DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS 13
FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII
I.

Reac iile de hipersensibilitate

DEFINI IE: r spunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea
esuturilor s
toase
CLASIFICARE:
~ sursa de antigene mpotriva c rora este ndreptat r spunsul imun patologic
Alergiile = antigene exogene (alergene)
reac ii alergice
Autoimunitatea = antigenele proprii
boli autoimune
Aloimunitatea = antigene de la alte persoane
rejetul grefelor, accidente transfuzionale
~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare
Original - 2 tipuri:
Imediat (mediat de mecanisme umorale)
se declan eaz imediat dup
expunerea la antigenul sensibilizant
ntrziat (mediat de mecanisme celulare)
se declan eaz dup o perioad de
laten de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell):
Tip I: reac ia anafilactic
Tip II: reac ia citotoxic sau mediat de anticorpi
Tip III: reac ia mediat de complexe imune
Tip IV: reac ia mediat celular

Tip I: Reac ia anafilactic (vezi astmul bron ic i ocul anafilactic)

Apare la indivizii atopici care
prezint predispozi ia genetic pentru manifest ri alergice (antecendente heredo-colaterale
alergice)
- un p rinte atopic inciden a manifest rilor alergice: 40%
- ambii p rin i atopici inciden a la 80%
produc cantit i mari de IgE
IgE seric
au un nr. de recept Fc n mastocite
au c i resp i piele mult mai sensibile la stimuli specifici i nespecifici (teste cutanate
pozitive)
Patogenie:
n urma primului contact cu alergenul:
1

eliberarea IL4 (interleukinei 4) din LTh2 activate determin proliferarea celulelor B

specifice alergenului care a declan at r spunsul imun (selec ie clonal ) cu transformarea
acestora in plasmocite ce sintetizeaz IgE
depunerea IgE pe membrana mastocitelor i
bazofilelor = sensibilizare
- eliberarea IL5 din LTH2 stimuleaz diferen ierea eozinofilelor la nivel medular i
trecerea acestora n snge (eozinofilie), precum i recrutarea acestora
La al doilea contact cu alergenul:
- alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului degranularea
mastocitar , cu eliberarea mediatorilor reac iei anafilactice
~ momentul sintezei
mediatori primari (preforma i in granulatiile mastocitelor si bazofilelor)
histamina i serotonina
factor chemotactic pentru eozinofile (ECF)
factor chemotactic pentru neutrofile (NCF)
secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare)
leucotriene (LB4, C4, D4)
prostaglandine
factor de activare plachetara (PAF)
~ actiunea lor
o mediatori care cresc permeabilitatea vascular i contract musculatura neted
bron ic i intestinal
Reac ie imediat
histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelor
mucoase)
serotonina
leucotrienele LC4 si LD4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori i
constituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A)
o factori chemotactici
Reac ie tardiv
factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN)
factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF)
leucotriena LB4 (cel mai puternic chemoatractor)
Tipuri de reac ie anafilactic :
reac ie local :
La nivelul mucoasei nazale
rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se produce
staza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichid
plasmatic la suprafata mucoasei
senzatia de nas infundat + rinoree +
mancarime cu str nut)
La nivelul mucoasei bron ice
astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produce
ingustarea bronsiilor prin
spasm al musculaturii bronsice,
edem al
mucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent
dispnee expiratorie
paraxistic + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie)
La nivelul tegumentului:
Dermatita atopic
La nivel gastro-intestinal:
reac ie n compartimentul intravascular:
Urticarie (eruptie cutanata + prurit)
2

Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee +

colici intestinale)
oc anafilactic (vasodilata ie foarte intens cu colaps vascular, +/- edem glotic)
Controlul r spunsului alergic:
- Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolina ac ioneaz pe receptorii mastocitelor
i celulelor int i controleaz :
1. degranularea mastocitelor
2. r spunsul celulelor int la mediatori
- receptorii H2 pentru histamin
- receptorii H2 determin :
cre terea secre iei gastrice
sc derea eliber rii de histamina din mastocitele bazofile
feed-back
negativ
- receptorii H1 determin :
contrac ia musculaturii netede bron ice
bronhoconstric ie
cre te permeabilitatea vascular
edem
vasodilata ie cre terea fluxului sanguin congestie

