TULBURARI IN METABOLISMUL

PROTEINELOR
DEFICIENTA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
Deficiena de Alfa-1-Antitripsina (AAT) este cea mai
comun boal metabolic, dar subapreciat ca
diagnostic, ce afecteaz
plmnii (emfizem pulmonar precoce),
ficatul (hepatita neonatal, ciroza hepatic,

carcinom hepatocelular) si rareori pielea.

DEFICIENTA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
n 1963, Laurell i Eriksson au descris pentru prima

oar deficiena ereditar sever de AAT1 la o serie de

bolnavi ce se prezentau cu emfizem pulmonar la vrste
tinere (dispnee in special la efort), icter i hepatit
cronic
Caracterul autosomal recesiv,
Prevalena cea mai mare a acestei anomalii se
ntalnete la populaiile Europei nordice, n timp ce la
negri, hispanici i asiatici, aceasta este mult mai mic.
Incidena deficienei homozigote este de 1 la 1500 n
rndul populaiei albe, de origine european.

DEFICIENTA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
n deficiena sever de AAT se descriu nivele

joase ale AAT n ser i n plmni, cu risc mare

pentru dezvoltarea emfizemului pulmonar
panacinar ntre a 3-a i a 5-a decad de via;
boala hepatica se dezvolta mai ales in copilarie.
AAT este sintetizat i secretat de ctre
hepatocite
i mai puin la nivelul mononuclearelor tisulare.
Este un inhibitor al proteazelor serice, cu rol n
inhibarea
elastazei secretate de ctre neutrofile.

PATOGENIA HEPATOPATIEI
Boala hepatica la deficientii pentru 1AT survine cel mai
frecvent la urmatoarele modele genetice:
homozigoti: Pi (ZZ), Pi (M malton, M malton), Pi(M duarte, M
duarte);
heterozigoti: Pi MZ, Pi SZ;
variantele S si Z care au concentratii cu 20-60% mai mici
decat varianta normala.
..

GENA PIZZ IN EUROPA

PATOGENIA HEPATOPATIEI
Are la baza efectul lezional declansat de toxicitatea 1AT in

reticulul
endoplasmic hepatocitar.

AAT este sintetizat n hepatocit la nivelul reticulului

endoplasmatic rugos, i transferat aparatului Golgi, pentru a fi

secretat. n unele fenotipuri PiZZ are loc polimerizarea
anormal a monomerilor de AAT, avnd ca rezultat reinerea AAT
n reticulul endoplasmatic; transferul catre aparatul Golgi,
aadar secreia AAT,nu se mai produce. AAT polimerizat,
anormal, reinut n reticulul endoplasmatic rugos, nduce
creterea degradrii sale, intracelulare. Rata degradrii
intracelulare este i ea determinat genetic, i influeneaz
apariia bolii hepatice

DEFICIENTA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
Leziunea hepatica se explica prin mai multe
mecanisme:
teoria acumulrii 1AT situeaz n plan central
concentraiile mari ale mutantelor proteice n
RE(reticulul endoplasmatic), care determin arii de
necroz focal, abcedri, acumulare de globule
Schiff-pozitive, focare de regenerare nodular i n
final fibroza perisinusoidal.
teoria imunologic susine producerea leziunii prin
rspunsul imun anormal la antigene i prin aciunea
citotoxic a limfocitelor circulante fa de hepatocite.

DEFICIENTA DE ALFA-1ANTITRIPSINA
Modelul de exprimare clinica a deficitului de 1AT
este caracterizat prin:
boala hepatica neonatala (predomina colestaza);
hepatopatie cronica evolutiva, cirogena;
hipertensiune portala grava
boala pulmonara obstructiva, cu emfizem (la
adult).
Variabilitatea manifestarilor clinice are relatie cu
varsta si in special cu factori aditionali de
agravare:toxici, virali, hormonali.

DIAGNOSTICUL HEPATOPATIEI DIN DEFICITUL DE 1AT

Hepatita neonatala determina instalarea

unei simptomatologii specifice:
clinic si biologic
-Hepatita cu icter colestatic
(bilirubina directa,
hipercolesterolemie,hiperlipidemie);
- citoliza discreta sau importanta;
- hepatomegalie cu insuficien.a
hepatica;
- sindrom hemoragipar sever
(echimoze,sangerari ombilicale,
digestive);
- nivel scazut al concentra.iei 1AT
serice;
punc.ia biopsie hepatica (PBH)
- paucitate ductulara;
- hepatita neonatala;
- corpi PAS pozitivi (rar in prima luna
de via.a);
genetic: homozigo.i Pi ZZ.

