Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta

in organism a unei populatii celulare cu origine

monoclonala care este in expansiune
continua prin crestere autointretinuta.
Celulele maligne nu se mai supun controlului
mecanismelor fiziologice de reglare a proliferarii
celulare.
In acest context poate apare cu mare probabilitate
o subpopulatie capabila de a migra si de a se
adapta la alte micromedii straine generand
tumori secundare (metastaze).

cresterea activitatii de proliferare a

unuia sau mai multor tipuri celulare;
reducerea potentialului de diferetiere
al anumitor celule;
impiedicarea apoptozei (moartea celulara
programata);
dotarea cu potential invaziv si de
colonizare a unor teritorii rezervate altor
celule;
anularea cerintelor pentru factorii de
crestere si a raspunsului la factorii inhibitori
produsi de celule.

cresterea necontrolata;
proprietatea de imortalitate (celulele maligne se
multiplica nedefinit in culturile celulare iar celulele
normale pierd capacitatea de diviziune si dupa
aproximativ 50 de generatii mor);

reactivitatea redusa la mecanismele de feedback

(ce controleaza cresterea normala in vivo si in
culturi);

cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal

celulele ce se divid cresc in strat monocelular);

pierderea proprietatii de inhibitie de contact;

respiratia anaeroba.

 Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan

mondial datorita faptului ca acesta se situeaza pe
locul al doilea ca mortalitate si morbiditate;
Datele obtinute din cercetari efectuate asupra
etiologiei cancerului sugereaza ca in 50-90% din
totalul cancerelor umane sunt implicati factorii
de mediu si din acestia 90% ii reprezinta
factorii chimici, restul fiind datorat factorilor fizici
si biologici;
Modificarile produse de acesti factori la nivel
genomic si transmiterea ereditara sustin
ipoteza naturii genetice a cancerului

 La ora actuala este unanim acceptata teoria

genetica a cancerului;
Ea considera ca numeroase modificari
genetice acumulate la nivelul unor gene
critice existente in genomul tuturor
celulelor normale conduc la alterarea
sistemelor de control si reglare ale diviziunii
celulare;
Consecinta este proliferarea necontrolalata a
unor celule comparativ cu celulele normale
din care provin;
Aceasta alterare este transmisibila
ereditar.

Sunt reprezentate de:

anomalii cromozomiale sau genetice,
afeciuni transmise ereditar cu risc de cancerizare,
diverse distrofii i afeciuni benigne(adenoame,
polipi)
Transmiterea de oncogene care pot determina
apariia unor stri clinice i biologice precursoare
sau a unor cancere: transmiterea direct a genei
BRCA 2 la brbai produce ginecomastie unilateral
cu ectazie canalicular urmat de malignizare.
Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul
Klinefelter( sindrom XXY), sindromul de deleie
al cromozomului 13. Trisomia 21 se asociaz cu
un risc mai mare de apariie a leucemiei acute i a
tumorilor solide( 10-20 x) . Sindromul de deleie a
cromozomului 13 se asociaz cu risc mare de
retinoblastom bilateral.
Sindroamele polipozice colice
ereditare(Turcot, Gardner) se asociaz cu un risc
foarte mare de malignizare.

 Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar

avnd ca markeri fenotipici: pete hiperpigmenate
punctiforme n regiunea perioral, mucoasa bucal,
extremiti)
Xeroderma pigmentosum ( afeciune ereditar rar cu
transmitere recesiv caracterizat prin defect de reparare a
ADN-ului) determin cancere cutanate multiple n copilrie la
persoanele expuse la radiaia UV. Iniial la natere bicue,
mici umflturi, eritematoase, apoi hiper sau hipopigmentate.
La 3-4 ani apar tumori benigne cutanate care se transform
n epitelioame, melanoame, cancere ale pleoapei, corneei
asociat cu retard psihic, epilepsie.
Anemia Fanconi( transmitere ereditar, avnd ca markeri
fenotipici: anemie, microcefalie, nlime mic, rinichi n
potcoav, pigmentare cutanat, anomalii oculare)
predispune la leucemii acute mieloide, cancere epidermoide
ale jonciunilor cutaneo-mucoase, cancer de ficat.