Tip II: Citotoxicitatea dependent de anticorpi

- se caracterizeaz prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unor
antigene de pe membrana unor celule int
reac ia Ac cu Atg va determina distrugerea celulei
sau alter ri func ionale ale acesteia
-sunt implicate 4 mecanisme patogenice
1. Citoliza mediata de activarea complementului, n cazul Ac de tip IgM:
- liza directa a celulelor int
- opsonizarea si fagocitoza
2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, n cazul Ac de tip IgG, cand in urma reac iei Ag Ac
celulele tint sunt captate de c tre macrofagele SRE splenic i hepatic (acestea au receptori pentru
Fc a IgG)
3. Citotoxicitate dependenta de Ac (ADCC) implic distrugerea celulelor in de c tre celulele
NK
- distrugerea celulelor int de c tre celulele NK care au receptori pentru regiunea Fc a Ac
se
leag de Ac care au reac ionat cu Ag de pe celula int
celulele NK elibereaz substan e toxice
care distrug celula int
4. Fixarea de Ac pe receptorii celulelor inta:
- modularea func iei celulare;
- blocarea func iei receptorilor.
Sistemul complementului:
sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare a
spunsului imun umoral. Aceste frac iuni proteice sunt prezente n plasma si lichidul intersti ial n stare
inactiv i se activeaz n cascad (fiecare factor activat constituie o enzim care cliveaz urmatorul factor).
exist 3 c i de activare a complementului:
- calea clasic , rapid , activat de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM

calea altern , lent , activat de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxine
bacteriene, venin de arpe, factori nefritici, properdina
- calea lectinei: lectina (Mannose-binding lectin: MBL), component normal a serului, sintetizat la
nivel hepatic, se leag de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor,
determinnd activarea complementului. MBL formeaz un complex cu 2 proteaze (MASP I i II:
MBL-associated serine proteases). MASP ac ioneaz asupra C4 i C2 pentru a genera C3 convertaza
ii clasice.
scopul final al activarii complementului este formarea secven ei terminale efectoare C5-C9, un complex care
prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirec ional de ioni
i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic .
are rol de amplificarea r spunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active
- C5a, C3a (anafilatoxine) degranularea mastocitelor i bazofilelor
eliberare de histamin
- C3b opsonizarea bacteriilor
- C5a & C5,6,7 efect chemotactic pt. mf & Mf

Forme clinice pentru HS tip II:

1. Citoliza prin activarea complementului
Accidentele transfuzionale:
- n cadrul transfuziilor incompatibile n sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM ai
receptorului (aglutininele alfa sau beta) reactioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B)
de pe suprafa a hematiilor donatorului i produc hemoliza rapid intravascular prin
activarea complementului.
Sindromul Goodpasture
- glomerulonefrit cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din MB glomerular
reactia Ag-Ac activeaz local sistemul complementului
infiltrat inflamator local
eliberarea enz. lizozomale
distruc ia enzimatic a MB
eliberare de noi Ag n circula ie
amplific formarea de noi Ac
- Ac forma i pot reac iona ncruci at cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare
vasculit pulmonar la unii pacien i cu GN
2. Fagocitarea celulelor sensibilizate
Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)
- producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reac ioneaz cu Ag din membrana
eritrocitar
- eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de c tre macrofagele SRE
splenic
Anemii determinate de medicamente (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)
- fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor
inducerea sintezei de IgG mpotriva
complexului eritrocit-medicament
eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgG
i/sau a complementului eritrofagocitoz splenic
Eritroblastoza noului n scut
- apare n cazul incompatibilit ii Rh: mama Rh (-), f t Rh (+)
- la prima sarcin , n cursul na terii, hematiile f tului ce prezint pe suprafa antigenul
Rh intr n contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza la
mam de Atc antiRh
- la sarcinile ulterioare, cu persisten a incompatibilit ii, cre te titrul anticorpilor
antiRh n sngele matern i ace tia trec n circula ia fetal prin microleziuni ale
placentei i n cursul na terii, inducnd liza hematiilor fetale. F tul se na te cu

anemie hemolitic
i prezint riscul apari iei icterului nuclear (daca valorile
bilirubinei indirecte dep esc 20 mg%).
- tratamentul const n administrarea la mam n primele 72 de ore dup na tere de
anticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea matern prin distruc ia rapid i
eliminarea din circula ie a eritrocitelor Rh (+).
3. Fixarea de Ac pe receptori de pe membrana celulelor int
boala Graves
- hipertiroidism indus de o imunoglobulin tireostimulant , care ac ioneaz prin fixare
pe receptorul TSH.
miastenia gravis
- oboseal muscular sever la repetarea unor mi ri, produs de blocarea transmiterii
neuromusculare prin producerea de anticorpi ndrepta i mpotriva receptorilor pentru
ACh din membrana postsinaptic a pl cii motorii.