Hepatopatia cronica la varste mari este depistata de

obicei tardiv, la pacien.ii afla.i in circumstan.e de
gravitate:
clinic .si biologic
-sangerari digestive variceale;
- distensie abdominala importanta;
- debut acut de tip hepatitic;
- decompensarea parenchimatoasa sau vasculara a unei
hepatopatii cronice la un copil cu anamneza sugestiva
de hepatita neonatala;
La orice copil cu urmatoarele supozi.iidiagnostice trebuie
suspectat deficitul de 1AT (se pot gasi concentra.ii
scazute):
- hepatita cronica .i ciroza neetichetate etiologic sau cu
evolu.ie nefavorabila;
- hipertensiune portala;
- carcinom hepato-celular de origine necunoscuta;
- insuficien.a hepato-celulara neprecizata etiologic.
PBH
- infiltrat hepatocitar cu globule PAS pozitive,diastazorezistente;
- ultrastructural, intensa reac.ie autofagica vacuolara
(leziunile sunt situate in RE);

- infiltrat inflamator, fibroza, paucitate ductulara.

diagnostic genetic: determinarea fenotipului deficitului
de 1AT prin metoda izoelectrica sau
electroforeza pe agaroza la pH acid.

CONSIDERENTE PROGNOSTICE
Unii copii isi pot desfasura viata in conditii multumitoare,desi
se instaleaza hipertensiunea portala. Decompensari severe
apar dupa 1-2 decade de la diagnostic.
Alti pacienti necesita interventii paleative sau chiar
transplant hepatic precoce. Elementele de prognostic
nefavorabil sunt:
hepatomegalia dura;
splenomegalia instituita precoce;
icterul persistent;
timpul de protombina prelungit progresiv;
citoliza marcata;
capacitatea inhibitorie a tripsinei scazuta.

TRATAMENT
Masuri igieno-dietetice:

- evitarea fumatului pasiv .i activ;

- evitarea toxicelor;
- efectuarea vaccinarilor antihepatitice.
Tratamentul suportiv al insuficien.ei hepatice .i alprogresiei bolii:
- administrarea curelor de colchicina;
- acid ursodeoxicolic (UDCA) 15-30 mg/kg/zi cu efect benefic asupra colestazei .i apoptozei.
Tratament patogenic (profilaxia leziunii organiceprin cre.terea secre.iei de 1AT):
- administrarea de androgeni ca danazol .istanazol;
- acidul 4 fenil butiric (PBA) cre.te nivelul seric,dar nu influen.eaza sinteza .i degradarea proteinei;
- cycloheximidul.
Tratamentul chirurgical:
- suntul porto-cav sau spleno-renal; aceste proceduri chirurgicale pentru HTP permit supravie.uirea in a.teptarea transplantului
hepatic dar impieteaza mult asupra mersului unei opera.ii de transplant;
- TIPS (.unt porto-sistemic transjugular intrahepatic)controleaza cu succes sangerarile variceale, trombocitopenia, ascita,
leucopenia;contraindica.ie absoluta este boala polichistica;este mult mai indicat decat un .unt chirurgical,intrucat nu modifica
anatomia intraabdominala inainte de un eventual transplant;
- transplant hepatic ortotopic (OLT)
-

transplantul de hepatocite

Tratament etiologic presupune terapie genica,constituie o strategie de viitor .i implica utilizarea proteinelor purificate (1AT)
administrate prin injectare sau aerosoli.

 TULBURARI IN METABOLISMUL

PROTEINELOR
- DEFICIT DE METALOPROTEAZE
BOALA WILSON

Definitie Este o
tezaurismoz descris
de Wilson, caracterizat
prin depunerea de cupru
in esuturi i apariia de
manifestri hepatice,
neurologice i
psihiatrice, oculare
(inelul Kaiser-Fleischer)
i in alte organe (rinichi,
oase, tegumente).

MALADIA WILSON
Boala este genetic, cu transmisiune autosomal-recesiv.
Incidena este rara, 1 caz la 30.000 in popula.ia generala,
cu o frecven.a a purtatorilor de 1 la 90-180.
Boala a fost descrisa in 1912 de neurologul Kinnear Wilson
care a sesizat asocierea perturbarilor sistemului nervos
central cu ciroza evolutiva. Denumirea consacrata de
degenerescenta hepatolenticulara ii apartine lui Hall
. Boala apare prin perturbarea balantei metabolice a
cuprului si o excretie biliara inadecvata

PATOGENIE
In boala Wilson absorbtia intestinala a Cu este normala. Metabolizarea
inadecvata determina insa acumularea Cu in
lizozomii hepatocitari. Efectul toxic asupra hepatocitelor se exercita dupa
fuzionarea cu membranele canaliculelor
biliare si eliberarea in exces a radicalilor liberi dehidroxil (in reac.ie cu apa);
radicalii liberi induc peroxidarea lipidelor si declansarea unor leziuni in lan.:
mitocondriale (citoliza, necroza), a celulelor sinusoidale (inducerea
steatozei .i apoi a fibrogenezei)..
Steatoza este produsa de depunerile de trigliceride la nivel citoplasmatic.
Afectarea mitocondriala este documentata de existen.a unor vacuole, incluzii
cristalinice, fuxina, flocoane ale matrixului in peroxizomii normali.Lizozomii
au con.inut lipidic .i granule de lipofuscina vizibile la colora.ia cu orceina.

