Ministerul Educaiei al Republicii Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Catedra de Chimie Industrial i Tehnologie
Facultatea de Chimie i Tehnologie Chimic

REFERAT:

Biodisponibilitatea preparatelor
chimioterapice din grupul
antimetaboliilor

A elaborat:
An.I, Masterat
Ceban Raisa
Specialitatea:
TPCM

Chiinu 2015
INTRODUCERE:

Chimioterapicele anticanceroase sunt capabile s amelioreze starea clinic, s micoreze

volumul tumorii, s prelungeasc durata de supravieuire i uneori, s produc vindecarea
bolnavilor cu afeciuni canceroase.[1]
Era modern a chimioterapiei antitumorale cu antimetabolii a debutat la sfritul anilor
1940 (acid 2,4-diamino-4-deoxifolic) induce remisia n leucemia acut la copii. Astzi, cel mai
utilizat antagonist al acidului folic n medicaia oncologic este metotrexatul. Acest medicament
are eficacitate demonstrat n leucemia acut, osteosarcoame, limfoame nonHodgkiniene,
coriocarcinoame. [8]
Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de aspect neliniar, adic dup o anumit
doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii dozelor (5-FU este o excepie!).[4]
Abordarea acestei teme se impunea cu att mai mult cu ct la noi n ar exist puine
studii referitoare la acest subiect, iar n articolele de specialitate din ntreaga lume este
menionat tot mai frecvent.

I. CLASIFICAREA I CARACTERISTICA PREPARATELOR CHIMIOTERAPICE DIN

GRUPUL ANTIMETABOLIILOR
Antimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic. Componenii
acestei clase sunt omologi structural cu metaboliii implicai n sinteza ADN i ARN. Acetia
exercit efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii ADN i
ARN, fie cu enzimele catalitice-cheie ale cilor metabolice ce conduc la sinteza ARN i ADN.
Datorit mecanismului lor de aciune, antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular
(fazospecifici) i mai puin activi n faza Go. Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n
tumorile care au o rat nalt de cretere. Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de aspect
neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii dozelor
(5-FU este o excepie!). Spre deosebire de alkilani, antimetaboliii determin rar mielosupresie
sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar. Antimetabolitii reprezinta un grup
de medicamente anticanceroase care au structura chimic asemanatoare unor metabolite
precursori ai acizilor nucleici. Acetia sunt utilizati de celule in procesul de sinteza a acizilor
nucleic in locul precursorilor fiziologici rezultnd analogi de acizi nucleic nefunctionali. Pentru
unii dintre aceti metabolii cu structura nucleozidic este deasemenea posibil inserarea lor n
lanul de acid nucleic informare i oprirea elongarii acestuia asemanator mecanismului de
aciune al chimioterapicelor antivirale inhibitoare nucleozidice de polimeraza, dar fara sa
prezinte specificitatea de aciune a chimioterapicelor antivirale. Unii din aceti antimetaboliti
sunt analogi purinici, altii sunt analogi pirimidinici.Tot in aceasta grupa de anticanceroase sunt
incadrate i medicamente care interfera metabolismul acidului folic,substanta de mare importan
n sinteza bazelor azotate. In principiu,toate aceste medicamente inhib sinteza acizilor nucleici
acionnd cu precdere in faza-S, de sinteza, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase
dependente de faza. In principiu eficacitatea lor este cu atat mai mare cu cat procentul celulelor
aflate in faza-S a ciclului de diviziune este mai mare, deci cu cat celulele semultiplic mai intens
i mai sincron. Mai mult decat atat ele pot realize chiar sincronizarea ciclului celular crescnd n
acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justific utilizarea acestora n diverse asociaii
polichimioterapice.Unele din aceste medicamente sunt ns mai eficace n anumite tipuri de
cancer dect n altele, ceea ce ridic suspiciunea existenei unor particularit i metabolice ale
celulelor canceroase asupra crora actioneaz preferenial. n principiu reaciile adverse sunt cele
caracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase.[4]

I.1 Clasificarea antimetaboliilor:

antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,

analogii purinici: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,

Fludarabina, Allopurinol, Cladribina

analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.

fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT), Capecitabina,
analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin
analogi nucleotidici: Gemcitabina.