Tip III: Hipersensibilitatea mediat prin complexe imune

- leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune;
- sediul de elec ie al depozit rii complexelor imune l reprezint MB (membranele bazale)
endoteliale din ntreg organismul (MB vascular , glomerular , sinovial )
Complexele imune = agregate de Ag i Ac specifici cu:
- raport corespunz tor ntre concentra ia de Ag i Ac
complexe mari nl turate rapid
de c tre macrofagele SRE din ficat i splin prin fagocitoz
- n prezen a unui exces de Ag
complexe imune solubile, micromoleculare
nu pot fi
fagocitate
persist n circula ie
se depun la nivelul membranelor bazale din organism
forme sistemice de HS tip III
(prototip: boala serului)
- n prezen a unui exces de Ac
complexe imune insolubile, de tipul macroagregatelor
precipit la locul de formare
forme locale de HS tip III
(prototip: reactia Arthus)
Antigenii ce intra in componen a complexelor imune pot fi:
externi:
- microbieni si virali: GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase
(febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B
- medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie (vezi
fiziopatologia seriei eritrocitare)
- seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric)
boala serului
interni:
- antigeni intrinseci (ADN), implica i n producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos
sistemic, artrita reumatoid i tiroidita autoimun .
- antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal
Anticorpii: IgG, IgM, IgA
Etapele producerii leziunilor n cadrul HS de tip III:
1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor din
organism
5

2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici

eliberarea anafilatoxinelor C3a i C5a
permeabilit ii endoteliului vascular,
degranularea mastocitelor i bazofilelor
eliberarea aminelor vasoactive
r. vasculara
eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7
atragerea PMN neutrofile r. celulara
(infiltrat inflamator)
3) declan area unei reac ii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat n
microfage
activarea fagocitelor
eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi de
oxigen, si a altor mediatori ai inflama iei
leziuni la nivelul membranei bazale
glomerulare, capilare i sinoviale articulare cu: glomerulonefrit , vasculita & artrita
tumefiere i dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febr
fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declan area ader rii i
agreg rii plachetare
formarea locala de microtrombi ce agraveaz leziunile prin
ischemia secundar obstru rii vaselor
activarea coagularii pe cale intrinsec cu depozitare de fibrin i fibroz local
Forme clinice ale HS tip III:
-n func ie de locul desf ur rii reac iei antigen-anticorp, distingem 2 forme:
sistemic (cnd depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau
organe):
1. Boala serului
2. Glomerulonefrita poststreptococic
3. Bolile autoimune
4. Anemia si trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezi
fiziopatologia seriei eritrocitare)
local (cnd complexele imune se formeaz la locul de p trundere al antigenului) i st la baza
producerii:
1. Reac iei Arthus
2. Alveolitei alergice extrinseci
Boala serului
- se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ser
antitdifteric sau antitetanic de cal).
- are loc sinteza de Atc specifici orienta i mpotriva antigenilor injectati (Ig de cal),
- la nceput excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculita, artrita,
glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentra ia
de anticorpi o va dep i pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate
din circula ie.
Glomerulonefrita poststreptococic :
- apare n urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune
la nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea local a complementului, proteinurie i
hematurie consecutiv .
Reac ia Arthus: forma tipic local a HS de tip III experimental
- cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a
dozelor mici de Ag cre te titrul IgG circulante

efecte: administrarea local a unei doze mari de Ag

activarea complementului
vasculit
necrozant prin distrugerea MB vasculare i infiltrat inflamator bogat n neutrofile la locul
inject rii gangren local

Alveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare):

- cauze: inhalarea cronic de Ag organici
declan area unor leziuni intersti iale granulomatoase,
n producerea c rora intervin reac iile de HS de tip III i IV
- forme clinice: pl mnul de fermier (Ag din mucegaiul de fn), pl mnul cresc torilor de p ri
(Ag din dejectele de porumbei)

Tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular (prin limfocite T antigen-specifice)