In stadiile tardive ale bolii, Cu poate fi vizualizat prin dozarea acidului

rubeanic. Confirmarea bolii se face insa prin determinari cantitative ale Cu
hepatic.

Factorii exogeni pot contribui la progresia bolii:stresul oxidativ, infec.iile

virale, caren.ele vitaminice .i in oligoelemente.

TABLOU CLINIC
Organele afectate major sunt ficatul .i sistemul nervos central (SNC), de.i boala se manifesta multisistemic.
Debutul tipic este situat in jurul varstei de 5 ani cand depozitarea cuprului in organele specifice
devinesimptomatica (forma tipica a bolii).

Forme clinice cu manifestarile cele mai frecvente ale bolii sunt:

Semnele afectarii hepatice

hepatomegalie, splenomegalie
icter, ascita, edeme periferice, oboseala
tendinta la sangerare prelungita si echimoze (vanatai) .
Semnele neurologice cuprind:
simptome parkinsoniene-rigiditate, bradikinezie
dizartrie, tremor in repaus sau activitate, distonia fetei
disdiadocokinezia, scris tremurat, incoordonare, miscari ale ochilor anormale
diskinezie respiratorie-tuse neobisnuita
polineuropatie.
Semne psihiatrice:
comportament hiperkinetic, iritabilitate sau furie
labilitate emotionala, psihoza, manie, dificultate in concentrare
comportament anormal, modificari ale personalitatii, depresii, schizofrenie.

TABLOU CLINIC
Afectarea oaselor

scheletului:
osteoporoza,

osteomalacie,
osteoartrita,

hiperlaxitatea
articulatiilor.

 Afectarea oculara:
prezenta inelului Kayser-

Fleischer: un inel brun sau

verzui la marginea
limbului corneean
cataracta in floare de
soare-stralucitoare si
colorata, vizibila numai la
lampa cu fanta, nu
afecteaza vederea
strabism exotropic,
neurita optica
orbire nocturna

MODALITA.ILE DE MANIFESTARE A
BOLII HEPATICE
Insuficienta hepatica fulminanta sau subfulminanta care

se poate prezenta initial ca o hepatita acuta. Se

particularizeaza prin:
- sindrom hepatopriv grav (hipoalbuminemie,deficit de

coagulare);
- ascita, encefalopatie hepatica;
- semne de hemoliza (Coombs negativa);
- absen.a markerilor serologici virali sau de autoimunitate;
- biologic, icterul asociaza valori foarte mici alefosfatazelor

alcaline (colestaza atipica).

EVOLUIE
Boala Wilson netratat are o evoluie rapid. Sub tratament,

afectarea hepatic i neurologic se amelioreaz evident.

Complicaiile sunt identice cu cele din ciroza hepatic.

La pacienii cu boala Wilson netratat, decesul se produce

dup 15 ani..
In forma hepatica de prezentare, prognosticul este dictat
de stadiul bolii hepatice.
n stadiul final al bolii hepatice, prognosticul este dictat de
evoluia hipertensiunii portale i a celorlalte complicaii ale
cirozei hepatice.

DIAGNOSTICUL POZITIV BIOLOGIC SI PARACLINIC

Se sus.ine pe:
sindrom hepatocitolitic .i hepatopriv definind fiehepatita
acuta fulminanta, fie ciroza hepatica;
cupremia este variabila: crescuta in hemolize cu
manifestari fulminante (cand cre.te cuprul nelegat de
ceruloplasmina; in mod normal 96% din cupru este legat
proteic);
ceruloplasmina poate fi scazuta sub 20 mg%, dar nu
este patognomonica (pot fi .i valori normale);
cupruria este mult crescuta peste valoarea normala (sub
30 g in 24 ore);
PBH evocatoare (steatoza, necroza, noduli de
regenerare, orceina .i rodhamin pozitivi),edificatoare prin
depozite lizozomale (ME). Dozarea cantitativa a cuprului
este testul patognomonic(peste 250 g/g de tesut
hepatic ud).
eviden.ierea muta.iei (muta.iilor) ADN in faza presimptomatica sau
antenatal

TRATAMENT
Tratament dietetic:
-excluderea dietei bogate in cupru (permis 1mg/zi): in aceasta categorie intra ,ciocolata,
orezul, legume uscate, nucile, alunele,crustaceele;
-demineralizarea apei .i/sau administrarea sulfatului de potasiu 90 mg/zi, in trei prize.

