Sunteți pe pagina 1din 37

1

55. Cancerul ovarului


-

epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul ovarian

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminin ca frecven. n
2000, la nivel mondial s-au nregistrat 202.520 cazuri noi i 121.381
decese (4% din toate cancerele i 5% dintre decese); incidena brut n
Uniunea European este 18/100.000 femei/an, iar mortalitatea de
12/100.000 femei/an. n ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de
supravieuire n tumorile epiteliale n stadiile III-IV rmn reduse (< 12%
la 5 ani) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru cancerul ovarian sunt urmtorii [2]:
rasa caucazian (alb), vrsta > 40 ani
prima sarcin tardiv (dup 30 ani), menopauza tardiv
cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaie
profertilizant
expunere cronic la talc (aplicaii perineale), rezidena n arii urbane
industrializate
istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sn, colon), mutaii
BRCA1 / BRCA2
HISTOLOGIE
CO este divizat n 3 categorii mari histologice:
carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid,
tranziional i cu celule clare (ultimele dou cu prognostic nefavorabil)

Cancerul ovarian

tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus


endodermal, teratom malign, carcinom embrionar i coriocarcinom
primar
tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimal: tumori de
granuloas sau tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].
TABEL 9. Clasificarea histologic OMS a tumorilor ovariene
Tumori maligne epiteliale (aprox. 70%)
Seroase
Mucinoase
Endometrioide
Cu celule clare
Tumora Brenner
Nedifereniate
Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%)
Disgerminoame
Tumori de sinus endodermal
Carcinoame embrionare
Coriocarcinoame
Teratomul malign
Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%)
Tumorile cu celule ale granuloasei
Androblastom
Tumori cu celule tecale

DIAGNOSTIC
n stadiile precoce de boal, CO este total asimptomatic (silent killer),
diagnosticul fiind ocazional. n stadiile avansate, 95% din femei prezint
simptome abdominale nespecifice mai multe luni nainte de diagnostic.
cretere de volum a abdomenului
durere cu localizare abdomino-pelvin
mas tumoral pelvin cu sediu anexial de form neregulat, de
consisten solid-chistic i frecvent bilateral.
Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie
s includ:
anamneza i examenul clinic complet
evaluarea nivelelor CA125, dup vrsta de 30 ani (n limite normale n
20-50% dintre cazurile n stadii precoce)
echografia abdominal
eventual, irigografia sau endoscopia

Cancerul ovarian

Diagnosticul definitiv de CO reclam o prob de esut tumoral obinut


prin biopsie/ intervenie chirurgical; clasificarea histologic va fi
efectuat dup definiiile OMS [3].
STADIALIZARE
CO este o neoplazie care trebuie stadializat chirurgical, laparotomia
exploratorie cu examinarea cavitii abdominale, conform
recomandrilor FIGO (Tabel 11), reprezentnd etapa indispensabil cu
scop diagnostic, de stadializare i terapeutic.
Aceasta va include: incizia larg abdominal vertical, evaluarea complet a tuturor viscerelor i a
suprafeelor parietale a cavitii peritoneale, splturi multiple i examene citologice, excizia /
prelevarea oricrei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevri multiple (sampling) din
ganglionii pelvini i paraaortici i nlturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia
bilateral). Dac boala este limitat macroscopic la ovare se recomand biopsia ovarian, biopsia
peritoneului diafragmatic, a spaiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni
paraaortici i pelvini, omentectomie infracolic asociat cu splturi peritoneale [4].

Alte examene recomandat pentru stadializare pot fi:

citologia peritoneal (65% dintre CO n stadiul IV prezint afectare diafragmatic)


clisma cu substan de contrast (mai ales n prezena semnelor de aderene)
limfografia (a fost practic nlocuit de examenul echografic) - frecvena ganglionilor
limfatici patologici crete la 30% n stadiul III i la 60% n stadiul IV
examenul radiografic toracic
examenul radiologic al aparatului urinar
examenele CT i IRM (valoare limitat, deoarece permit doar definirea i delimitarea
unor formaiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale i retroperitoneale cu dimensiuni
de peste 2 cm [4].

Actual se utilizeaz sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC


(ediia a 6-a) i clasificarea propus de FIGO [5].
Spre deosebire de majoritatea stadializrilor TNM, n care stadiile
precoce sunt reprezentate n general de stadiile I i II iar formele avansate
de stadiile III i IV, n CO stadiul precoce este limitat numai la stadiile
IA i IB (capsula ovarian intact). Diseminarea n cavitatea peritoneal
poate apare precoce (stadiul IC), de unde necesitatea asocierii din acest
stadiu a chimioterapiei adjuvante.
TABEL 10. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a CO [5]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi determinat
To
fr evidena tumorii primare
T1
I
tumor limitat la ovar
T1a

IA

tumor limitat la un ovar

Cancerul ovarian

T2

T1b
T1c

IB
IC

T2a
T2b
T2c

IIA
IIB
IIC

T3
T3a
T3b
T3c

M1

tumor limitat la ambele ovare


tumor limitat la unul / ambele ovare, capsula rupt, tumor superficial
vizibil, ascit malign sau prezena celulelor maligne n lichidul de
spltur peritoneal

II

tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu extensie pelvin

III

tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate


peritoneale / n afara pelvisului i adenopatii regionale

IV

extensie sau/i implanturi tumorale pe uter sau/i trompe


extensie la alte esuturi pelvine
extensie pelvin (2a i 2b) cu ascit malign sau prezena
celulelor maligne n lichidul de spltur peritoneal

IIIA
IIIB
IIIC

metastaze peritoneale microscopice n afara pelvisului


metastaze peritoneale macroscopice n afara pelvisului < 2 cm
metastaze peritoneale n afara pelvisului > 2 cm i/sau N1

metastaze la distan (nu peritoneale!)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii limfatici nu pot fi evaluai
No
absena metastazelor n ganglionii regionali
N1
metastaze n ganglionii limfatici regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a ganglionilor dup limfadenectomie va include minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul IC
T1c
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIC
T2c
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T3b
Stadiul IIIC
T3c
Orice T
Stadiul IV
Orice T

No
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
Orice N

Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1

Recomandri ESMO 2005:


Bilanul prechirurgical i/sau prechimioterapic n cancerul de ovar va include,
preferabil, i un examen computer tomografic, radiografia toracic, determinarea CA125,
evaluarea complet hematologic i biochimic (funcia renal i hepatic).

n general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate n faza avansat a


bolii. Distribuia pe stadii de boal la momentul diagnosticului este:

stadiul I = 26%
stadiul II = 15%
stadiul III = 42%
stadiul IV = 17% [6].