-

este implicat n patogenia leziunilor din:

o infec iile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza
o infec iile fungice: histoplasmoza i blastomicoza
o infec iile virale: herpes, parotidita epidemic
o rejetului alogrefelor (acut si cronic)
o dermatitei de contact
o bolilor autoimune
mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor int :
direct : prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze grazimina B,
proteoglicani i unele molecule cu structur asem toare TNF)
- cel mai important rol dintre proteinele citotoxice l are perforina, care este similar
structural i func ional componentei C9 a complementului, adic n urma inser iei n
membrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc la
pierderea de electroli i, intrarea apei, umflarea i liza celulelor.
indirect : prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate
atragerea
macrofagelor
macrofagele sufer o transformare epiteloid cu formarea de celule gigante
multinucleate inflama ie granulomatoas
citotoxicitate mediat umoral de Atc realizat de celulele T killer

II. Imunotoleran a
Defini ie: lipsa de r spuns fa de Atg proprii i posibilitatea de a dezvolta reac ii imune fa de Ag
str ine
= proces activ: produc ia de modulatori (inhibitori umorali i celulari) ai r spunsului imun
Clasificare:
- natural - dezvoltat n timpul perioadei embrionare (naintea ncheierii procesului de
maturare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag proprii
in cursul dezvolt rii ontogenetice sistemul imun recunoa te ca self Ag cu care vine n
contact, iar Ag care au lipsit de la acest proces sunt considerate non-self
- c tigat - dezvoltat dup na tere (dup maturarea complet a sistemului imun) prin
ac iunea repetat n doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismului
la bolnavii alergici)
Mecanismele imunotoleran ei ( previn autoimunitatea)
centrale
1. Dele ia clonelor interzise
7

n cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruse

clonele de celule T imature care pot recunoa te Ag self
periferice
2. Inactivarea clonal a celulelor T mature (anergie)
absen a semnalului de co-stimulare pentru celulele T CD8+ care au receptori specifici
pentru anumite esuturi
3. Ignoran a imunologic
n anumite cazuri celulele T CD4+ specifice autoAg nu vor activate, chiar dac au
recunoscut aceste Ag

Factori ce favorizeaz imunotoleran a:

Caracteristicile Ag
Ag cu structur simpl i mas molecular mic pot r mne mai mult vreme n
organism mai bine tolerate dect cele cu mas molecular mare
forma fizic
un Ag solubil n form monomeric
imunotoleran
un Ag insolubil n form polimeric
r spuns imun
Doza de Ag
expunerea LB i LT la doze mari de Ag
imunotoleran (implic expunerea
cronic la Ag)
Vrsta
imunotoleran a se realizeaz mai u or la NN dect la adult

III. Boli autoimune

Defini ie: sc derea toleran ei fa
imunologic

de Ag self

i declan area unor procese de autoagresiune

Clasificare:
1. Autoimunitate cu specificitate de organ
- reac ia imun orientat mpotriva unor determina i antigenici ai unui singur organ
- tireotoxicozav (boala Graves), tiroidita autoimun Hashimoto, mixedemul primar,
anemia pernicioas , anemia hemolitic , vitiligo, boala Addison, diabetul zaharat tip 1,
miastenia gravis
2. Autoimunitate sistemic
- reac ia imun orientat mpotriva unor determina i antigenici de la nivelul mai multor
organe
- LED, dermatomiozit , sclerodermie, poliartrita reumatoid
Efectori implica i:
- celule T citotoxice, celule NK, macrofage
- Ac (inciden a autoAtc cre te cu vrsta)
Mecanisme implicate n patogenia r spunsului autoimun
a) Predispozi ia genetic
- determinat de un anumit profil al genelor din sistemul HLA
- indivizii cu alele HLA DR3+DR4 risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I fa
de purt torii de alele DR2+DR2
8

b) Sexul (influen a hormonal )