I.1.1 Antagonitii acidului folic

Metotrexatul (MTX) primul, i cel mai cunoscut antimetabolit, determin formarea unui compus
reversibil cu enzima dihidrofolat-reductaz, ceea ce face s se previn reducerea acidului folic la
componenta sa activ acidul tetrahidrofolic. Sinteza de novo a precursorilor purinici i
pirimidinelor este blocat i ADN nu poate fi sintetizat. n mod obinuit MTX prezint o larg
gam de utilizare clinic i frecvent este utilizat n asociaii de citostatice. MTX poate fi
administrat oral, intravenos, intratecal, intraarterial sau intramuscular. Deoarece MTX manifest
o mai mare afinitate pentru enzima dihidrofolat-reductaz dect acidul folinic, prezint un efect
antifolinic care poate fi reversat administrndu-se Acid folinic (Leucovorin) chiar i n doze
crescute. n felul acesta se pot administra doze foarte mari (high) de MTX.
Ralitrexed (Tomudex) este un analog de acid folic cu nucleu quinazolinic care interacioneaz
specific cu enzima timidilat-sintetaz (TS), important n sinteza ADN. Inhibarea TS determin
ruptura ADN i moartea celular. Ralitrexed este utilizat n tratamentul pacienilor pacienilor
cu carcinom colo-rectal avansat la care nu este indicat tratamentul cu 5-FU/Leucovorin, rate de
rspuns de circa 26%. Dozele recomandate sunt de 3 mg/m2 perfuzie de 15 minute la fiecare 3
sptmni. Actual, sunt n studiu asociaii cu 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin.
Pemetrexed (Alimta, MTA) este un nou antifolic n curs de studiu n tratamentul
mezoteliomului malign i al cancerelor pulmonare non-microcelulare. Pemetrexed prezint o
aciune de inhibiie multipl a TS, dihidrofolat-reductazei (DHDR) i glinamid-ribonucleotidtranformilazei. Una din schemele propuse poate fi de 600 mg/m2 x 5 zile consecutiv, la fiecare 3
sptmni. Toxicitatea doz-limitant este mielosupresia, n particular neutropenia.
I.1.2. Analogii pirimidinici
5-Fluorouracilul (5-FU) este o pirimidin fluorinat care este un antimetabolit al precursorului
normal al ADN: uracilul. 5-FU este activat de ctre o enzim de conversie la un nucleozid (FdUMP), dup care acioneaz ca un fals metabolit. 5-FU ntrerupe sinteza ADN prin inhibiia
TS i ncorporare frauduloas n structura ADN i ARN, avnd efect citostatic maxim n faza S a
ciclului celular. 5-FU este eficace n numeroase tumori solide: cancere mamare, digestive i
ORL. Protocoalele ce includ 5-FU utilizeaz o varietate de doze, ritmuri i modaliti de
3

administrare.

Dozarea

5-FU

trebuie

fcut

funcie

de

greutatea

corporal

(15mg/kg/sptmn). Administrarea n bolus cu doze de 300-500 mg/m2(maxim 800 mg) I.V. x

5 zile consecutiv sau continuu. Perfuzia continu cu 5-FU, n doze de 1-2 g/zi, 5 zile consecutiv,
este utilizat cu efecte hematologice acceptabile. n tratamentul adjuvant al cancerelor de colon,
5-FU se asociaz cu Acidul folinic (potenator al 5-FU), cu un beneficiu de supravieuire fa de
5-FU singur. Toxicitatea gastro-intestinal (stomatite, ulcer, esofagit, diaree) este frecvent i
doz-dependent. Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente dup perfuzia continu de 5FU, iar mielosupresia este mai frecvent dup injectarea I.V. n bolus. Administrarea 5-FU
produce ocazional dureri precordiale i unele semne de neurotoxicitate (somnolen).
Floxuridina (FUdR) este un derivat fluorinat al dezoxiribozei, metabolit al 5-FU, care atunci
cnd este convertit la forma sa activ inhib TS. FUdR a fost iniial utilizat sub forma
chimioterapiei locoregionale n cancerele de colon cu metastaze hepatice. Avantajul su asupra
5-FU const n extracia semnificativ mai crescut pe care o realizeaz la primul pasaj hepatic.
Doza frecvent utilizat este de 0,2-0,3g/kg/zi timp de 7-15 zile.
UFT (Tegafur) este o asociaie (4:1) de Uracil i Ftorafur. Fiind un procitostatic cu administrare
oral, este metabolizat la 5-FU. UFT se administreaz oral n doz de 300 mg/m2/zi de Ftorafur
i de 672 mg/m2de Uracil asociat cu o doz zilnic de 90 mg de Leucovorin (subdivizat n 3
prize zilnice la 28 de zile). Se recomand n tratamentul cancerului colo-rectal avansat (doz de
1200 mg/zi) n 3 reprize. Monoterapia cu UFT n cancerele colo-rectale avansate obine rezultate
similare cu asociaia 5-FU/Leucovorin (protocolul Mayo). Prezint un profil toxic favorabil, cu
diminuare marcat a neutropeniei i mucozitei.
Capecitabina (Xeloda) este o fluoropiridin-carbamat oral, ce este convertit n celul la 5-FU.
Capecitabina este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei continuui de 5-FU
i este convertit activ n metabolitul 5-FU de ctre enzima timidiltat fosforilaz crescut n
esutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul normal. Asocierea RT
preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute comparativ cu RT sau
chimioterapia singur. Este studiat ca tratament n cancerele de colon (rate de rspuns de 24%)
i n cancerele mamare dup tratamentul cu taxani. Dozele recomandate de Capecitabin n
monoterapie sunt de 2500mg/m2/zi n 2 prize zilnice, timp de 14 zile; dozele recomandate n
asociaie cu alte citostatice mielosupresive (ex. Docetaxel) de 1650mg/m2/zi, n 2 administrri
zilnice timp de 14 zile. Toxicitatea principal este hematologic (mielosupresie uoar), sindrom
mn-picior, stomatit i diaree.
Citarabina (Citozar, Ara-C) este un analog de deoxicitidin care este fosforilat la un metabolit
activ numit Ara-CTP, ce inhib ADN-polimeraza i ncorporarea sa n ADN determinnd rupturi
catenare. Este foarte activ n hemopatiile maligne, n asociaii cu alte citostatice fiind indicat n
4