Cancerul ovarian

EVOLUIE I PROGNOSTIC
Carcinomul ovarian disemineaz pe cale intraperitoneal (n principal),
limfatic, retroperitoneal i diafragmatic, hematogen i prin
contiguitate.
La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent
peritoneal (90%). Metastazele osoase i cerebrale se ntlnesc n 1% din
cazuri, cele pulmonare n 5% iar cele hepatice parenchimatoase n 5-10%
cazuri [7].
Factorii predictivi pentru evoluia nefavorabil a CO sunt:
vrsta >50 ani la diagnostic, statusul de performan depreciat (ECOG
2)
stadiul IC de boal (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la
diagnostic
volumul tumoral crescut nainte i dup chirurgia de debulking
prezena aderenelor dense tumorale, prezena ascitei n cantitate mare
tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de
difereniere G3-4
mutaiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].
Supravieuirea la 5 ani n stadiile precoce este bun, dar 75-80% din
paciente se prezint cu stadii avansate de boal, cu o speran de via la
5 ani de numai 20%.(6)
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia joac un rol esenial n toate stadiile CO cnd este aplicat ca


secven a terapiei multimodale, constituind primul timp
(diagnostic/terapeutic) al programului de tratament, n oricare dintre
variantele: radical, conservatorie, citoreductiv de prim instan,
citoreductiv de interval, paliativ sau exclusiv exploratorie.
Chirurgia, dei agresiv (histerectomie total, salpingo-ovarectomie
bilateral, omentectomie i limfadenectomie, cu excizia tuturor
tumorilor vizibile), nu este curativ pentru majoritatea pacientelor,
datorit diseminrii bolii n cavitatea abdominal. Tratamentul
adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar n stadiile precoce de
boal, pentru ameliorarea rezultatelor [7].

Cancerul ovarian

Chirurgia citoreductiv este un important factor de prognostic


(diametrul maxim al bolii reziduale se coreleaz cu supravieuirea fr
boal i supravieuirea general).

Citoreducia optimal a primit definiii diferite de-a lungul anilor, dar actual este
acceptat ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.
Citoreducia de interval (dup 2-3 cicluri de CHT) reprezint o opiune la pacientele la
care chirurgia cu efort maxim nu este posibil la momentul diagnosticului (ex. status de
performan redus, comorbiditi, raiuni tehnice), respectiv la cele cu boal rezidual
voluminoas ce rspunde la CHT [8].
Avantajele poteniale ale CHT primare sunt ameliorarea calitii vieii, facilitarea interveniei
chirurgicale, reducerea duratei spitalizrii, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii
este un standard n toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).

TABEL 11. Sistemul de explorare abdominal recomandat de FIGO [2]


Timp 1 Examinarea cavitii peritoneale
Dac ascita este prezent se recolteaz lichid pentru citologie.
n caz contrar se efectueaz splturi din pelvis, spaii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.
Timp 2 Examenul extemporaneu
Dac tumora este malign i femeia nu dorete copii se practic histerectomia total i salpingoovarectomia; dac tumora nu este extins dincolo de ovar se poate renuna la histerectomie.
Timp 3 Examinarea atent a peritoneului pelvin
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni, se prelev mostre de peritoneu de pe: pereii laterali pelvini, vezica urinar,
recto-sigmoid i fundurile de sac peritoneale (Douglas).
Timp 4 Examinarea spaiilor parieto-colice
Se extirp orice leziune vizibil.
n absena leziunilor se prelev cte un cmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecrui spaiu.
Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic)
Se extirp orice tumor vizibil.
Dac nu sunt prezente leziuni, se nltur obligatoriu epiplonul infracolic.
Timp 6 Examinarea i palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeei splinei i ficatului
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni se prelev un cmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept
(numai peritoneu, atenie la pneumotorax !).
Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect a intestinului sau mezenterului (dac se impune
se efectueaz rezecia de ans).
Timp 8 Examinarea intestinului subire (de la valva ileo-cecal la ligamentul Treitz sau invers)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect.
Timp 9 Dac dup aceste proceduri nu mai rmn leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelev
mostre din ganglionii pelvini i para-aortici.

Chirurgia recidivei tumorale este definit ca intervenia practicat n


momentul relurii evoluiei bolii, dup completarea tratamentului
primar (chirurgie cu sau fr chimioterapie). Scopul este de a ndeprta
ct mai mult posibil din masele tumorale; dei nu este curativ, aceste
intervenii chirurgicale urmresc prelungirea supravieuirii, iar n
practic urmeaz reguli similare chirurgiei primare a bolii avansate.

Cancerul ovarian

Ratele de citoreducie complet variaz de la 9% la 92%, reflectnd


confuzii n utilizarea termenului de citoreducie optimal (chirurgii
urmresc s obin dimensiuni tumorale restante diferite, ntre 0.5 i 2
cm). Trei variabile prognostice au fost corelate cu supravieuirea mai
lung dup chirurgia citoreductiv pentru boala recidivat:

statusul bun de performan al pacientei


absena lichidului de ascit
citoreducie complet cu ocazia chirurgiei primare (sau, dac extensia citoreduciei iniiale
este necunoscut, un stadiu iniial FIGO precoce) [9].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

n ciuda unei lungi experiene privind utilizarea radioterapiei (RT) n


cancerele ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse.
Aceasta se datoreaz datelor limitate privind compararea rezultatelor
dup RT cu protocoalele moderne de chimioterapie. De asemenea, rolul
RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de salvare dup
chimioterapie sau ca tratament paliativ rmne neclar [7,10].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic,
iniial fiind utilizat monoterapia cu ageni alkilani (pn la mijlocul
anilor 70). Ulterior s-au nregistrat progrese indiscutabile: supravieuirea
median a crescut de la 12 luni n 1975 la 37 luni n 1996. Se
nregistreaz rspunsuri iniiale n 80% din cazuri, cu durat de 17-26
luni, dar cu rate crescute de recidiv.
Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate n
monochimioterapia CO avansat (metaanaliza a 45 de studii randomizate),
diversele asociaii n care a fost inclus demonstrnd, de asemenea, rate de
rspuns cuprinse ntre 20-60%, ameliorarea supravieuirii fr progresie
la 5 ani cu 11% i a supravieuirii generale cu 8% [7].
Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezint o alternativ
acceptabil pentru tratamentul de prim linie n cancerele ovariene n
stadiile iniiale (IA, IB) fr factori de risc, i la pacientele vrstnice
[6,9].
De asemenea, taxanii joac un rol important n tratament. Dezbaterile
privesc momentul optim de introducere a taxanilor (secvenial/
concomitent cu derivaii de platin) n tratamentul CO avansate.

Muli terapeui utilizeaz frecvent asociaia cisplatin/carboplatin (AUC 6) cu paclitaxel n linia I


de tratament. Unii oncologi europeni pledeaz (studiul ICON3, 2074 paciente) pentru utilizarea
derivailor de platin n prima linie i rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, n formele

Cancerul ovarian

platin-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platin prin defectul genei p53), unde
paclitaxel este mai eficace.