prezint inciden de 10 ori > a LED fa de
prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de
c) Lezarea unor bariere biologice
eliberarea Ag sechestrati
1. situate n zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter
2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice
lezarea barierelor (traumatisme, infec ii)
Ag interac ioneaz cu LB i LT
r spuns
autoimun
Scleroza multipl
o reac ie autoimun fa de proteina bazic a mielinei (MBP) - n mod normal
exist o ignoran imunologic fa de aceast protein
o infec ie (?)
activarea celulelor Th1 specifice MBP
reac ie autoimun
Oftalmia simpatic
o traumatism la nivelul unui ochi
reac ie autoimun care pune n pericol cel lalt
ochi
Infertilitatea
o leziuni ale canalelor seminifere
reac ie autoimun fa de Ag eliberate n urma
acestor leziuni
o LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestra i reac ie autoimun
d) Procesele infec ioase
- declan area semnalului de costimulare n activarea LT
superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococic
interac iuni specifice cu anumi i receptori imuni),
- formarea de Ac cross-reactanti
Ac mpotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reac ie
ncruci at cu autoAg (mimetism molecular); ex. Ac antistreptococici care pot
reac iona ncruci at cu Ag din miocard (endocardit ), articula ii (poliartrit ) sau
glomerulii renali (GN)
e) Reglarea defectuoas a sistemului imun
- defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate n
prezentarea i recunoa terea Ag
f) Alterarea fizic , chimic sau biologic a proteinelor
- alterarea proteinelor din piele expunere la radia ii UV
reac ie imun
alergia de
fotosensibilitate
- dermatita de contact cuplarea proteinelor cu unele substan e care le fac imunogene
- infec ii cu ARN Virusuri alter ri tisulare sinteza de autoAc
g) Muta ii n celulele imunocompetente
- proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali limfom, plasmocitom
Criterii pentru afec iunile autoimune:
- prezen a de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celular orientat mpotriva selfului
(infiltrate limfocitare n leziunile patologice)
- demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmitere
transplacentar , modele experimentale pe animale)
- efect benefic al terapiei imunosupresive
Forme de boli autoimune:
1. Lupusul eritematos diseminat (LED)
9

2. Sindromul Gougerot-Sjgren
3. Sclerodermia sistemic
4. Boala Graves (tireotoxicoza primar )

1. Lupusul eritematos diseminat (LED)

- afec iune inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boal autoimun
cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAc
Cauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori
- de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilin , sulfamide, antiaritmice),
toxine care interfer cu func ia celulei T, radia ii UV tip B, imuniz ri
- genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficien e a componentelor complementului
(C2 i C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B i T
- hormonali: debut n timpul sau dup na tere, utilizarea de contraceptive orale
- stresul fizic, mental
Patogenez :
- pe fondul unei susceptibilit i genetice, puternic influen at de sexul feminin, ac iunea unor factori
de mediu induce o activare a receptorilor TLR7 i TLR9
hiperreactivitate policlonal i
antigen specific a limfocitelor B i T
spuns imun anormal, caracterizat printr-o
produc ie sus inut de autoAc fa de o multitudine de Ag nucleare i
citoplasmatice cu/f specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar,
antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali,
antifosfolipidici, etc) i de complexe imune, care declan eaz reac ii inflamatorii
n diferite organe prin activarea C pe cale clasic ( semnificativ a frac iunii C4
= prognostic negativ pentru evolu ia bolii)
disfunc ie limfocitar defect n func ia LT supresoare sau activare policlonal
a LB
Manifest ri:
generale: sc dere n greutate, astenie, febr (90%)
articulare: artrit noneroziv a 2 sau mai multe articula ii (articula iile metacarpo-falangiene i
inter-falangiene)
cutanate: eritem facial n aripi de fluture, fotosensibilitate, ulcera ii ale mucoaselor, urticarie,
noduli subcutana i, sindrom Raynaud, alopecie
renale: glomerulonefrit (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficien renal
cardiovascualre: pericardit , miocardit , endocardit , afectarea aparatului valvular mitral i/sau
aortic, tromboz arterial i venoas
pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonar , hemoragii pulmonare
nervoase tulbur ri de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie
gastro-intestinale - dureri, vasculit mezenteric , ulcere
hematologice hipergamaglobulinemie policlonal , anemie, leucopenie, trombocitopenie,
splenomegalie
ginecologice dismenoree, menometroragii, avorturi repetate
Evolu ie: exacerb ri (prim vara, vara) i remisiuni, posibil decesul prin complica ii infec ioase
grave, insuficien renal
10