inducerea remisiunii i consolidarea LAM (protocolul 7+3), LAL, LMC, limfoamele maligne
non-Hodgkin. Dozele uzuale variaz ntre 1-3 g/m2/zi timp de 4-6 zile. Ara-C determin
somnolen, confuzie, cefalee la injectarea rapid. Peste 30% din pacieni pot prezenta toxicitate
cerebeloas manifestat prin ataxie, disartrie, nistagmus, tremor, confuzie. Administrarea Ara-C
mpreun cu Metotrexatul crete toxicitatea SNC, motiv pentru care trebuie fcut cu pruden.
Gemcitabina (Gemzar, Gemcitabina-Sindan) este un analog nucleozidic pirimidinic, fazo-S
specific care inhib ribonucleotid-reductaza i realizeaz o competiie cu deoxicitidin-trifosfatul
pentru ncorporarea n ADN; citostaticul realizeaz o interaciune cu procesele ce reglez ciclul
celular i inhib clearance-ul celular (autopotenare), aciuni ce servesc la amplificarea inhibiiei
proliferrii celulare. Rezultatul este inhibiia sintezei ADN. Citostaticul prezint toxicitate
remarcabil de redus n monoterapia cancerelor bronho-pulmonare nonsmall cell, cu RR = 21%
i toleran foarte bun n asociaii.. Gemcitabina este n general bine tolerat de pacieni, cu
toxicitate hematologic modest, de scurt durat, rash cutanat, fibroz pulmonar.
Hidroxiureea (Hydreea), este un compus simplu structural ce blocheaz sinteza ADN prin
inhibiia ribonucleotid-reductazei. Hidroxiureea este utilizat n tratamentul leucemiei mieloide
cronice, policitemiei vera, trombocitozei eseniale i n leucemia acut pentru a reduce numrul
blatilor periferici. Se administreaz n doze de 500 mg pn la 3 g/zi; metaboliii sunt excretai
prin urin.
I.1.3.Analogii purinici
Fludarabina (Fludara) este un analog de nucleotid fluorinat ce interfer cu sinteza ADN prin
inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cronice (la
pacienii care au primit iniial un tratament alkilant) i al limfoamelor non-hodgkiniene de
malignitate joas. Doza folosit este de 25mg/m2/zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile consecutiv,
repetat la 28 de zile. Toxicitatea principal doz-dependent este mielosupresia cumulativ la
60% din cei tratai, cu un timp de recuperare de 4 sptmni, alturi de imunosupresia marcat i
riscul de infecii herpetice i fungice.
Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina.
Acumularea activ a precursorului determin un fals feedback negativ de inhibiie a sintezei
purinice. 6-MP este utilizat n tratamentul LAL la copii i aduli. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5
mg/kg P.O. (100-200 mg), pn la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea
limitativ principal, alturi de greuri, vrsturi i colestaz.
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizeaz n asociaie cu Ara-C n LAM. Dozele utilizate
sunt de 100 mg/m2 P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala toxicitate
limitativ. Se excret renal, dozele trebuind reduse n caz de insuficien renal i hepatic.
I.1.4. Analogii de adenosin
5

2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de Streptomyces
antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ i ireversibil al adenozindeaminazei, rezultnd o acumulare a metaboliilor de adenozin ce inhib sinteza ADN. Studiile
iniiale au demonstrat ca Pentostatinul prezint efecte limfocitotoxice. Leucemia cu
tricoleucocite a demonstrat un rspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din pacieni.
Pentostatinul este administrat n doze de 4 mg/m2/sptmn I.V., 3 sptmni consecutiv, la
fiecare 2 sptmni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puin 2 l/dl flux urinar i tratat cu
Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, n caz de insuficien renal dozele trebuind reduse.
Toxicitatea principal este leucopenia cu neutropenie i limfopenie, frecvent asociat cu infecii
oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt vrsturile (60%),
somnolena de origine central (42%), rash cutanat (40%), febr (17%).
2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de adenosin,
rezistent la inactivarea metabolic de ctre enzima adenosin-dezaminaz. Citostaticul se
acumuleaz n ADN determinnd rupturi ale lanurilor de ADN. Este foarte eficace n
hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia Waldenstrm,
leucemia limfatic cronic, limfoamele non-hodgkiniene de joas malignitate, limfoamele
cutanate cu celule T i leucemia mieloid acut infantil. Dozele recomandate pentru
administrarea endovenoas sunt de 0,01 mg/kg/zi, n perfuzie continu, 7 zile consecutiv.
Toxicitatea este asemntoare cu a dCF.[1,2,3]
I.2. Antimetabolii. Mecanisme de aciune
FH2-acid dihidrofolic
FH4-acid tetrahidrofolic
TMP-timidin-monofosfat
5-FU= 5-fluoro-uracil