Tratmentul medical este eficient cu doua condi.ii: safie instituit precoce .i sa fie bine
tolerat caci trebuie administrat toata via.a.
D-penicillamina (cuprenil) este terapia principala de chelare cuprica. Doza este 500-750
mg/m2/zi in 4 prize, progresiv, administrat cu 30 de minute inaintea pranzurilor principale.
Complian.a tratamentuluieste condi.ia esen.iala a evolu.iei;
Trietilen tetramina (trientine) in doza de 750-2000
mg/zi in 3 prize orale (in cazul intoleran.elor la cuprenil).
Tetratiomolibdat de amoniu pentru scaderea absorb.iei intestinale a cuprului (care nu este
afectata
de boala). Necesita insa aten.ie la toxicitatea scheletica.
Zincul, deoarece este antagonist al absorb.iei cuprului creand o balan.a negativa a depunerii
hepatice (experien.a dateaza din 1961). Dozele sunt de 25 mg/doza, de 3 ori pe zi la copil
.ifemeia gravida. Va fi utilizat dupa tratamentul de atac (dupa 1-2 saptamani), deoarece
induce
sinteza metaloproteinelor (proteina transportoare a cuprului intestinal). Reprezinta o
alternativa terapeutica (acetat de zinc) in timpul sarcinii si alaptarii.
Transplantul hepatic

FIBROZA CHISTICA (FC)

Este o boala metabolica transmisa autosomal recesiv

care apare datorita perturbarii transportului epitelial

electrolitic care determina:
- afectare pulmonara obstructiva si complicatii infectioase;
- insuficienta pancreatica exocrina;
- malabsort.e cu malnutritie constituita multifactorial.

ETIOPATOGENIE SI GENETICA
Bolnavii au o productie anormala a genei FC numita .i CFTR

(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Acest fapt determina o func.ie anormala de absorb.ie .i

secre.ie electrolitica in epiteliile tisulare, in special

glandulare. Proteina CFTR este sintetizata sub controlul
unei gene situate pe cromozomul 7Proteina controleaza
func.ionalitatea canalului de clor, dependenta de
fosforilare prin AMP ciclic,localizat in celulele epiteliale
membranare. Regleaza deasemenea transportul electrolitic
in epiteliile secretoare.

Muta.iile proteinei CFTR cauzeaza fibroza chistica (FC) sau

mucoviscidoza, inso.ita de anomalii de excre.ie .i absorb.ie

a clorului.

INCIDENTA
Este considerata o anomalie frecventa, 1 caz la 2.500
nascu.i in popula.ia caucaziana, 1 caz la 16.000 in
Africa .i mult mai rar in Asia. Inciden.a purtatorilor este de
5-10%. Purtatorii sunt proteja.i pentru diareea
enterotoxigena (infec.ii cu Escherichia coli .i vibrion
choleric).

AFECTAREA HEPATO-BILIARA
Boala hepatica apare la 25% dintre pacienti in afara manifestarilor
obisnuite de malnutritie si insuficienta respiratorie prin boala
pulmonara cronica. Anderson, Farber .i Bodian au descris ciroza biliara
multilobulara sau focala si au atras atentia asupra riscului progresiv cu
varsta. Di Sant Agnese .i Blanc descriu boli hepatice severe chiar din
copilarie, la 10-15% dintre pacien.i la varsta de un an, 30-50% in
prima copilarie si 72% la adult.
Formele grave sunt proportional mai numeroase odata cu inaintarea in
varsta: 1% la copil si 24% la adult. Aceasta incidenta a fost stabilita
postmortem. Leziunea constant descrisa a fost fibro-steatoza hepatica.
Patogenia fibrozei hepatice este neelucidata complet, mai ales ca nu se
coreleaza cu severitatea bolii pulmonare sau intestinale.. Staza biliara
intretinuta de stenozele distale sau colangita sclerozanta initiaza si
agraveaza leziunile hepatice. Complicatiile hepato-biliare in FC pot
avea ca tinta: tractul biliar, vezicula biliara .i structurile specifice
hepatice

MANIFESTARI HEPATO-BILIARE ASOCIATE

FIBROZEI CHISTICE (DUPA KEVIN GASKIN MODIFICAT
Model neonatal
Ficat

- hepatia neonatala, celule gigante

- ciroza biliara focala (FBC)
- icter colestatic
- atrezie biliara cu genotip FC
Copil mare
- hepatosteatoza
- fibroza biliara focala (FBC)
- ciroza biliara multilobulara (MBC) cu HTP si insuficienta hepatica

Tract biliar
- calculi ductali
- stenoze ale ductului biliar
- colangita sclerozanta
- colangiocarcinom
Vezicula biliara
- microlitiaza
- atrezie a cisticului
- distensii veziculare
- colelitiaza

METODOLOGIE DE DIAGNOSTIC
CLINICO-BIOLOGIC
Fenotip clinic .i biologic al FC
- suferinta pulmonara cronica obstructiva;
- insuficienta pancreatica, maldigestie, malabsorbtie,malnutritie
- precizarea genotipului (muta.iei) pentru definirea prognosticului.
Definirea bolii hepato-biliare asociate
- dureri abdominale cronice;
- hepatosplenomegalie;
- eritroza palmara, angioame;
- distensie abdominala;
- hipertensiune portala, ascita;
- sindroame hepatice (citolitic, hepatopriv);
- scintigrafie relevanta;
- PBH.