2. Sindromul Gougerot-Sjgren
- exocrinopatie autoimun cu distrugerea glandelor salivare i lacrimale
Factori etiologici
- infec ii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri)
Patogeneza:
- implicate rc. HS de tip IV i II
- reac ie imunologic fa de un Ag din glandele salivare
infiltrate limfocitare cu
celule T (CD4+, CD8+) i celule B (CD5)
dup mai mul i ani reac iile inflamatorii intereseaz i teritoriile extraglandulare
(piele, pl mn, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv)
- n ser:
Ac antinucleari, anti SS-A i anti SS-B orienta i mpotriva celulelor ductelor
salivare
hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au o
puternic activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM)
Manifest ri:
izolate
tulbur ri oculare: senza ie de corp str in, keratoconjunctivit
tulbur ri ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie
limb uscat
cu candidoz

i fisurat asociat

extraglandulare
digestive: gastrit atrofic , insuficien pancreatic , hepatopatii
pleuro-pulmonare: tulbur ri de difuziune, pneumopatii intersti iale, HT pulmonar ,
rev rsat pleural
neuro-psihice: tulbur ri nervoase centrale, periferice i psihice
renale: acidoz tubular distal , nefrocalcinoz , GNA
alte tulbur ri: sindrom Raynaud, purpur , leucopenie
3. Sclerodermia sistemic
- scleroze difuze la nivel tegumentar i al organelor interne (pl mni, tract digestiv, inim )
- procesul de scleroz este asociat sau precedat de o angiopatie afecteaz arterele de calibru mic
i capilarele
Etiopatogenez :
- cauze necunoscute
- factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioz sclerodermie),
clorur de vinil, silicon, antineoplazice
- leziuni endoteliale prin factori citotoxici i toxine
- proliferare fibroblastic prin sensibilizarea celulelor T la colagen i prin hipersensibilitate
umoral
- producere de autoAc antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi i antimu chi neted

11

FP
sclerodermiei

disfunc ia endotelial
activarea plachetar
r. inflamatorie
-

activarea
sistemului
imun

monocite
limfocite

activarea
fibrobla tilor

ocluzie
vascular

hipoxie tisular

produc ie excesiv
a matricei
extracel.
disfunc ie de organ
Clasificare n func ie de gravitate:
1) Sclerodactilia
- atingere cutanat , ini ial limitat la degete
- prognostic bun
2) Acroscleroza
- atingere cutanat , ini ial distal , urmat de cea a membrelor i a fe ei
- prognostic relativ bun
3) Sclerodermia difuz
- atingere cutanat difuz , evolu ie centripet
- prognostic nefavorabil
4) Sindromul CREST
- calcinoz subcutanat (C), fenomene Raynaud (R), atingere esofagian (E),
sclerodactilie (S), telangiectazie (T)
- prognostic nefavorabil
Manifest ri:
Cutanate
- debuteaz la extremit i (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modific ri degenerative n
colagenul dermal)
- tardiv - scleroza tegumentar = piele dur , uscat , aderent de planurile profunde,
neplicaturabil , culoare ceroas
- tulbur ri de microcircula ie (arteriole hialinizate) i sclerodactilia
tulbur ri trofice ale
extremit ilor
ulcera ii periunghiale, pulpare, gangren distal
- fa a - buze cu scleroz , se retract
sub iri, rigide, dezvelesc par ial arcada dentar i
formeaz riduri transversale
mi rile fe ei devin limitate
aspect de icoan
bizantin
Digestive
- esofag
- disfagie, reflux gastroesofagian
- explor rile manometrice permit depistarea precoce a tulbur rilor esofagiene
12