I.3 Efecte adverse ale antimetaboliilor:

- mielosupresia
- mucozita
- greuri vrsturi, diareea
- nefrotoxicitatea
- hepatotoxicitatea
- encefalopatia ( cu doze foarte mari)
- mielopatia
- pneumonita interstiial
- fibroza pulmonar
- teratogeneza
- perturbarea fertilitii
- alopecia
- toxicitatea dermatologic
- toxicitatea ocular
- sinromul de liz tumoral (1,2,3)

II.

DESCRIEREA

PREPARATELOR

CHIMIOTERAPICE

DIN

GRUPUL

ANTIMETABOLIILOR
II. 1 METOTREXAT
Sinonime: antifolan, amethopterin, ledertrexate

II.1.1 ncadrare farmacoterapeutic

Antineoplazice-antimetabolii analogi ai acidului folic.
II.1.2 Farmacocinetic i biodisponibilitate
Dup administrare pe cale oral, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Cnd se
administreaz doze reduse (7,5 mg/m2 pn la 80 mg/m2 suprafa corporal), valoarea medie a
biodisponibilitii este de aproximativ 70%, dei sunt posibile variaii inter-individuale i
intraindividuale semnificative (25%-100%). Concentraiile plasmatice maxime sunt atinse dup
1-2 ore. Valorile biodisponibilitii n cazul administrrii subcutanate, intravenoase i
intramusculare sunt similare.Metotrexatul este, n general, absorbit complet dup administrarea
parenteral, indiferent de calea de injectare. Aproximativ 50% din metotrexat se leag de
proteinele plasmatice. Metotrexatul traverseaz membranele celulare prin transport activ.
Medicamentul este distribuit larg n toate esuturile corpului, cele mai mari

concentraii

fiind

realizate n rinichi, vezica biliar, splina, ficat i piele. Metotrexatul intr n competiie cu
formele reduse ale folailor pentru sistemele de transport activ prin membranele celulare. La
concentraii serice mai mari de 100 micromoli, difuzia pasiv este principala cale de realizare a
concentraiei eficiente intracelulare.Metotrexatul (MTX) este reinut n rinichi cteva saptamni,
i n ficat, cteva luni. Concentraia seric constant i acumularea tisular a metotrexatului
rezult n urma administrrii zilnice repetate. n urma distribuirii n esuturile organismului, se
regsesc concentraii mari n ficat, rinichi i splin sub form de poliglutamai, care pot persista
timp de mai multe sptmni sau luni. Cnd se administreaz doze mici, metotrexatul trece n
fluide n cantiti minime; n cazul dozelor mari (300mg/kg), s-au constatat n fluide concentraii
8

de 4 i 7 g/ml. Timpul mediu de njumtire plasmatic prin eliminare este de 6-7 ore i
prezint un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de njumtire poate fi
prelungit de pn la 4 ori fa de cel normal. La pacienii care prezint cel unal treilea spaiu de
distribuie (exudat pleural, ascit), timpul de njumtire poate fi de pn la 4 ori mai mare.
Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul
principal este 7-hidroximetotrexat.Excreia are loc n cea mai mare parte sub form
nemodificat, n special pe cale renal prin filtrare glomerular i secreie activ n tubii
proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat i 1-5% din 7- hidroximetotrexat se elimin pe
cale biliar. Exist un circuit enterohepatic accentuat.n caz de insuficien renal, eliminarea
este ntrziat semnificativ. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminrii n caz de
insuficien hepatic. Medicamentul nu atinge doze terapeutice la nivelul LCR dup
administrarea oral sau parenteral. Concentraiile mari n LCR se obin numai dup
administrarea intratecal. Dup administrarea intratecal, MTX trece i n circulaia sistemic.
Concentraiile serice maxime se realizeaz n interval de 2 ore de la administrarea intratecal.
MTX traverseaz bariera placentar i se distribuie n laptele matern. Cea mai nalt rat atins a
fost de 0,08:1.[7,8]
II.1.3 Farmacodinamie
Metotrexatul este un antimetabolit utilizat n tratamentul unor boli neoplazice i forme de
psoriazis sever.Metotrexatul este un antagonist al acidului folic ce inhiba reversibil
dihidrofolatreductaza, enzima care reduce acidul folic la la acid tetrahidrofolic. Inhibarea acestei
enzime limiteaz cantitatea de fragmente monocarbonice necesare sintezei purinelor i conversia
de oxiuridilatului la timidilat n sinteza ADN i reproducerea i refacerea celular. esuturile
proliferative active ca celulele maligne, maduva osoas, celulele fetale, mucoasa bucal i
intestinal, celulele vezicii urinare sunt, n general, mai sensibile la metotrexat. Cnd proliferarea
celular din esuturile maligne este mai mare dect cea din esuturile normale, metotrexatul
produce tulburri ale proliferarii maligne, fr a distruge ireversibil esuturile normale.n
psoriazis, rata proliferarii celulelor epiteliale este mai mare dect n cazul pielii normale.
Folosirea metotrexatului n controlul procesului psoriazic se bazeaz tocmai pe aceasta
difereniere a ritmului de proliferare. Dozele nalte de metotrexat, urmate de terapia de protecie
cu leucovorin, sunt folosite n diferite scheme de tratament cu chimioterapeutice, precum
i ca adjuvant, n cazul interveniilor chirurgicale de rezecie sau amputaie a tumorilor primare,
la pacienii cu osteosarcom non-metastatic. Raionamentul utilizrii terapiei cu doze nalte de
metotrexat s-a bazat pe conceptul
leucovorinului (care este un derivat al

