Capitolul VI.

Mecanismul procesului de reducere a ionilor nitrii

n prezena antioxidanilor
VI.1. Efectul protector al unor reductori naturali n apariia cancerului.
Transformarea nitriilor n prezena compuilor reductori
Interesul tiinific n cretere privind generarea N-nitrozocompuilor cancerigeni
din nitratul i nitritul alimentar n tractul gastrointestinal claseaz acest domeniu n
unul prioritar [384-385]. Acest proces poate decurge n stomac datorit acidifierii ionului nitrit cu formarea acidului nitric i a agenilor de nitrozare, cum ar fi NO+, N2O3
[386-387]. Aceste specii pot interaciona n continuare cu moleculele N-nitrozabile cu
formarea ulterioar a N-nitrozocompuilor [388].
(VI.1)

(VI.2)
(VI.3)
(VI.4)

(VI.5)

(VI.6)
N-nitrozocompuii sunt poteniali cancerigeni datorit abilitaii lor de a alchila
moleculele de AND [386].
Micorarea expunerii omului fa de NOC endogen-formai, ca o cale de prevenire a cancerului, este posibil prin utilizarea inhibitorilor n procesele de nitrozare.
Astfel, acidul ascorbic i ascorbatul sunt cunoscui ca inhibitori ai procesului de nitrozare prin interaciunea lor cu agenii de nitrozare [389-397]. S-a constatat [398,409] c
acidul ascorbic (AAs) ce ptrunde n plasm este unul dintre cei mai efectivi antioxidani cu greutate molecular mic. Cercetrile experimentale au demonstrat c AAs
inhib formarea N-nitrozoaminelor; prin urmare, poate preveni dezvoltarea cancerului
[399]. Acidul ascorbic sau vitamina C poate inhiba apariia cancerului sistemului gastrointestinal i al cavitii bucale [400-403]. Astfel, efectul protector al AAs s-a observat

n diferite varieti de cancer: laringeal, esofagal, pancreatic, gastric, acolorectal, cervical i cancerul vezicii urinare [399].
Deoarece AAs este un captor de radicali liberi, este posibil ca el s blocheze procesul de nitrozare prin captarea radicalilor NO i, prin urmare, s previn nitrozarea.
De asemenea, el poate s inhibe formarea cancerigenilor prin blocarea conversiei precursorilor (procancerigenilor) n cancerigeni i metabolii cancerigeni [404]. n acest
caz, AAs interacioneaz cu agenii de nitrozare (cum ar fi N2O3) i se oxideaz la acid
dihidroascorbic. La fiecare mol de AAs oxidat se formeaz doi moli de NO, care nu
mai sunt ageni de nitrozare (Fig. VI.1) [405].
O

OH

HO

+ 2HNO2

R
H

Acid ascorbic

+ 2NO + 2H2O
H

Acid dehidroascorbic

Fig. VI.1. Mecanismul interaciunii acidului ascorbic cu agentul de nitrozare.

Efectul antioxidant al diferiilor reductori se manifest la fel n prezena infeciilor bacteriene n organismul uman, dintre care predomin (~80%) Escherichia coli. n
diferite studii experimentale s-a constatat c formarea oxidului de azot(II) in vivo are
un rol important, deoarece, fiind un radical liber lipofil, posed proprieti antimicrobiene [406]. El se sintetizeaz din L-arginin n prezena NO sintazelor. n 1941 s-a
constatat c NO se poate sintetiza pe alt cale in vivo [407]. Acest mecanizm include
sinteza neenzimatic a NO prin reducerea ionilor nitrii n mediu acid, n prezena diferiilor reductoni (sistem gastrointestinal). n tractul urinar n prezena diferitelor infecii are loc reducerea ionilor nitrai la nitrii. n prezena agenilor reductori (acidului
ascorbic, acidului uric) are loc inhibiia procesului de dezvoltare a bacteriilor patogene
[408], deoarece producerea radicalului NO crete, amplificndu-se efectul antibacterian.
Astfel, in vitro a fost evaluat un nou concept pentru tratarea tractului urinar infectat de
bacterii nitrat-reductoare prin utilizarea vitaminei C n prezena nitritului [409].
Compuii polifenolici, care ptrund n organism n cantiti mari odat cu dieta
alimentar la utilizarea fructelor, sucurilor, vinurilor, la fel sunt poteniali ageni de
blocare n formarea NNC [409-412]. Polifenolii includ un ir de compui sintetizai de
plante, cum ar fi: flavonoizii ce se gsesc n ceai (catehinele), izoflavonoizii din soia
(ginisteinul i daidyeinul) i stilbenii din strugurii roii (rezveratrolul). Polifenolii au
demonstrat proprieti anticancerigene asupra culturilor de celule de cancer [413-415].
Din cauza complexitii mecanismului de aciune, activitatea anticancerigen a polifenolilor nu este ndeajuns cunoscut.
n mediul acid, fenolii de obicei interacioneaz cu ionii nitrii mai rapid dect
aminele [416]. 1,2- i 1,4-dihidroxifenolii, astfel ca cateholul, hidrochinona, 1,2,3trihidroxifenolii i muli ali polifenoli naturali, inhib formarea N-nitrozocompuilor.
n acelai timp, este cunoscut c N-nitrozarea este catalizat de monohidroxifenoli