- explor rile endoscopice evalueaz complica iile

- intestin sub ire
- balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorb ie, sindrom ocluziv
- colon
- dispari ia haustrelor i prezen a diverticulilor
Respiratorii
- fibroza pulmonar intersti ial difuz
o afectare a func iei pulmonare tulbur ri restrictive, de difuzie alveolo-capilar
- hipertensiunea pulmonar
o secundar procesului de fibroz
o primitiv n sindromul CREST
o explorarea ecocardiografic aprecierea cavit ilor inimii drepte i severitatea HT
Cardiace
- pericardite sau miocardite detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie,
scintigrafie cu thaliu)
Renale
- minore proteinurie moderat
- majore insuficien renal progresiv prin HT malign
- biopsia renal de elec ie n evaluarea leziunilor renale
Alte manifest ri
- neuropatia periferic
- macroangiopatia sclerodermic
4. Boala Graves (tireotoxicoza primar )
- tireotoxicoz primar caracterizata prin produc ie crescut de hormoni tiroidieni (T3, T4)
secundar ac iunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafa a celulei tiroidiene
de c tre Ac specifici de tip stimulator
Patogenez :
- n ser se g sesc Ac TSH-R stim mpotriva TSH-R din membrana epiteliului folicular tiroidian
- Ac tip IgG se fixeaz pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproduc ie de
hormoni (mimnd ac iunea TSH)
- pot traversa bariera placentar
nou-nascutul este hipertiroidian pn se
catabolizeaz Ig circulante
- hipertiroidismul suprim produc ia de TSH
hipotiroidism n urm toarele situa ii:
- abla ia chirurgical a tiroidei
- tiroidit imun
- producere de Ac care blocheaz receptorii pentru TSH (TSH-R bloc )
- n patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin:
- TSH-R este un autoantigen, prezent i la nivelul orbitei
infiltrarea mu chilor
extraoculari cu celule T activate
eliberarea de citokine (interferonul, TNF, i
IL-1) care determin :
cre terea sintezei de glicozaminoglicani, care capteaz apa
edema ierea
esutului muscular;
activarea fibrobla tilor (fibrobla tii de la nivelul orbitei sunt deosebit de
sensibili la citokine)
tardiv, n evolu ia bolii, apare fibroza ireversibil a
esutului muscular.

13

cre terea cantit ii de esut adipos (cauz suplimentar de expansiune a esutului

retrobulbar)

IV. Rejetul grefelor

Clasificarea grefelor
~ de rela ia donator-receptor:
autogrefa (transplant de esut dintr-un loc n altul la acela i individ)
izogrefa (ntre gemenii univitelini)
alogrefa (ntre indivizii din aceea i specii)
xenogrefa (de la animal la om)
~ de viteza de desf urare a rejetului:
Rejetul hiperacut (supraacut)
Rejetul acut
Rejetul cronic
Rejetul grefei = apari ia unui r spuns imun al organismului receptor mpotriva Ag de pe membrana
celulelor donatorului,
Caracteristici:
- apare n caz de alo i xenogref
- este determinat de diferen ele imunologice ntre indivizii acelea i specii, care se datoreaz Ag
de histocompatibilitate HLA i Ag grupelor ABO
- dup aprox. 2 s pt mni f tratament imunosupresiv grefa este respins
- esuturile au tendin variabil de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA
rejetul este
dependent de
densitatea celulelor dendritice APC din esutul respectiv (pielea i maduva osoasa
hematogena sunt bogate n APC)
varia ia n exprimarea MHC clasa II rinichiul i ficatul produc un num r relativ sc zut
de Ag HLA reac ii de rejet mai u oare
mbun
irea supravie uirii grefelor
- evitarea sensibiliz rii celulelor Th selec ia atent a donatorului i agen i citotoxici care cur a
organul donat de APC
- supresia r spunsului oric ror celule Th sensibilizate prin
- agen i citotoxici
corticosteroizi efecte antiinflamatoare i imunosupresoare
ciclosporina A blocheaz produc ia de IL-2 n celulele Th blocarea
activ rii LB i LTc
ciclofosfamida - interfer cu ciclul normal al receptorilor de suprafa
limitarea r spunsului celulelor Th i LB la semnalele de activare i proliferare
Cresc vulnerabilitatea la infec ii
- seruri specifice antilimfocitare (globulin antitimocite ATG; globulin
antilimfocite ALG)

14

Rejetul hiperacut (supraacut)