Chimioterapia adjuvant
Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate const
n citoreducia chirurgical optim, preferabil pn la absena tumorii
macroscopice urmat de 6 cicluri de chimioterapie cu derivai de platin
i/sau taxani.
Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca
standard actual i utilizat ca bra de control n toate studiile n curs [25].
Totui, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfctoare:
timpul pn la progresie (TTP) median de 15-18 luni i supravieuirea
median < 3 ani; la un subgrup de paciente n stadiul III cu citoreducie
optim s-a obinut o supravieuire fr progresie (PFS) de 19-21 luni i o
supravieuire general (OS) de 49-57 luni.
Exist mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448
paciente) cu privire la rolul chimioterapiei adjuvante n CO epiteliale
precoce (stadiile IA, IB G2-3 i IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu
celule clare sunt considerate de prognostic nefavorabil i devin candidate
la CHT adjuvant indiferent de stadiu).
Experiena clinic actual n CHT de linia I n CO se bazeaz pe
urmtoarele premise:
numrul de cicluri de CHT adjuvant nu este stabilit, acesta variind
ntre 3 i 6.
srurile de platin trebuie s reprezinte baza oricrui regim de
chimioterapie, i acestea trebuie administrate n doze adecvate.
cisplatin i carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau n
asociaii.
asociaiile cu sruri de platin sunt mai bune dect monoterapia, la
aceleai doze.
pstrarea intensitii dozei de cisplatin (50-75 mg/m la fiecare 3
sptmni) este important, i ar putea fi compromis prin asocierea cu
ciclofosfamid, ca urmare a creterii toxicitii hematologice [11].
asociaiile cu doxorubicin determin rate de rspuns crescute, dar nu au
confirmat un avantaj de supravieuire [12].
n linia I de tratament, asociaia cisplatin cu paclitaxel a demonstrat
rezultate mai bune fa de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul
GOG111); date foarte recente nu au confirmat aceast superioritate

Cancerul ovarian

fa de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin (studiile GOG132 i


ICON3).
asociaia de trei citostatice (triplet) nu confirm un avantaj fa de
asociaia de dou citostatice (dublet).
nu exist un avantaj, n termenii supravieuirii fr boal i a
supravieuirii generale, al asociaiilor CP sau CAP (Tabel 12) fa de
monoterapia cu carboplatin la AUC 6 (studiul ICON3); asociaia CP ar
putea determina chiar rezultate inferioare fa de carboplatin singur sau
CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].
TABEL 12. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia I n cancerul ovarian
Monoterapie
Cisplatin
75-100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.

ziua 1

I.V.

ziua 1

I.V. (perfuzie 3h)


I.V.
I.V.

ziua 1
ziua 1
ziua 1

I.V.
I.V.
I.V.

ziua 1
ziua 1
ziua 1

CP
Cisplatin
75-100 mg/m
I.V.
Ciclofosfamid
750 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).

ziua 1
ziua 1

Carboplatin
AUC 6
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Polichimioterapie
PCD
Paclitaxel
175 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Carboplatin
AUC 5-7.5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
CAP
Ciclofosfamid
500 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

i
sau

Chimioterapia de linia a II-a


Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidiv
tumoral.
Terapia de linia a doua sau de salvare depinde de natura recidivei i
chimioterapia anterioar. Rezecia chirurgical trebuie luat n
considerare la pacientele cu CO care recidiveaz dup o perioad de
remisiune de durat > 6 luni (mai ales cele cu recidive izolate i cu status
de performan bun). n celelalte cazuri, chimioterapia activ cu scop
paliativ se va administra per primam n linia a doua de tratament. Din

Cancerul ovarian

10

nefericire, rspunsurile de durat la sunt puine i vindecarea este aproape


imposibil.
Obiectivele principale ale chimioterapiei de salvare includ:
ameliorarea calitii vieii i a simptomelor
citoreducia tumoral i prelungirea supravieuirii
evaluarea noilor ageni potenial activi care s poat fi inclui n terapia de linia I [10].

Raionamentul practic asupra administrrii CHT de linia II necesit


precizarea celor dou entiti de recidiv:

sensibil la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) au anse crescute de a rspunde la


asociaiile pe baz de sruri de platin; alegerea ntre cisplatin i carboplatin se va face n
funcie de prima linie de tratament. Dubletele platin + taxan au probat recent (studiul
ICON4) superioritate fa de monoterapie, att n termenii OS, ct i ai PFS, asocierea
carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active n linia II n CO (RR 90%) [6,7,15].
refractar la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boal <6 luni)
asocierea paclitaxel-platin amelioreaz RR (20-40%), OS i PFS, dar de obicei pe durat
scurt (rareori >1-2 ani). Alte asociaii cu sruri de platin obin RR de doar 10% [16].

Utilizarea secvenial a agenilor disponibili n linia a doua ar putea


transforma cancerul ovarian ntr-o boala cronic i ar putea crete
durata supravieuirii.
Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluznd
transplantul de celule stem periferice, nu au demonstrat un impact pe
supravieuire.
Pacientele n eec dup mai multe linii de CHT, cu status bun de
performan i motivate s primeasc un tratament pot fi incluse n
studii clinice cu noi medicaii.
TABEL 13. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia II n cancerul ovarian
Monoterapie
Topotecan
1-1.5 mg/m/zi (DT max /ciclu 7.5 mg/m) I.V.
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

zilele 1-5

Docetaxel

70-80 mg/m
25-35 mg/m
Se repet la fiecare 3, respectiv 4 sptmni.

I.V.
I.V.

ziua 1
sau
zilele 1,8,15

Etoposid
100 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

P.O.

zilele 1-14

Doxorubicin liposomal
40-50 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (pn la progresie/ 1 an).

I.V.

ziua 1

Gemcitabin
800-1000 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V.

zilele 1,8

Ifosfamid
MESNA

I.V.
I.V.

zilele 1-5
zilele 1-5

1000 mg/m
40-60% din doza de ifosfamid

Cancerul ovarian

11

Se repet la fiecare 3 sptmni.