proteciei selective a esuturilor normale cu ajutorul

acidului

tetrahidrofolic

ce

blocheaz

efectele

metotrexatului, atunci cnd este administrat la un interval scurt dup agentul antineoplazic). Se
9

poate dezvolta rezistena la metotrexat, fiind asociat cu scderea absorbiei la nivel celular;
oricum, nu a fost complet stabilit mecanismul precis de instalare a rezistenei. Cercetrile recente
sugereaz apariia rezistenei la dozele nalte de metotrexat i n cazul disfunciei sistemelor de
transport activ, scderii afinitaii dihidrofolic acid reductazei pentru metotrexat, creterii
nivelului de dihidrofolic acid reductaza datorat multiplicarii

genetice,

sau

scderii

poliglutamatului de metotrexat. Actualul mecanism de aciune este necunoscut. Metotrexatul are,

de asemenea, aciune imunosupresiv, ce se datoreaz parial, inhibrii multiplicrii limfocitelor.
II.1.4 Indicatii
Antifolanul prezint un spectru larg al activitii antineoplazice i este indicat ca monoterapie
n tratamentul cancerului de sn, coriocarcinomului gestational, corioadenomului. Antifolanul
poate fi utilizat n asociere cu ali ageni chimioterapici n tratamentul leucemiei limfoblastice
acute i leucemiei mieloblastice. De asemenea, poate fi utilizat n tratamentul limfomului
Burkitt, n stadiile avansate ale limfosarcomului i n cazuri avansate de micozis fungoid.
Antifolanul, n doze mari, se utilizeaz fie ca monoterapie, fie n polichimioterapie, n
tratamentul cancerului pulmonar, leucemiei acute, osteosarcoamelor, tumorilor maligne din sfera
capului i gtului. Antifolanul poate fi util n tratamentul cazurilor severe, recidivante de
psoriazis care nu au raspuns adecvat la alte forme de tratament. Cu toate acestea, datorita riscului
asociat administrarii de Antifolan, acesta se utilizeaz numai n cazuri bine definite,
diagnosticate prin biopsie i/sau control dermatologic.
II.1.5 Contraindicatii
Antifolanul este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala. In tratamentul psoriazisului,
antifolanul este contraindicat la femeile insarcinate si la bolnavii malnutriti, in caz de disfunctii
hepatice sau renale si boli sanguine preexistente (cum este mielodepresia), leucopenie,
trombocitopenie sau anemie.
II.1.6 Reactii adverse
Mielosupresia:

depresia

maduvei

osoase,

leucopenia,

trombocitopenia,

anemia,

hipogamaglobulinemia, hemoragii cu diferite localizari. Aceste reactii adverse sunt dependente

de doza administrata si de schema terapeutica aplicata. Reactii adverse dermatologice: rash
eritematos, prurit, urticarie, fotosensibilitate, depigmentare, echimoze, telangiectazie, acnee si
furunculoza. Leziunile psoriazice pot fi agravate de expunerea concomitenta la radiatii
ultraviolete. Se mai poate produce alopecie, in general reversibila. Reactii adverse digestive:
gingivite, faringite, stomatite, greturi, varsaturi, anorexie, diaree, hematemeza, melena, ulceratii
si sangerari gastro-intestinale, enterite, toxicitate hepatica datorata atrofiei acute a ficatului,
necrozei, fibrozei periportale sau cirozei hepatice. Reactii adverse urogenitale: insuficienta
renala, azotemie, cistita, hematurie, tulburari de spermatogeneza si ovulogeneza, oligospermie
10

trecatoare, tulburari menstruale, sterilitate, avort, nefropatie severa. Reactii adverse neurologice:
migrene, tulburari de vedere, somnolenta, afazie, hemipareze si convulsii. In special prin
administrare intratecala, se produc convulsii, pareze, sindromul Guillan-Barre si cresterea
presiunii lichidului cerebrospinal. Alte reactii adverse: pneumonie, modificari metabolice,
agravarea diabetului, osteoporoza, modificari anormale in celulele tisulare si chiar moarte
subita. [7,8]
II.2.MERCAPTOPURINA

Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice i imunomodulatoare, antineoplazice, antimetabolii,

analogi ai bazelor purinice.
II.2.2.Farmacocinetica i biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea mercaptopurinei administrate pe cale oral are o variabilitate interindividual
considerabil. Administrat n doz de 75 mg/m2 la 7 pacieni pediatrici, biodisponibilitatea a
fost n medie de 16% din doza administrat, n procent de 5-37%. Biodisponibilitatea variabil
rezult probabil din metabolizarea unei proporii semnificative a mercaptopurinei n timpul
primului pasaj hepatic.
Timpul mediu pn la obinerea concentraiei plasmatice maxime la 14 pacieni pediatrici a fost
de 2,2 ore cu o medie de 0.5 pn la 4 ore. La 7 pacieni pediatrici timpul de njumtire prin
eliminare a fost de 9030 minute, dar metaboliii activi au un timp de njumatire mai lung
(aproximativ 5 ore), iar clearance-ul total este de 719610 ml/min/m2. Dup 1-4 ore de la
administrarea n perfuzie intravenoas a mercaptopurinei (100 mg/m2/h) concentraia acesteia n
lichidul cefalorahidian reprezint 10-25% din concentraia plasmatic. Dup administrarea pe
cale oral a 50-165 mg/m2, concentraiile din LCR nu au fost detectabile (<0,18 micromoli/L).
Penetrarea mercaptopurinei n lichidul cefalorahidian este redus.Efectul citotoxic al
mercaptopurinei poate fi determinat de concentraiile plasmatice ale nucleotidelor tioguaninice
derivate din mercaptopurin din globulele roii i nu de concentraia plasmatic a
mercaptopurinei.Principala cale de eliminare pentru mercaptopurin este prin metabolizare
11

Rinichii elimin aproximativ 7% din cantitatea de mercaptopurina sub form nemodificat, n 12

ore de la administrarea medicamentului. Xantin-oxidaza catalizeaz conversia mercaptopurinei
n metabolitul inactiv, acidul 6-tiouric. Acesta este eliminat prin urin.[6]
II.2.2 Farmacodinamia
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice i imunomodulatoare, antineoplazice, antimetabolii,
analogi ai bazelor purinice.
Mercaptopurina este analogul sulfidril al bazei purinice hipoxantina i acioneaz ca un
antimetabolit citotoxic.
Mercaptopurina este un precursor inactiv care acioneaz ca un antagonist purinic dar necesit
preluarea celular i anabolismul intracelular la nucleotide tioguaninice pentru a-i exprima
citotoxicitatea. Metaboliii mercaptopurinei inhib sinteza de novo a purinei i interconversia
nucleotidelor purinice. Tioguanina este de asemenea ncorporat n acizi nucleici i aceasta
contribuie la efectele citotoxice ale medicamentului.
Mercaptopurina este

convertit n

nucleotide active

tioguaninice

de catre enzima

hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Conversia mercaptopurinei n nucleotide active 5tioguaninice este un proces etapizat, via acid tioinozinic, mercaptopurina poate sa fie de
asemenea metilat de ctre enzima tiopurin metiltransferaza pentru a forma nucleotide Smetilate, care sunt de asemenea citotoxice.
II.2.3 Indicaii
Este indicat pentru tratamentul leucemiei acute. El poate fi utilizat pentru inducia remisiunii i
este n mod particular indicat pentru terapia de meninere n:
-leucemia limfoblastic acut
-leucemia mieloblastic acut.
II.2.4 Contraindicatii
-hipersensibilitate la mercaptopurina sau la oricare dintre excipientii produsului,
-tratament concomitent cu fenitoin, vaccin antifebr galben, alptare.
II.2.5 Supradozaj