apare cnd receptorul este sensibilizat fa de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetate
anterioare, sarcin sau un alt transplant)
rolul major n respingerea grefei = imunitatea umoral
rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare
dupa revascularizare
reac ie Ag de pe celulele donatorului-Ac preforma i din sngele
receptorului
Ac se fixeaz pe endoteliul vascular al esutului grefat
activarea
complementului
infiltrat inflamator cu neutrofile
tromboza vaselor mici
blocarea
microcircula iei i infarcte cu eliminarea grefei n minute sau ore
Rejetul acut
exist un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc n zile sau luni
rolul major n respingerea grefei = HS tip IV si II
celulele Th gazd vin n contact cu Ag esuturilor grefate (proces mediat de c tre celulele
dendritice ale esutului grefat):
celulele Th Ag-specifice stimuleaz activarea i proliferarea celulelor Tc
atac
focalizat asupra esutului transplantat
celulele Th Ag-specifice se deplaseaz c tre esuturile grefate
eliberare de limfokine
recrutare de monocite/macrofage i celule Tc la nivelul grefei
= reac ii de HS tip IV
celulele Th Ag-specifice activeaz clonele de celule B corespunz toare
aflux de Ac
specifici c tre Ag MHC ale esuturilor transplantate
leziuni prin activarea
complementului sau prin citotoxicitate celular mediat de Ac
= reac ie de HS tip II
Rejetul cronic
rolul major n respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV
poate fi prevenit doar prin imunosupresie continu
uneori acceptarea grefei este favorizat de eliminarea APC din esuturile grefate perfuzia lor,
dup prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumin UV (n cazul grefe
cutanate)
sunt afectate vasele i are loc proliferarea endotelial cu ocluzia treptat a lumenului
vascular
ischemie progresiva
fibroza grefei
Transplantul de m duv osoas hematogen (MOH)
se face cnd exist un deficit serios la nivelul MOH (leucemie sau inhibi ie medular cu
reducerea num rului de celule stem)
leucemie
distrugerea MOH a bolnavului nainte de transplant, pentru a se nl tura liniile
celulare tumorale
boala gref -contra-gazd
o dac MOH donat con ine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulele
pacientului
afectarea ficatului, pielii i mucoasei intestinale ale organismului gazd
o prevenire asigurarea unei compatibilit i MHC ct mai bune asociat cu deple ia selectiv a
LT

15

V. Imunodeficien e
Defini ie: anomalii ale sistemului imun

risc crescut de infec ii, tumori, b. autoimune

Clasificare:
1. Dup etiologie:
Primare
Secundare: terapie, HIV, LED, malnutri ie
2. Dup tipul de limfocite afectate:
-limf. T
infec ii oportuniste severe cu virusuri, mycobacterii, fungi, protozoare
-limf. B
sintezei de Atc
inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni ncapsula i)
inciden a r. autoimune

Imunodeficien e secundare
Cauze:
Sarcina
Copil ria
mb trnirea
Infec ii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV
Sindromul Down
Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute i cronice
Stresul emo ional, operator (limfopenie postoperatorie)
Malnutri ia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine reducerea func iei celulelor B i T) = ID
caren iale
Boli cronice: DZ (vezi metabolismul glucidic), ciroza alcoolic
Siclemia
ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radia ii ionizante; analgezice, antitiroidiene,
anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante
Anestezia
Arsuri: activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celular i umoral
Sindromul ID dobndite (SIDA)
- este cea mai cunoscut ID
Etiologie: virusul HIV - ARN virus, prev zut cu reverstranscriptaz (RT)
Caracteristici: mortalitate crescut , transmitere incontrolabil , prin asimptomatici, cre terea
rapid a num rului de cazuri
Transmitere: parenteral , perinatal , sexual
Stadii evolutive:
1. Infec ia HIV
2. Viremia
3. Laten a clinic (replicare viral masiv n esutul limfatic)
4. Limfocitelor T helper (LTh)
5. SIDA dup 5-10 ani
16

Patogeneza infec iei cu HIV

- infectie cu HIV, un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul CD4
afectarea
primara a LTh
scaderea numarului LTh prin efect direct citopatic si efect indirect
(distrugerea LTh infectate mediata de LT citotoxic-efectoare si anticorpii anti-CD4)
inversarea
raport LT helper/LT supresoare
diminuarea raspunsului imun celular (anergie la antigeni,
diminuarea proliferarii LT la mitogeni, scaderea productiei de limfokine) si umoral + diminuarea
functiei celulelor killer si natural killer;
Manifest ri clinice n SIDA:
Simptome nespecifice: febr , transpira ii nocturne, pierdere n greutate
Infec ii cu germeni oportunistici:
- Infec ii pulmonare (Pneumocystis carinii, TBC)
- Infec ii digestive: candidoz bucal sau esofagian , enterocolit , gastrit
(Campylobacter, Salmonella, Shigella)
Leziuni cutanate: infec ii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococcus aureus), fungice
(Candida albicans), neoplazii
Manifest ri nervoase
- SNC: toxoplasmoz , complexul demen ial
- SNP: polineuropatii senzitive i motorii, retinita cu citomegalvirus
Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinom
anal cu celule scuamoase

17