5-Fluorouracil
375 mg/m/zi
Acid folinic
500 mg/m/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V.
I.V.

zilele 1-5
zilele 1-5

Vinorelbin
30 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V.

zilele 1,8,15

Tamoxifen

P.O.

zilnic

I.V.

zilele 1,8,15

10 mg x 2/zi

Paclitaxel
70-80 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
Polichimioterapie
IP
Paclitaxel
175 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Ifosfamida
1500 mg/m/zi
I.V. (perfuzie 1h)

MESNA
40-60% din doza de ifosfamid
Se repet la fiecare 3 sptmni.

ziua 1
zilele 2-5
zilele 2-5

CIC
Carboplatin
200 mg/m
I.V.
Ifosfamid
1200-1500 mg/m I.V.
MESNA
40-60% din doza de ifosfamid
Cisplatin
50 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

ziua 1
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 2-3

GC
Gemcitabin
1250 mg/m
Cisplatin
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
I.V.

zilele 1,8
ziua 1

GCP
Gemcitabin
1000 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Paclitaxel
175 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)

zilele 1,8
ziua 1
ziua 1

Chimioterapia intraperitoneal
n ciuda ratelor de rspuns (RR) crescute dup chimioterapia cu cisplatin,
numrul de paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obin un rspuns
complet terapeutic (RC), demonstrat prin interveniile ,,second look
negative, rmne de 20-25%.
Conceptul de a administra agenii antineoplazici direct n cavitatea
peritoneal dateaz din anii 50; practic, abia n 1978 a fost prezentat un
model teoretic de administrare intraperitoneal (I.P.) a agenilor
antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele operate optimal i/sau la
care se obine un rspuns obiectiv sau clinic dup CHT de linia I,

Cancerul ovarian

12

chimioterapia intraperitoneal (CIP) este potenial benefic, n special


cnd tumora este limitat la cavitatea peritoneal [16].
Dei pacientele cu boal rezidual microscopic ce nu au suferit rezecie
de intestin pot fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual
demonstreaz c pot beneficia de CIP i pacientele cu tumori
voluminoase, dar cu citoreducie optimal. Definiia citoreduciei
optimale s-a schimbat n timp, actual condiia esenial pentru obinerea
unui rspuns optim la CIP fiind existena unui volum rezidual tumoral <1
cm.
Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugereaz ca administrarea
I.P. a cisplatin ofer un avantaj asupra celei sistemice, n termenii
supravieuirii generale i a supravieuirii fr progresie a bolii [17].
Administrarea I.P. a chimioterapiei prezint urmtoarele avantaje
teoretice comparativ cu administrarea pe cale intravenoas (I.V.):

atingerea unor concentraii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrrii acestuia n


tumorile de volum redus i depirea chimiorezistenei
prelungirea timpului de expunere a tumorii la aciunea chimioterapicelor, cu accelerarea
aciunii anumitelor clase de citostatice
diminuarea toxicitii sistemice, cu o mai bun toleran la tratament [17].
Numeroasele studii de faz I i II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat,
5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozin, mitoxantron, thiotepa, cisplatin,
carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice i farmacodinamice
(conform rapoartelor de concentraie peritoneu/plasm), i s-a demonstrat posibilitatea de a
expune cavitatea peritoneal la concentraii de ageni citotoxici substanial mai mari dect cele
sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de
rspuns au variat n subgrupul cu terapie de salvare de la 10% la 60% (rate de rspuns complet
histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boal microscopic rezidual, ratele de
rspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociaz o reducere
cu 21.6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducie optim chirurgical
determin un ctig n supravieuirea median de circa 12 luni.

Trei citostatice active n linia I de tratament (I.V.) s-au impus i n


administrarea I.P.: cisplatin, carboplatin i paclitaxel.
Cisplatin (100 mg/m, 75 mg/m n caz de toxicitate) i carboplatin
(AUC 6) pot fi administrate optim pe cale I.P., cu avantaje similare
farmacologice similare. Protocolul carboplatin I.P. (AUC 6) plus
paclitaxel I.V. (175 mg/m, perfuzie 3h) poate fi utilizat n cazurile
(rare) de intoleran la cisplatin I.P.
Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m la fiecare 3 sptmni) prezint
de asemenea un interes potenial (studii de faz I). Toxicitatea
limitativ a dozei este legat de apariia durerii abdominale.
Metaanaliza recent a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat c
cel mai bun regim de CIP, din punct de vedere al ameliorrii

Cancerul ovarian

13

supravieuirii, este combinaia derivai de platin cu taxani; acest


protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de mortalitate,
comparativ cu monoterapia non-intraperitoneal, fr platin sau
taxani. Comparativ cu monoterapia, asociaiile cu derivai de platin cu
sau fr administrare I.P. determin o reducere cu 40% a riscului
relativ de deces, iar combinaiile de derivai de platin cu taxani fr
administrare I.P. determin o reducere cu 42% a acestuia. Pe baza
datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100
mg/m) n asociere cu taxani administrai fie numai I.V., fie I.V. plus
I.P [24].
Inseria cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, i
dureaz 15-30 minute. Dispozitivul de perfuzie (port), n ntregime
implantabil, este ataat de un cateter venos (mrime 9,6) de silicon,
putnd fi puncionat cu un ac Huber (catetere peritoneale portcath sau
Tenckhof). Sistemul port se plaseaz inferior toracelui, la nivelul liniei
claviculare mijlocii, i este suturat la piele; cateterul se tunelizeaz
subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lsa
10 cm lungime n cavitatea abdominal i se spal cu 10 ml heparin
(100 UI/cm3). Administrarea CIP poate fi amnat pn la 24 ore din
momentul montrii sistemului port. Citostaticele sunt n general mixate
n 1000 ml ser fiziologic (SF) nclzit la 37C i perfuzate ct mai rapid
n sistemul port; ulterior se perfuzeaz nc 1000 ml SF pentru a asigura
distribuia larg n cavitatea peritoneal (dac nu survine durerea
abdominal). Se va avea n vedere hidratarea I.V. cu 1000 ml SF i
meninerea diurezei la 100 ml/h naintea administrrii cisplatin.
Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durat suficient a
tratamentului, dar numai 42% din pacieni au putut completa acest
program. CIP este ntrerupt prematur din 3 motive principale:
problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea abdominal
asociat infuzei i intolerana la dozele mari de cisplatin (100 mg/m)
[17].
Efectele secundare ale administrrii I.P. (toxicitate acut mai important
dect cea consecutiv administrrii I.V.) sunt disconfortul/ durerea
abdominal, mielosupresia (leucopenie < 1000 GA/mm3), infeciile,
emeza, neuropatia, tulburrile metabolice. Riscul de peritonit (greuri,
vrsturi, diaree, febr, leucocitoz), fistule, perforaie intestinal (2.3%
la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut n vedere i tratat prompt.
Complicaiile CIP survin mai frecvent datorit lipsei de experien, motiv