[417], dar nu de toi polifenolii [418]. Activitatea catalitic se observ numai n cazul
cnd concentraia agentului de nitrozare este n mare exces fa de concentraia fenolului, dar aceast situaie rar apare in vivo sau n mediul nconjurtor [418]. Mecanismul
de

nitrozare a fenolilor poate fi explicat prin substituia electrofil aromatic cu participarea cationului de nitrozoniu sau a ionului acidului azotos [416]:
(VI.7)
(VI.8)

(VI.9)

Studiul cinetic al reaciilor de nitrozare a fenolilor i derivailor fenolici indic

[416] c reactivitatea substraturilor nitrozabile depinde de trei factori structurali:
1) poziia grupelor hidroxile i este preferabil para-orientarea grupelor hidroxile n
fenoli pentru atacul electrofilic al agenilor de nitrare NO+/ NO2H2+; 2) efectul hiperconjunctiv al substituenilor metilici i 3) hidrana steric a substituenilor alchilici,
care blocheaz partea activ a nitrozrii.
n studiile lui Rotterdam [419] s-a constatat o asociere invers n admisia flavonoidelor cu incidena infarctului de miocard. Unii flavonoizi pot capta NO [423] i O2.[429], dar mecanismul fundamental nc nu este clar. Mai mult ca att, se presupune c
flavonoizii, n special (-)- epicatehina, este un potenial captator de radicali NO2 [421].

Acidul cafeic este un reprezentant din grupa polifenolilor i se caracterizeaz ca

un micronutrient cu proprieti antiinflamatoare, chemopreventive pentru cancerul
colorectal i al tractului digestiv. Aceste proprieti sunt determinate de proprietatea
acidului cafeic de a inhiba reaciile de nitrozare ce duc la formarea cancerigenilor i
mutagenilor n stomac [422].
n prezena glutationului (GSH) cateholul nitrozat se poate oxida conjunctiv cu
GSH sau cu ali compui sulfhidrilici (cisteina, N-acetilsteina) formnd un produs de
adiie instabil, care rapid degradeaz cu formarea oximei prin decarboxilare [422]
(ec. VI.10). n aceste circumstane aductul GSH format nu interfereaz proprietatea
de captare a agenilor de nitrozare de ctre catehol. Din contra, are un efect de a mobiliza creterea produselor de nitrare a cateholului, astfel influennd descreterea riscului legat de acumularea agenilor nitrozabili n mucoasa compartimentului lipofilic

gastric [422].
Proprietile antioxidante ale polifenolilor sunt determinate de procesul de blocare a
radicalilor liberi [423-425] ce se formeaz n diferite sisteme in vitro i in vivo. Pentru
ca un polifenol s fie definit ca un antioxidant, este necesar ca el s satisfac dou
condiii de baz:
- fiind prezent n cantiti mici comparativ cu substratul oxidabil, el poate ntrzia, ntrerupe sau preveni autooxidarea sau oxidarea provocat de radicalii
liberi;
(VI.10)
- radicalul format dup scindare trebuie s fie stabil datorit formrii legturii
de hidrogen intramoleculare.