TRATAMENT

Tratamentul HTP similar celui din alte etiologii:

-masuri suportive nutri.ionale;

-vitamine liposolubile;
-diuretice (terapia ascitei); acid ursodeoxicolic (UDCA) recent au aparut multe controverse privind utilizarea acestei
medica.ii (dupa grupul Cochrane).

Metode chirurgicale

ligatura varicelor esofagiene;

scleroterapie variceala endoscopica;
sunt porto-sistemic;
TIPS;
transplantul hepatic

Indica.iile transplantului hepatic pentru op.iuneain urgen.a .i/sau de perspectiva in evolu.ia bolii sunt:

- insuficien.a hepatica acuta la care exista criteriile de transplant hepatic:

scaderea serumalbuminelor
prelungirea timpului Quick (neresponsiv la vitamina K)
malnutri.ie necontrolata prin metode specifice
ascita refractara;
- HTP grava;
- sangerare variceala recurenta;
- insuficien.a hepatica cronica (poten.ial agravant).
La pacien.ii cu FC propu.i pentru transplant hepatic sunt necesare urmatoarele condi.ii:
- asisten.a nutri.ionala speciala;
- statusul func.ional pulmonar sa nu fie sever afectat, cu FEV1>50% din valoarea prezisa;
-

absen.a colonizarii bacteriene sau fungice pulmonare

Screeningul .i sfatul genetic sunt de mare actualitate in fibroza chistica.

Terapia genica este controversata

TIROZINEMIILE
Tirozina este un aminoacid esenial implicat n sinteza

proteic a neurotransmitorilor, hormonilor tiroidieni

,melaninei. Sursa tirozinei este metabolizarea
fenilalaninei(FA).

Perturbrile metabolice ale tirozinei produc hipertirozinemii

cu particulariti clinico-evolutive in corelaie cu nivelul

enzimatic, vrsta de apariie, modul de transmisie

.
n perioada neonatal peste o treime dintre prematuri i o

zecime din nou nscuii la termen prezint o imaturitate

enzimatic de metabolizare la nivelul enzimei pOHfenilpiruvic-acid dioxigenaza. n condiiile unui regim
hiperproteic i a carenei de acid ascorbic nou nscuii pot
prezenta hipertirozinemie care este tranzitorie i reversibil
la dieta hipoproteic i acid ascorbic (100mg/zi).

PATOGENIE
Apariia simptomelor este n relaie cu blocajul enzimatic

Tirozinemia tip I
Tirozinemia tip I este reprezentativ ntre bolile metabolice ale
acizilor organici. Este ntlnit foarte rar, dar are implicaii
deosebite n evoluia primului an de via prin riscul
insuficienei hepatice acute i cronice, cu un potenial major
de afectare multiorganic (neurologic,renal, cardiac).
Se transmite autosomal recesiv;
. Deficitul enzimatic este cel al fumaril acetoacetic acid
hidroxilazei. Metabolizarea acidului fumaril acetoacetic este
blocata, ceea ce determina acumularea n primul rnd a
succinil acetonei (cu o toxicitate visceral important) i n al
doilea rnd a substratului iniial tirozine.

TABLOUL CLINIC
Tabloul clinic este grav:
-debut precoce
evoluie rapid la sugarul n primele ase
luni de via( care se oprete n dezvoltare,
este irascibil, agitat i prezint un miros
specific).
Insuficiena hepatic domin tabloul clinic
prezentndu-se n dou variante:
-forma acut cu hepatomegalie, icter, sindrom
hemoragipar,ascit, diaree, vrsturi, febr,
poate determina decesul n interval scurt;
forma cronic evolueaz mai lent,
hepatomegalia este mai dur, nsoit de
splenomegalie, semne de HTP. Se poate
asocia cu displazie hepatica i
hepatocarcinom

Forma evolutiv cronic asociaz

manifestri multiorganice grave:
- acidoza renal tubular;
- rahitism hipofosfatemic;
- retard mental i motor;
- crize paroxistice de tip porfirinic (n timpul
infeciilor grave, hiperextensie, contracturi,
pareze);
afectare respiratorie.

