoas.

Factori sistemici ce scad eficiena inflamaiilor acute:

o Nutriia

Deficitele proteice scad aprarea imun i reaciile inflamatorii,

reduc vindecarea plgilor

Deficitul de vitamin C inhib secreia de colagen din fibroblati

10

FIZIOPATOLOGIE

CURS 3
Deficitul de vitamin A scade proliferarea i diferenierea
epiteliilor

Deficitul de zinc, deoarece este cofactor important al multor

enzime

o Hormonii steroizi inhib vindecarea

o Deficitul imun al vrstnicilor influeneaz negativ evoluia inflamaiei
o Diabetul zaharat se asociaz cu deficit imun, tulburri de perfuzie
tisular i neuropatie, care mpreun determin o evoluie nefavorabil a
inflamaiilor.

11