12

Reaciile adverse gastrointestinale, inclusiv greaa, vrsturile, diareea si anorexia pot fi

simptomele timpurii ale supradozajului. Principalul efect toxic este asupra maduvei osoase,
determinnd mielosupresia. Toxicitatea hematologic este probabil s fie mai accentuat n cazul
supradozajului cronic dect n cazul unei singure ingestii. Pot de asemenea sa apar disfunciile
hepatice i gastroenterita.
II.2.6 Reactii adverse
Pentru mercaptopurin nu exist date clinice suficiente care s poat servi ca suport pentru
determinarea cu acuratee a frecvenei reaciilor adverse.
Urmtoarele convenii au fost utilizate pentru clasificarea efectelor adverse:
Foarte frecvente 1/10, frecvente1/100, <1/10, mai puin frecvente 1/1000, <1/100, rare
1/10000, <1/1000, foarte rare <1/10000.
Afeciuni ale sistemului limfatic i sanguin
Foarte frecvente: supresia mduvei osoase, leucopenia i trombocitopenia
Principala reacie advers a tratamentului cu mercaptopurin este supresia mduvei osoase care
duce la leucopenie i trombocitopenie.
Afeciuni ale metabolismului i boli de nutriie
Mai puin frecvente: anorexia
Afeciuni gastrointestionale
Frecvente: greata, vrsturi, pancreatit n populaia IBD*
Rare: ulceraii orale
Foarte rare: ulceraii intestinale
*Pancreatita a fost raportat n asociaie cu folosirea neautorizat a mercaptopurinei n
tratamentul bolii inflamatorii intestinale (IBD)
Afeciuni hepatobiliare
13

Frecvente: staz biliar, hepatotoxicitate

Rare: necroz hepatic
Mercaptopurina este hepatotoxic la animale i la om. Din punct de vedere histologic la om au
fost observate necroza hepatic i staza biliar.
Incidena hepatotoxicitii variaz considerabil i poate s apar la orice doz dar mai frecvent
atunci cnd este depit doza recomandat de 2,5 mg/kg sau 75 mg/m2 suprafa corporal.
Monitorizarea funciei hepatice poate permite detectarea timpurie a hepatotoxicitii. Aceasta
este de obicei reversibil dac terapia cu mercaptopurin este oprit suficient de rapid nainte ca
s apar afectarea sever a ficatului.
Afeciuni ale tegumentului i esutului subcutanat
Rare: rash tegumentar;alopecia.
Sistemul reproductor i afeciuni ale snilor
Foarte rare: oligospermie tranzitorie
Afeciuni generale
Rare: febr medicamentoas.[6]
II.3 FLUOROURACIL

Grupa farmacoterapeutic: antineoplazice, antimetabolii, analogi ai bazelor pirimidinice.

II.3.1 Farmacocinetica i biodisponibilitate

14

Absorbie: Biodisponibilitatea fluorouracilului variaz considerabil att intra- ct i

interindividual. Studiile pe animale au artat c dup aplicarea topic de fluorouracil este
absorbit o cantitate mai mic de 10% din cea aplicat. Cantitatea absorbit este metabolizat pe
cile catabolice sau anabolice similare cu ale uracilului endogen.
Distribuie: Volumul de distribuie se situeaz ntre 0,2 i 0,5 l/kg. 10% din fluorouracil se leag
de proteinele plasmatice. Dup injectarea i.v., fluorouracilul se distribuie n esuturile neoplazice,
mucoasa intenstinal, mduva osoas, ficat i n alte esuturi din organism. n ciuda
liposolubilitii reduse, fluorouracilul traverseaz rapid bariera hematoencefalic i ptrunde n
lichidul cefalorahidian i n esutul cerebral. Concentraiile din esutul tumoral i din lichidul
cefalorahidian pot fi mai mari dect cele din plasm.
Metabolizare: Fluorouracilul se metabolizeaz n principal n ficat, n produi inactivi, ca de
exemplu dioxid de carbon, uree i -fluoro--alanin.
Eliminare: Mai puin de 15% din doza administrat este excretat sub forma nemodificat prin
urin, n 6 ore, iar 90% din aceasta, n cursul primei ore. 60 - 90% din fluorouracilul marcat
radioactiv este excretat prin dioxidul de carbon expirat. Timpul de njumtire al
fluorouracilului prin eliminare este de 5 - 20 minute i variaz n funcie de doz.
Farmacocinetica n situaii speciale: Numai o proporie relativ mic (15%) din fluorouracil este
excretatprin rinichi. Totui, din cauza afectrii funciei mduvei osoase n azotemie (ca rezultat
al insuficienei renale), se va avea n vedere adaptarea dozei n funcie de gradul de insuficien
i de reacia individual a pacienilor. Deoarece fluorouracilul este metabolizat mai ales la
nivelul ficatului, se va avea n vedere reducerea dozei atunci cnd funcia hepatic este afectat.

II.3.2 Proprieti farmacodinamice

15

5-fluorouracil inhib diviziunea celular prin blocarea sintezei ADN (inhibiie enzimatic) i prin
formarea unui ARN anormal structurat (fluorouracilul fiind ncorporat n structura sa). Acest
nucleotid

inhib

timidilat

sintetaza,

enzim

care

catalizeaz

transformarea

dezoxiuridinmonofosfatului n dezoxitimidinmonofosfat sau acid timidilic. Consecutiv, este

interferat

sinteza

ADN,

fenomen

responsabil

de

citotoxicitate.

plus,

fluoro-

uridinmonofosfatul se ncorporeaz n ARN, ceea ce contribuie probabil la afectarea celulelor.