Tablou biologic:

- citoliza moderat sau important;

- hiperbilirubinemie mixt;
- fetoproteina ( FP) crescut;
- aminoacidurie;
- hiperfosfaturie;
-specifice sunt creterea tirozinei
serice, a metioninei, a succinil
acetonei n snge i urin
-PBH: boala hepatica evolutiv
nespecific, colestaz i steatoz ;
- deficitul enzimatic demonstrat pe
culturi de fibroblati sau esut
hepatic.

TRATAMENT
-Dietetic: restricia de fenil alanin, dar aceasta
diet nu modific esenial evoluia bolii (500
mg/zi sugar,
700 mg/zi copil).
- Etiopatogenic:
transplantul hepatic are indicatie precoce
tratamentul medicamentos actual const n
administrarea (2-nitro-4trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione,
cunoscut sub numele de NTBC. Dozele de 1,21,5 mg/kg/zi nhib p-OHfenilpiruvic- acid
dioxigenaza , transformnd tirozinemia de tip I
in tirozinemie de tip II,cu acumulare excesiva
doar de tirozina.

Tirozinemia tip II
(sindromul RichnerHanhart)
Cauzat de blocajul metabolic a
primei etape (deficit de tirozin
aminotransferaza).
Clinic se manifest prin suferina
acut cutanat i ntrziere
mintal. Semnele i simptomele
evocatoare sunt:
- bule cutanate pe vrfurile
degetelor sau pe eminenele
tenare;
- plgi hiperkeratozice dureroase
palmo-plantare (hiperkeratoza,
parakeratoza, acantoza);
- leziuni corneene (fotobie,
congestie conjunctival,dureri).
Biologic: dozarea tirozinei arat
valori crescute.
Tratament: dieta restrictiv pentru
fenilalanin i tirozin

TULBURARI IN
METABOLISMUL
PIGMENTILOR

HEMOCROMATOZA
Este o boala de stocaj a fierului nsoit de creterea

absorbiei intestinale a acestuia i depozitarea excesiv n

parenchimul hepatic, pancreatic, hipofizar i cardiac.

Pentru prima oar n literatura medical, n 1889, Von

Recklinghausen a folosit termenul de hemocromatoz pentru

a desemna hiperpigmentarea tegumentelor ca expresie a
unei presupuse boli de snge. Tabloul clinic al acestei boli a
fost ns descris anterior, n 1865 n literatura medical
francez de ctre Trousseau, la un pacient care, la
hiperpigmentarea tegumentar asociata cu ciroza hepatic
i diabet zaharat.

Abia in 1935, Sheldon a lansat ipoteza c hemocromatoza

este datorat unei erori nscute, n metabolismul fierului i
c toate manifestrile bolii se datoreaz acumulrii i
depunerii fierului n exces n esuturi.

HEMOCROMATOZA
Hemocromatoza ereditara este clasificata in patru

subtipuri din care tipul 1 este cel mai important

clinic in populatia caucaziana. Tipul 1 este o forma
bine cunoscuta de supraincarcare cu fier datorat
unei disfunctii metabolice transmisa genetic
autozomal recesiv: mutatia homozigota C282Y a
genei HFE de pe cromozomul 6 este raportata la
mai mult de 90% din fenotipurile clinice intalnite la
populatia de origine caucaziana (Feder 1996).
Mutatia conduce la o absortie intestinala crescuta,
inadecvata de fier care intr-o perioada de zeci de
ani poate produce supraincarcare cu fier si
distrugeri la nivelul diferitelor organe

SCHEMA EVOLUTIEI NATURALE A

HEMOCROMATOZEI GENETICE TIP 1.
Istoria naturala a hemocromatozei tip I

Distructii tisulare ireversibile

Depozite tisulare in multiple organe
Cresterea cantitatii de fier din organism
Cresterea cantitatii de feritina serica
Cresterea cantitatii de fier din hepatocite
Cresterea saturatiei transferinei
Cresterea absorbtiei fierului la nivel intestinal-defect genic

 Ficatul este organul cel mai timpuriu si cel mai mult

afectat de supraincarcarea genetica cu fier. In stadiile

timpurii excesul de fier este depozitat in principal in
celulele parenchimatoase periportale sub forma de
feritina si hemosiderina. Cand excesul de fier creste
se dezvolta fibroza perilobulara si depozitele de fier
sunt gasite si in ductele biliare si in celulele Kupffer.
Fibroza septala poate progresa catre ciroza completa,
stadiul fibrozei fiind strans corelat cu gradul excesului
de fier.
La multi pacienti hemocromatoza tip 1 cu afectare
simptomatica are in momentul diagnosticului unele
semne de boala hepatica(Niederau 1985; Niederau
1996).
Multe simptome nespecifice precum discomfortul
abdominal si oboseala sunt date de asemenea de
afectarea hepatica. La pacientii asimptomatici
diagnosticati prin proceduri screening semnele de
boala hepatica sunt inconstante.