Cancerul ovarian

14

pentru care aceast modalitate terapeutic rmne rezervat echipelor


pluridisciplinare antrenate.
CIP de consolidare. Administrarea CIP dup chimioterapia I.V. nu
ntrunete criteriile de practic curent la pacientele cu boal minim
rezidual platin-sensibile, n ciuda unor date sugestive.
CIP n linia I de tratament (singur sau asociat cu administrarea I.V).
Pe baza rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de faz III,
CIP a demonstrat rezultate superioare fa de administrarea standard
I.V. Datele de eviden cumulative indic un efect global de reducere
cu 20% a mortalitii, cu un ctig de supravieuire de circa 12 luni, dar
i o cretere cu 19% a riscului de deces prin complicaii. Ctigul de
supravieuire este obinut cu preul unui risc crescut de toxicitate acut
comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].
CIP de salvare. Impactul CIP de salvare rmne incert, datorit
absenei studiilor randomizate. Actual, unele date pe un numr mic de
paciente sugereaz influen pozitiv a CIP cu cisplatin i etoposid, sau
cisplatin i ARA-C sau mitoxantron. Supravieuirea median poate
atinge 4 ani la pacientele responsive cu boal microscopic, respectiv
40 luni la cele cu volum tumoral redus.
n ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut
chimioterapia intraperitoneal ca un standard de tratament n S.U.A., dar
aceasta este n continuare contestat de mai muli experi. Conform
opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie s fie subiectul CIP dect n
contextul unor studii clinice; n practic, recomandarea CIP nu ar trebui
s depeasc o limit dincolo de care nu sunt disponibile informaii
(evidene) adecvate [22,25].
n concluzie, este evident c administrarea CIP reprezint o modalitate
terapeutic promitoare, dei rmn multe aspecte care trebuie precizate.
Obstacolele n calea implementrii acestui tratament n practica clinic
rmn toxicitatea crescut i absena expertizei tehnice.
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare

O varietate de modaliti terapeutice au fost cercetate n CO, n scopul


ameliorrii rezultatelor. Dintre acestea se pot cita:
inhibitorii receptorii factorilor de cretere epidermal (EGFR - ErbB1
i ErbB2 - exprimai n 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian),
dei nu au demonstrat o activitate particular n CO recidivat, au
determinat o stabilizare n proporii variabile a evoluiei bolii avansate.

Cancerul ovarian

15

Mai multe astfel de molecule sunt n curs de studiu (gefitinib, erlotinib,


cetuximab, matuzumab [EMD72000]).
inhibitorii receptorului factorului de cretere a endoteliului vascular
(VEGFR) (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rmn de
evaluat n aceast boal.
inhibitorii cii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importan
particular.
cile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX011) sunt n curs de studiu n trialurile clinice.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Recomandri ESMO 2005:
Stadiile precoce (IA, IB, IC i IIA FIGO)
Chirurgia CO n stadii precoce presupune histerectomia total abdominal i salpingoovarectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare. La
pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) i histologie favorabil (fr
celule clare sau mucinoase), ce doresc s-i conserve fertilitatea, evitarea salpingoovarectomiei nu este asociat cu riscul crescut de recidiv. Biopsia incizional (wedge
biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizat cnd acesta nu are un aspect normal
la inspecie. Ocazional, tumorile n stadiul I cu aderene dense la alte structuri pelvine
sunt suprastadializate n stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidiv par s fie similare.
n stadiul FIGO IA-B bine difereniat, fr histologie de celule clare, este adecvat
chirurgia singur.
n stadiile IA-B, cu histologie puin difereniat, cu celule clare, cu aderene dense i n
toate stadiile IC i IIA se recomand chirurgia optimal (pentru a nltura toate sau
majoritatea tumorilor), stadializarea corect i se va preconiza CHT adjuvant (I,A)
CHT standard recomandat n tumorile epiteliale ovariene n stadiile I i IIA este cel
puin administrarea de carboplatin la AUC 5-7.
Stadiile avansate (IIB, IIC i III FIGO)
Chirurgia trebuie s implice histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia cu
omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducia maxim (absena nodulilor
tumorali > 1 cm restani) trebuie efectuat n msura posibilitilor. Dup chirurgie este
indicat chimioterapia.
Chimioterapia standard recomandat n carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau
IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la fiecare 3
sptmni, timp de 6 cicluri.
Dac nu a fost ntreprins citoreducia maximal, la pacientele responsive la CHT sau cu
aspect de boal staionar trebuie luat n considerare chirurgia citoreductiv de interval
(ICI) aplicat (ideal) dup 3 cicluri de CHT i urmat de alte 3 cicluri.
Nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire dup chirurgia de tip second look
urmat de completarea CHT la pacienii care par s fie n remisiune complet. Chirurgia

Cancerul ovarian

16

de tip second look poate fi ntreprins numai n cadrul unor studii clinice; valoarea
chirurgiei de citoreducie secundar la momentul laparotomiei second look nu este clar.
Boala metastatic (stadiul IV FIGO)
Pacientele cu stadiul IV vor obine un avantaj de supravieuire dup intervenia
chirurgical de citoreducie maximal la momentul laparotomiei iniiale (III,B), dei nu sa studiat aceast problem.
Pacientele tinere cu status bun de performan, cu pleurezie unilateral, cu metastaze de
volum redus i fr disfuncie major de organ vor fi propuse pentru chirurgie.
Dac chirurgia nu este planificat, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar
chimioterapia va fi administrat cu aceleai protocoale utilizate n stadiile avansate. [3]

URMRIRE
Recomandri ESMO 2005:
Nivelele CA125 se pot corela cu acuratee cu rspunsul tumoral i supravieuirea dup
chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate nainte de fiecare ciclu de CHT (III,A).
La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta
trebuie repetat dup 6 cicluri de CHT, dac nu exist dovezi de rezisten la CHT (ex.
meninerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune complet nu
necesit alte examene CT dac nu exist indicaii biochimice sau clinice de boal
progresiv; un examen CT interimar dup 3 cicluri de CHT trebuie luat n considerare la
pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizeaz chirurgia
citoreductiv de interval (ICI).
Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru numr mai mare de 6
cicluri de chimioterapie, fr a se studia ns asociaiile cu taxani. La pacientele cu un
rspuns parial (RP) dup 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scderea
valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeai asociaie.
Anamneza i examinarea fizic, inclusiv examinarea pelvin, se recomand la fiecare 3
luni n primii 2 ani dup tratament, la fiecare 4 luni n anul al 3-lea i la fiecare 6 luni n
cursul anilor 4 i 5, pn ce progresia bolii este documentat.
Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumoral (I,A) i trebuie
efectuat la fiecare vizit de urmrire.
Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dac exist evidena clinic sau
valori CA125 sugestive pentru boala progresiv. [3]

Tumorile ovariene germinale


Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vrstele tinere.
Se prezint cel mai frecvent ca mas tumoral pelvin asimptomatic
(teratom imatur, tumor de sinus endodermal, disgerminom), i n trecut
erau de obicei letale, chiar dac erau limitate la ovar.
Factorii prognostici n TOG sunt:

Cancerul ovarian

17

stadiul bolii (FIGO)


prezena bolii reziduale
tipul histologic
valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH)
Actual, pacientele cu TOG prezint un prognostic excelent, cu rate de
vindecare de 100% n stadiile iniiale i de 75% n cele avansate.
Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilitii) este fezabil la
majoritatea pacientelor, i circa 80% din cele care primesc chimioterapie
(CHT) postoperatorie i vor conserva funcia reproductiv. Rolul
chirurgiei de stadializare sau de restadializare la pacientele nestadializate
rmne neclar.
n prezent, tratamentul chirurgical iniial (ovarectomia, pentru stabilirea
diagnosticului i stadializarea bolii) i CHT cu protocoalele moderne 35 cicluri cu asociaii de tip BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB
(cisplatin, vinblastin, cisplatin) sunt considerate standarde terapeutice.
La femeile cu vrst prepuber sau fertil cu tumor n stadiul IA se
recomand: ovarectomia unilateral, biopsia ovarului controlateral,
limfadenectomia radical pelvin i lombo-aortic homolateral. n
absena bolii extraovariene nu este necesar un alt tratament
postoperator; n caz contrar se recomand CHT adjuvant.
La femeile de orice vrst cu tumorile n stadiul IB se recomand:
ovarectomia bilateral cu sau fr histerectomie total,
limfadenectomia radical pelvin i lombo-aortic. Dac boala este
limitat la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioar; n prezena
bolii extraovariene se indic CHT adjuvant.
n (puinele) recidive, tratamentul de linia II obine rezultate n 50%
din cazuri [33].
TABEL 14. Asociaii chimioterapice recomandate n TOG
BEP
Cisplatin
20 mg/m
Etoposid
100 mg/m
Bleomicin
18 U/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

I.V.
I.V.
I.V.

zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 2,9,16

PVB
Cisplatin
20 mg/m
Vinblastin
6 mg/m
Bleomicin
18 U/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
I.V.
I.V.

zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 2,9,16

Cancerul ovarian

18

Tumorile ovariene stromale


Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezint aproximativ 7% din toate
neoplamele ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilitilor de studiu a
acestora; pot surveni la orice vrst, i ocazional produc hormoni. Foarte
rare, tumorile tecii granuloase sunt exemplul clasic al producerii de
hormoni care determin pubertatea precoce la fetie.
Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de
supravieuire la 5 ani variaz ntre 75-95% n stadiul I, 55-75%n stadiul
II i 22-55% n stadiile III-IV.
Exereza chirurgical a tumorilor stromale este n general suficient
(sunt n mare majoritate benigne / cu grad sczut de malignitate).
Chirurgia reprezint tratamentul de baz iniial la femeile fertile, cu
boala limitat la ovar, interveniile conservatorii (cu prezervarea
fertilitii) fiind o opiune rezonabil la acest subgrup de paciente.
Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut
nu a fost demonstrat n studii prospective randomizate. Chimioterapia
cu regimuri pe baz de platin este utilizat curent la pacientele cu
stadii avansate / boal recidivat (RR 63-80%). Asocierea taxanilor cu
derivai de platin reprezint o opiune rezonabil.
Nu exist dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a
hormonoterapiei (medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agoniti
GnRH), i indicaia acestor modaliti este restricionat doar la
pacientele nonresponsive la CHT.
Recidivele pot surveni uneori, dup mai muli ani, ceea ce justific
urmrirea pe termen lung. Dac este avansat sau nerezecabil, recidiva
se poate trata chimioterapic (protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar
dac nu curative [34].
Tumorile ovariene borderline
Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezint o entitate distinct n
cadrul neoplasmelor ovariene, caracterizat de un grad de proliferare
celular i atipii nucleare, n absena creterii distructive tumorale sau
invazia stromei.
TOB sunt prezente tipic la vrsta tnr i sunt preponderent
diagnosticate n stadii limitate, cu un prognostic excelent.

Cancerul ovarian

19

n funcie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori:


seroase (50%)

sunt bilaterale n 30% i pot fi asociate n 35% din cazuri cu leziuni extraovariene
(implante) invazive sau non-invazive (n funcie de aspectul microscopic)

mucinoase (46%)

sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) pot fi


asociate cu pseudomyxoma peritoneii (10%) i n consecin necesit o atenie deosebit
n investigarea tractului gastro-intestinal i n special a apendicelui

mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3.9%)


Prognosticul este excelent n majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre
acestea prezint un aspect de boal agresiv; supravieuirea general la 5
ani n stadii precoce este de 98% i variaz de la 86% la 92% n stadiile
avansate.
Excizia chirurgical a TOB rmne baza tratamentului dar exist
dezbateri cu privire la extensia procedurilor de stadializare i a abordului
chirurgical.
Stadializarea corect este foarte important pentru un tratament optim:
explorarea ntregii caviti abdominale (laparotomie prin incizie
median), pentru evaluarea implanturilor peritoneale
omentectomie infracolic
splturi repetate i biopsii multiple peritoneale
Datele actuale sugereaz c recidivele sunt mai frecvente dup chirurgia
conservatorie, dar nu se tie dac acestea afecteaz supravieuirea.
n stadiul I de boal, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie
unilateral) este o opiune valabil la pacientele tinere care doresc s-i
prezerve fertilitatea. Pacientele cu boal avansat sau care nu sunt la
vrsta fertil sunt tratate prin chirurgie radical (histerectomie total pe
cale abdominal, salpingo-ovarectomie bilateral asociat cu splturi
peritoneale, omentectomie infracolic, rezecia complet a leziunilor
peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; n cazul
TOB mucinoase, se va practica i apendicectomia.
Nu exist nici un beneficiu probat dup chimioterapia sau radioterapia
adjuvant, chiar n stadiile avansate i n prezena implanturilor
invazive. n stadiile I i II, radioterapia extern sau intraperitoneal
urmat de chimioterapie intraperitoneal n adjuvan nu numai c nu
amelioreaz supravieuirea, dar este detrimental prin toxicitatea
asociat (rate de supravieuire de 99% vs. 94%).
Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesar,
deoarece recidivele pot surveni i la distan de ani. Se poate recomanda

Cancerul ovarian

20

o urmrire la fiecare 3 luni n primii 2 ani, la fiecare 6 luni n anii 3-5 i


anual, ulterior.
Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinic, echografie
endovaginal, i determinri de CA-125 [35].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.

Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:238-265.
Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16.
Farias FR. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:238-265.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:165-170.
Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:903- 927.
Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
n: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.
DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x235-x240.
Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274
Harper P. Where are we now in ovarian cancer? n: Proceeding Book of The 15th International Congress
on Anti-Cancer Treatament, Paris, Frana, 2004:5157.
van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med
1995;332:629.
Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced
ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.
Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic metaanalyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.
Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of
cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian
Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.
Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J
Cancer 1991;27:1367.
Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol
2000;10(suppl.1):26-32.
Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on
practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.
Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N
Engl J Med 2006;354:34-43.
Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for
stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.
Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin
compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1993;50:100-104.
Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus
paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study
of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.

Cancerul ovarian

21

22. Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol
2006;24(18):4528-4530.
23. Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol
1986;4:515.
24. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy
regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):16551663.
25. Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x241-x246.
26. Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50.
27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html
28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer what is the standad treatment? Eur J
Cancer 2003;1(suppl.6):107-114.
31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285.
32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1994;53:33.
33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943.
34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol
2007;25(20):2944-2951.
35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol
2007;25(20):2928-2907.
36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.