Dezvoltarea rezistenei la citotoxic este atribuit, n principal, deficitului de bioactivare,
respectiv de formare a nucleotizilor. La animale s-a demonstrat un marcat efect inhibitor al
creterii diferitelor tumori transplantabile. n utilizarea clinic au fost observate remisii
temporare i cel mai adesea pariale ale unor tumori, nsoite de o ameliorare subiectiv i de
reducerea durerii.
II.3.3 Mecanism de aciune: Inhib timidilat-sintetaza i prin aceasta influeneaz calea
endogen a pirimidinelor. Se poate ncorpora fraudulos n structura AND.
II.3.4 Reacii adverse
Urmtoarele reacii adverse au fost constatate la pacienii tratai cu fluorouracil:
Sistemul hematopoietic:
n mod frecvent: mielosupresie cu leucopenie i neutropenie, anemie, trombocitopenie;
Rar: anemie hemolitic, agranulocitoz, pancitopenie.
Tulburri gastrointestinale:
Frecvente: anorexie, inapeten, grea, vrsturi, stomatit, mucozit, diaree;
Rare: sngerare, afectri hepatocelulare;
Foarte rare: s-a constatat necroz hepatic fatal. Diareea rspunde de regul la tratamentul
antidiareic, n timp ce greaa i vrsturile pot fi controlate cu antiemetice.
Afeciuni ale esutului cutanat i subcutanat:
Frecvente: alopecie;

16

Rare: exantem, dermatit, eritem palmoplantar, hiperpigmentare, fotosensibilitate, urticarie;

Izolate: modificri ale unghiilor, inclusiv pierderea acestora. Dac tratamentul cu fluorouracil
este ntrerupt, eritemul palmoplantar reversibil i care dispare treptat dup 5 pn la 7 zile de la
intreruperea tratamentului. Ca o alternativ, sindromul palmoplantar poate fi tratat prin
administrarea simultan de piridoxin pe cale oral, n doze de 100 pn la 150 mg pe zi.
Afeciuni cardiovasculare:
Foarte rare: dureri precordiale, modificri electrocardiografice tranzitorii, aritmii cardiace,
infarct miocardic, ischemie i infarct miocardic, care au avut uneori efect letal.
Afeciuni ale sistemul nervos central:
Rare: ataxie, disartrie, somnolen, nistagmus, fotofobie, dezorientare, confuzie, euforie i
nevrit optic. S-au constatat cazuri de disfucie cerebelar extrapiramidal sau cortical, care
sunt de regul reversibile.
Afeciuni oculare:
Rare: hiperlacrimaie ca i prim semn de stenoz a canalelor lacrimale.
Alte reacii:
Rar: bronhospasm, oc anafilactic, tulburri ale spermatogenezei i ovulaiei; insuficien renal
i hiperuricemie.[5]

17

CONCLUZII:
18

1. Era modern a chimioterapiei antitumorale cu antimetabolii a debutat la sfritul anilor

1940 (acid 2,4-diamino-4-deoxifolic) induce remisia n leucemia acut la copii.
2. Astzi, cel mai utilizat antagonist al acidului folic n medicaia oncologic este
metotrexatul.
3. Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de aspect neliniar, adic dup o anumit
doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii dozelor (5-FU este o excepie!).
4. Biodisponibilitatea preparatelor din grupul antimeaboliilor administrate pe cale oral are
o variabilitate interindividual considerabil.
5. Toate preparatelor din grupul antimeaboliilor inhib sinteza acizilor nucleici acionnd cu
precdere in faza-S, de sinteza, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase dependente de
faza.
6. n principiu eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct procentul celulelor aflate n faza-S
a ciclului de diviziune este mai mare, deci cu ct celulele se multiplic mai intens i mai
sincron.

19

BIBLIOGRAFIE:
1. DeVita Jr, Laurence TS, Rosenberg SA ( eds) Pharmacology of cancer therapeutics. In
DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th
edition, Wolters Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:360-460.
2. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an
evidencebased approach: Springe, New York 2006: 14- 40.
3. Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii i practic. Editura
Kalos, iai
2005: 3 -75.
4. Ion Fulga i colab., Farmacologie, Editura Medical Bucureti, 2004 p.560-561
5. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8082_29.12.06.pdf?
anmOrder=Sorter_forma_farm&anmPage=1768&ID=8353 accesat 7.04.2013
6. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6690_11.08.06.pdf?
anmOrder=Sorter_cod_atc&anmPage=1257&ID=8170 accesat 6.04.2013
7. http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR__Product_Information/human/002022/WC500124645.pdf accesat 8.04.2013
8. http://ru.scribd.com/doc/130711343/Chimioterapia-in-Boala-Canceroasa accesat
08.04.2013

20