ETIOPATOGENEZA

Se descrie i o form secundar cand se produce supraincrcarea

organismului cu fier: boli eritrocitare (anemie sideroblastic, talasemia
major), ingestie oral de fier, boli hepatice cronice (ciroza alcoolic,
porfiria cutanat tardiv). Se poate produce i o supraincarcare
parenteral cu fier, prin transfuzii, hemodializ cronic.

Depozitarea fierului in ficat se coreleaz cu varsta, hepatotoxicitatea

depinde de durata expunerii i concentraia fierului in ficat. Aceast
hepatotoxicitate a fierului se face direct asupra sintezei de colagen, cu
afectarea microsomilor, ducand la moartea celulei sau, prin afectarea
peroxidrii lipidelor din membrana lisosomal, cu fragilizarea ei si
moartea celulei. Acumularea fierului in ficat se face progresiv, incepand
cu zona periportal, evideniindu-se microscopic cu coloraia Pearls.

Ulterior apare fibroza i mai tarziu ciroza.

Morfopatologia
Ciroza din hemocromatoz este de tip micronodular. Fierul depozitat se
evideniaz pe biopsie prin coloraia Pearls.

TABLOU CLINIC
Este particularizat de :
-pigmentare cutanata excesiva,
-hepatomegalie,
-cardiomegalie
- diabet zaharat,
-artropatie, hipogonadism (scaderea secre.iei de gonadotrofine).

Semnele de afectare hepatic sunt:

-insuficiena hepatic fulminant n perioada neonatal sau de sugar;
-hepatomegalie (95%);
-ascita;
- splenomegalie;
- dureri abdominale cronice, acutizate;
-icter;
- pigmentare cutanata (depozite de melanina,aspect bronzat);
- pigmentarea mucoasei bucale i retiniene.

DIAGNOSTIC POZITIV
Prima etapa consta in excluderea hemocromatozelor secundare prin anamneza, examen clinic i
biologic. Cele mai frecvente situaiie hemocromatoza secundara sunt:
-eritropoeza ineficienta;
- anemia sideroblastica;
- talasemia severa;
- porfiria cutanea tarda;
-siclemia;
- sindroame mielodisplazice;
-anemia aplastica refractara.
Testele biologice .i paraclinice de confirmare a hemocromatozei primitive si a complicatiilor
evolutive sunt:
- fierul seric crescut;
-saturaia transferinei crescuta (semn variabil i nespecific);
-nivelul feritinei serice crescut;
- determinarea creterii excreiei fierului dupa administrare de chelatori;
-metode imagistice i histologice de determinare a impregnarii fierului (in special hepatic);
-calcularea indexului de fier pentru varsta ;
-cuantificarea fierului in timpul flebotomiilor (1 mlsange = 0,5 mg fier);
-cercetarea markerilor malignizarii.
-Biopsia hepatica si determinarea concentratiei fierului din ficat.

-Tomografia computerizata (TC), tomografia asociata cu rezonanta magnetica

(MRT) si biomagnetometria

Examenul genetic i studiul familial reprezinta etape importante pentru tratament i profilaxie.

ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC SI
TRATAMENT PENTRU HEMOCROMATOZA
TIP 1.
Semne si simptome clinice evidente, sau saturatia
transferinei >60% si feritina serica >250-300 ng/dl
Teste genetice
( homozigot pentru mutatia C282Y/C282Y
Suspiciune clinica de incarcare
cu fier sau ciroza hepatica

Biopsie hepatica cu masurarea

cantitativa a fierului
si cautarea defectelor genetice la
nivelul altor gene

+
Risc genetic pentru hemocromatoza
tip I

Flebotomie in cazurile cu
feritina crescuta

TRATAMENTUL INCARCARII CU FIER

1. Flebotomia
a) In hemocromatoza genetica simptomatica
- scopuri: depletia completa de fier in 12-24 luni;
- tratament: 1-2 flebotomii de 500 ml in fiecare saptamana pana cand feritina serica ajunge la nivelul de
20-50 ng/ml
Terapia pe termen lung cu 4-8 flebotomii pe an pentru mentinerea feritinei intre 20-50 ng/ml si astfel
pentru prevenirea reacumularii de fier
b)Tratamentul la homozigotii C828Y asimptomatici trebuie initiat la valori ale feritinei
peste:
subiecti < 18 years > 200 ng/ml
barbati > 300 ng/ml
femei (neinsarcinate) > 200 ng/ml
femei (insarcinate) > 500 ng/ml