Cancerul ovarian epitelial


Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
S. Aebi1 & M. Castiglione2
Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical
Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009
doi:10.1093/annonc/mdp117
Inciden
Incidena cancerului ovarian n Uniunea European este de
18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la
momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidena crete cu vrsta,
fiind maxim n decada a opta.

Cancerul ovarian

22

Diagnostic
Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe
baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul
anatomo-patologic trebuie s fie n concordan cu clasificarea
Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom
seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale,
mixt i nedifereniat.
Stadializare i evaluarea riscului
Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie,
efectuat pe linia median a abdomenului, cu examinarea minuioas a
ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu ghidul de
clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie
(FIGO). Dac boala apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul
peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor
paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i efectuarea
de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini.
Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog
cu instruire adecvat i experien n tratamentul cancerului ovarian [III,
B].
Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa
cum se arat n Tabelul 1.
Tabelul 1.
Stadializarea cencerului ovarian folosind
Clasificarea Federaie Internaionale de Ginecologie i Obstetric
(FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Stadiu I
Ia
Ib
Ic
Stadiu II
IIa
IIb
IIc
Stadiu III

Boal limitat la nivelul ovarului


Boal limitat la un ovar
Boal limitat la ambele ovare
Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal
pozitiva
Extensie pelvin
Invadeaz uterul sau trompele
Invadeaz alte esuturi pelvine,
Lavaj peritoneal pozitiv, ascit
Extensie abdominal i/sau limfoganglioni locoregionali

Cancerul ovarian
IIIa
IIIb
IIIc
Stadiul IV

23

Metastaze peritoneale microscopice


Metastaze peritoneale macroscopice 2cm
Metastaze peritoneale macroscopice
Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale

Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura


iatrogen a capsulei
n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali
factori de prognostic favorabil stabilii sunt: volumul tumoral mic
(nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan bun, tip
celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine
difereniat i absena ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal,
gradul de difereniere sczut, absena aderenelor, ascita n cantitate
minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare
sunt considerate factori de prognostic bun.
nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie,
pacientelor li se recomand efectuarea unei tomografii computerizat
(CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125 seric, o
hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei
hepatice i renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT
pentru stadializarea iniial a bolii.
Plan de tratament
Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii
chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de
prognostic clinico-patologici.
Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa
Intervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale
abdominale, salpingo-ooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii
peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel puin biosierea
ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc
pstrarea fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu I) cu
histologie favorabil, salpingo-ooforectomia unilateral poate s nu se
asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul controlateral nu apare
normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile
n stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie

Cancerul ovarian

24

suprastadializate i tratate ca tumori n stadiul II FIGO ntruct rata


recurenelor este similar.
Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt
histologie dect cu celule clare, este acceptat intervenia chirugical ca
unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab
difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile
FIGO, Ic i IIa toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup
stadializarea chirurgical optim se recomand chimioterapie adjuvant
[I, A].
Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei
cicluri de carboplatin [aria de sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] +
paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. n
toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de
carboplatinpaclitaxel.
Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO
Intervenia chirurgical trebui s includ histerectomia
abdominal total i salpingo-ooforectomia bilateral cu omentectomie,
cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul chirurgical iniial
maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu
scopul de a nu lsa pe loc boal rezidual.
Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian
avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu
carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3
sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de
chimioterapie, n funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea
corporal; este descurajat reducerea dozelor la persoanele cu obezitate
[III].
Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n
considerare chirurgia de citoreducie de interval (interval debulking
surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau prezint boal
staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup
trei cicluri de chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de
chimioterapie.
Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia
second look la ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut
remisiunea complet. Aceast procedur trebuie luat n considerare doar

Cancerul ovarian

25

ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n cazul


unei laparotomii second look nu este dovedit.
Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune
pentru paciente selectate, n centrele care au experien n acest domeniu.
Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil
pentru paciente considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal
din cauza unor factori legai fie de tumor fie de pacient; totui, datele
existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior celui
obinut dup o intervenie chirurgical iniial optimal urmat de
chimioterapie adjuvant.
Boala avansat; stadiul IV FIGO
Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obine un beneficiu
n ceea ce privete supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale
maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale [III, B], dei nu exist
studii randomizate care s clarifice acest lucru.
Pacientele tinere cu status de performan bun, avnd ca unic
localizare a bolii extra-abdominale prezena revrsatului pleural,
metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de organ, ar trebui
luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu
stadiu IIb-III FIGO.
Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale,
diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie
administrat conform recomandrilor de mai sus pentru stadiile FIGO
IIb-IIIc.
Evaluarea rspunsului
Nivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu
rspunsul tumoral i supravieuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi
determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei (de ex. naintea
fiecrui ciclu de chimioterapie).
Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta
examinarea dup al aselea ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi
c boala este refractar; n acest caz examenul CT va fi indicat mai
devreme.
Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT
suplimentare dac nu exist semne clinice sau biochimice de progresie a
bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri de chimioterapie

Cancerul ovarian

26

trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru


cele la care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval.
Datele curente nu susin recomandarea de rutin a Tratamentului
de ntreinere dup 6 cicluri; totui, datele pentru 12 luni de ntreinere cu
paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, avnd n vedere ameliorarea
semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [II, C], n special la
pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu
rspuns parial (sau CA125 crescut) dup ase cicluri, dar la care
scderea CA125 mai continu, va fi considerat administrarea
suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D].
Monitorizare
Urmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de
ctre medic a unei anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd
examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, n primii 2 ani, la fiecare 4 luni n
al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn cnd este
documentat progresia bolii.
CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [I, A] i
trebuie efectuat la fiecare din examinrile ulterioare. Nu este clar dac,
diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creterilor valorilor CA125
aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi
clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.
Boala recurent
Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul
chirurgical iniial vor fi evaluate pentru rezecia chirurgical a recidivei
[III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia
iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin
(carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabin) [I, A]. Pentru
pacientele cu un interval liber scurt de la ultima administrare de
chimioterapie i cu a doua recdere sau recderi ulterioare, va fi
considerat chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal
peghilat, gemcitabin sau topotecan [II,B].
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i
gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii
Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul

Cancerul ovarian

27

crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate


pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului
director al ESMO.
Bibliografie
1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and
paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443.
2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three
versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage
epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study.
Gynecol Oncol 2006; 102:432439.
3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the
primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review
of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol
2007; 104: 480490.
4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of
maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during
the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 12481259.
5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of
cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of
ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 13201329.
6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin
Oncol 2007; 25:28732883.
7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic
patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125
concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821.
8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival
advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin
compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and
refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18.
9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard
chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide,
doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3
randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515.
10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In
Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and
Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition.

Cancerul ovarian

28

International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121;


http://www.figo.org/docs/
staging_booklet.pdf.
11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125
and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24:
14541458.
12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial
of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with
advanced ovarian cancer after complete response to platinum and
paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and
Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465.
13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and
cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III
and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 16.
14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin
and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with
optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology
Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200.
15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin
compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent
ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG,
and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707.
16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial
of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women
with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer
Inst 2000; 92:699708.
17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical
cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351:
24892497.
18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical
trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer
Res 2004; 10:39193926.
19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of
ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J
Clin Oncol 1996; 14: 15451551.
20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative
Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian
Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant

Cancerul ovarian

29

chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl


Cancer Inst 2003; 95: 105112.
21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of
debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in
advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of
Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629634.
22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of
degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial
ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.

Cancerul ovarian

30

Cancerul ovarian non-epitelial


Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i
urmrire
N. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2
Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor
terapeutice
1
Departamentul de ginecologie oncologic, Institutul European de
Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicin Social i Preventiv
(ISPM), Universitatea Geneva, Elveia
Annals of Oncology 20
doi:10.1093/annonc/mdp118

(Supplement

4):

iv24-iv26,

2009

Inciden
Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele
ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n
principal la subiecte tinere n timp ce tumorile stromale de cordoane
sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5%
din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene
n preadolescen. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint
aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene i majoritatea sunt
tumori funcionale cu manifestri clinice. Incidena anual ajustat este
3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS.

Cancerul ovarian

31

Diagnostic
Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt
de obicei caracterizate de durere pelvin subacut, senzaia de presiune
pelvin datorat prezenei unei mase pelvine sau neregulariti ale
ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia
pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX
toracic i PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi
determinate gonadotropina corionic uman seric (hCG), titrul alfafetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram
complet, funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile
cu celule de granuloas i este un marker util pentru aceast afeciune. n
cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un cariotip preoperator
la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a
apare n gonade cu disgenezii.
Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesit un
specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un
anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian, n acord cu clasificarea
Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO).
Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2.
Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale
Disgerminom
Teratom
Imatur
Matur
Monodermal i nalt specializat
Tumor de sinus endodermal
Carcinom embrionar
Poliembriom
Coriocarcinom
Forme mixte
Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale
Tumora cu celule stromale-de granuloas
Tumori cu celule de granuloas
Tip adult
Tip juvenil

Cancerul ovarian

32

Tumori din grupul tecom-fibrom


Tecom
Fibrom-fibrosarcom
Tumora stromal sclerozant
Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame)
Tumori cu celule Sertoli
Tumori cu celule Leydig
Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Ginandroblastom
Tumor de cordoane sexuale cu tubuli inelari
Neclasificate
Stadializare i evaluarea riscului
Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n
general adoptat dup cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa
cum a fost iniial definit de Federaia Internaional de Obstetric i
Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi fcut prin laparatomie sau, n
cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a
cavitii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia
infracolic, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a
peritoneului pelvin, i lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematic
nu este cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor
limfatici este cerut doar n cazul c se constat ganglioni patologici. O
stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de sinus endodermal
nu este indicat ntruct toi pacienii necesit chimioterapie. Pentru
tumorile stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit
incidenei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale n stadii precoce
[III, A]. La pacientele cu celule de granuloas trebuie practicat un curetaj
endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu
celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate,
dei ocazional o variant puin difereniat poate s se comporte mai
agresiv. n mod tipic tumorile produc androgeni, i virilizarea clinic este
notat la 70-85% dintre paciente.
Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului
contralateral i a uterului este acum considerat drept tratamentul
chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala
avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este
necesar biopsia sistematic ovarian unde ovarul contralateral este

Cancerul ovarian

33

macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvat


la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n
postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare
ovarian bilateral, vor fi efectuate histerectomia abdominal i salpingoooforectomia bilateral cu o stadializare chirurgical atent.
Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n
prezent pentru TSCS i diferite articole au raportat c pacientele cu boala
avansat au o rat de supravieuire semnificativ mai redus.
Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic
important, dei datorit chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot
avea un prognostic bun.
Plan de tratament
Stadiul precoce de boal; FIGO I-IIa
Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt
diagnosticate ntr-un stadiu precoce. Pacientele n stadiul I au un
prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la
aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte
adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea,
pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot
fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus
endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din
literatura de limb englez arat c cea mai utilizat combinaie de
chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP) [III, A].
Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt
n stadiul I n momentul diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un
prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la
aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru
orice tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul
relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie nc demonstrat. Unii autori
sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu
index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin
este tratamentul de elecie [II-III].
Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGO
Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse
unei chirurgii de citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult
posibil din tumora macroscopic, dar fr proceduri extensive avnd n

Cancerul ovarian

34

vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile


bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru
TCG, i regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a
terapiei este nc dezbtut, ns n general muli investigatori recomand
trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru cicluri la
pacientele cu boal rezidual macroscopic [III, A]. Dei
disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu exist dovezi
care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG n stadii
avansate.
Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie
(debulking), ori de cte ori poate fi fcut, rmne cel mai eficient
tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau
recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat
pentru pacienii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rat global de
rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind utilitatea chimioterapiei
la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate
rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este
recomandat pentru chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii
cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesant n
TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre
taxani i platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare.
Exist puine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei
i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate.
Evaluarea rspunsului
Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi
corelai cu acuratee cu rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele
mai comune i utile modaliti de evaluare a rspunsului la chimioterapie
la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat pentru
abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze
pulmonare) i ultrasonografia pelvin.
Urmrire
Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup
tratamentul iniial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneal i mai
rar ganglionii limfatici retroperitoneali.
n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv
(timp median pn la reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire

Cancerul ovarian

35

ndelungat. Unele raportri au descris recderi la >20 ani (pn la 37


ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior
(55-70%) i pelvisul (30-45%).
Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu
examinarea pelvisului i markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2
ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd este documentat
progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la
pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii,
n timp ce examenul CT al abdomenului i pelvisului este de obicei fcut
anual.
Bibliografie

1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y


practica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat
1988; 10081018.
2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl):
537544.
3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992
characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US
casecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology
1992; 3: 490495.
4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118
granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238.
5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol
Oncol 1981; 11: 261274.
6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993;
71: 15811590.
7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in
sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol
Oncol 2007; 104: 396400.
8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the
ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979;
9: 462466.
9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in
one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the
contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:
124128.
10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of
granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395.
11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary:
prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055.
12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord

Cancerul ovarian

36

stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72.


13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and
cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell
tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606.
14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin
combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal
malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72:
131137.
15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced
ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol
1991; 9: 19501955.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Cancerul ovarian

37