2. Tratamentul cu chelatori de fier in hemocromatoza secundara si anemie

-scopuri: indepartarea excesului de fier prin cresterea excretiei de fier din fecale si urina dupa transfuzii de
sange frecvente, pentru stabilizarea balantei fierului sireducerea depunerii fierului
- tratament: pana recent, 25-50 mg deferoxamina/kg cu administrare SC ,10-12 ore zilnic; atual
deferoxamina este inlocuita de chelatori orali de fier precum deferasirox -20 mg/kg administrat in doza
unica zilnica, pentru prevenirea acumularii fierului la pacienti care primesc mai mult de 800 ml de
concentrat eritrocitar/luna
- necesitatea tratamentului de lunga durata
- normalizarea feritinei si a concentratiei hepatice de fier deseori nu sunt posibile

3. Dieta
- recomandata: evitarea alimentelor cu continut crescut de fier (de ex. ficat) si a alimentelor cu supliment
de fier;
o dieta stricta fara fier este dificil de efectuat si nu este recomandata
- o singura flebotomie de 500 ml sange este la fel de eficienta ca o dieta stricta cu restrictie de fier timp de
un an

SINDROMUL CRIGLER-NAJJAR TIP I

Sindromul Crigler-Najjar tip I este determinat de deficienta totala a enzimei

glucuronil transferaza, care determina hiperbilirubinemie indirecta precoce si
grava,cu leziuni secundare cerebrale ireversibile.
tipul I: absena total a glucuroniltransferazei:
hiperbilirubinemie grav (20-40 mg%)
lips de rspuns la inducie enzimatic cu Fenobarbital
moarte prin icter nuclear

tipul II: deficit moderat de glucuroniltransferaz

rspuns favorabil la inducia enzimatic cu Fenobarbital

Masurile terapeutice de scadere a nivelului bilirubinei, in prima saptamana de

viata, cand bariera hematoencefalica este permeabila, nu sunt total eficiente
(fototerapie, exanghinotransfuzie, albumina umana).
Transplantul hepatic sau transplantul auxiliar sunt curative dar au indica.ii
selective la:
-pacien.ii care dezvolta leziune cerebrala in timpul metodelor curente de terapie a
hiperbilirubinemiei indirecte;
- copii care prezinta complicatii ale fototerapiei;
Transplantul nu mai are ra.iune dupa instalarea leziunilor cerebrale severe.
Terapia genica este de perspectiva, dar incaimpracticabila .

SINDROMUL DUBIN-JOHNSON

SINDROMUL DUBIN-JOHNSON
transmitere autosomal-recesiv

mutaie n gena responsabilnumit proteina multidrog rezistent2

(MRP2);
MRP2 este localizat pe banda 10q23-10q24;
aceast protein mediaz transportul canalicular al ATP-

dependent;
alterarea sistemului Golgi, a lizozomilor, a microvililor polului biliar

al hepatocitelor;
tulburarea excreiei bilirubinei conjugate sau directe spre sistemul

biliar conduce la ptrunderea parial a acestei fracii n snger

MANIFESTRILE CLINICE N
SINDROMUL DUBIN - JOHNSON icter cronic sau intermitent
slbiciune general

fatigabilitate;

inapeten
apatie.
greuri,
vrsturi; dureri n hipocondrul drept; presiune n hipocondrul drept.
Not:
Semne de alarm
: sindrom icteric prolongat, sindrom hepatosplenomegalic

SINDROMUL ROTOR
- deficit primar de excreie, care se asociaz

cu afectarea capacitii de stocare a

bilirubinei n hepatocit
hiperbilirubinemie conjugat
este absent acumularea de pigment
melanic n hepatocit
absent excreia urinar de coproporfirin I

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA TIP II A

Hipercolesterolemia familiala tip II a, in clasificarea lui Fredrickson, apare din

cauza absenei sau reducerii capacitii de preluare din plasm a
lipoproteinelor cu densitate mic (LDL) de ctre receptorii specifici.
Boala se transmite autosomal dominant, pacienii sunt homo sau heterozigoi
ceea ce se coreleaza cu debutul bolii i severitatea manifestrilor clinice.
Genetic exista mutaii punctiforme ale genei situate pe cromozomul 19q.61
Forma homozigota este rar i are simptome impresionante:
ateroscleroza cu debut precoce;
infarct miocardic i boala coronarian;
xantoame i xantelasme.
Forma heterozigota nu d manifestri grave la copil, dar exist dovezi c
receptorii pentru metabolizarea hepatic a colesterolului pot fi foarte scazui.
Diagnosticul biologic const n:
determinarea valorilor crescute ale colesterolului total (>250 mg/dl);
lipoproteine cu densitate joasa (LDL) crescute peste 200 mg/dl.
Tratamentul esenial este cel dietetic, hipocolesterolic, foarte restrictiv
deoarece medicaia hipolitemiant se utilizeaz cu precauii la copilul sub 10
ani.
Transplantul hepatic ortotopic este curativ n aceast etap. Metoda va fi
nlocuit de transplantul
auxiliar i terapia genic.