 Sindrom de ataxie teleangectazie(transmitere ereditar,

const n: ataxie cerebeloas progresiv, teleangectazii oculare
i cutanate, deficit imunitar) predispune la apariia de limfoame.
Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant
autosomal) neurofibroame, pete pigmentare cafenii,
molluscum- evolueaz frecvent spre sarcoame i predispun la
apariia de glioame cerebrale.
Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect
al p53) se asociaz cu un risc crescut de cancere mamar, de
colon, cerebral, sarcoame, leucemie. Boala Cowden poate
determina pe lng hamartoame cutanate, cancer mamar( 3050%), tiroidian.
Boal inflamatorie intestinal(rectocolita ulcerohemoragic),
boala Crohn prezint risc crescut pentru neoplasmul de colon.
Gastrita cronic atrofic are risc de malignizare

 In 1911 Peyton
Rous a descoperit
ca injectarea unui
extract din celulele
tumorale de la gaini
bolnave producea
tumori maligne la
gaini sanatoase.

 Sunt de numarul sutelor;

Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare
pot contine gene specifice care produc cancer au
rezultat din studiile mecanismelor moleculare
virale care produc tumori la animale;
La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii
transformante a virusului care produce sarcomul
aviar (VSR) de catre Peyton Rous a dus la
edificarea conceptului de oncogena si
intelegerea mecanismului procesului malign;
Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut
transformante) poarta in genomul lor
impreuna cu genele proprii si o gena care
poate transforma celulele normale ale
gazdei in celule canceroase. Ea a fost
numita oncogena virala (v-onc).

 Principalele tipuri de gene implicate in

carcinogeneza sunt:
- oncogenele
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale)
- genele microARN(ARNmi)

 Sunt variante mutante ale unor gene normale

implicate in crestere si diferentiereprotooncogenele.
Aceste prototoncogene se activeaza prin mutatii
dominante cu castig de functie care modifica
comportamentul de multiplicare al celulei.
Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc) si
oncogene celulare(c-onc).

 Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral

capabile in anumite conditii sa induca
transformarea tumorala
Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii
virusurilor tumorale specifice
Virusurile tumorale sunt de doua tipuri:
Cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile)
Cu genom ARN (retrovirusuri).

 Virusuri sADN(genom de 8kb):

-vs. papilloma-epidermodisplazie veruciforma si
asociat cancer de col uterin(tulpinile high risk
16,18, 31, 45)
Virusuri complexe(genom de 100-200kb):
EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom
Burkitt, limfom Hodgkin
Virusul HV40-mezotelioame
HV tip 8-sarcom Kaposi
HBV virus este vs. ADN dar are
comportament asemanator cu vs. ARN in
ceea ce priveste modul de replicare. ADN este
transcris in ARN atat pentru fabricarea proteinelor
virale cat si pentru replicare genomica. ARN-ul
genomic este transcris apoi in ADN genomic:
reverstranscriptie.

 Hepatita VHB este o problema de sanatate

majora datorita corelatiei stranse intre prezenta
de HBsAg(surface antigen of the hepatitis B
virus) la purtatorii cronici si a
HCC(Hepatocellular carcinoma). In Taiwan studii
au aratat ca purtatorii de AgHBs au un risc de a
dezvolta HCC de 217 ori mai mare decat
nepurtatorii.
51% din decesele la puratorii de antigen sunt
produse de ciroza hepatica si HCC comparativ
cu decesul prin aceeasi cauza la populatia
generala care este de 2%.

RSV-tumori aviare
HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;
HTLV-2-leucemia cu celule paroase;
HTLV-3, actual HIV-SIDA;
VHC cancer hepatic

 1. Legarea la un receptor de suprafata specific;

2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune
directa cu membrana plasmatica;
3. Catena sens de ARN este copiata de catre
revers transcriptaza in catena antisens de
ADN. Aici polimeraza actioneaza ca o ADN
polimeraza ARN-dependenta.
Deoarece revers transcriptaza este o
ADN polimeraza, ea are nevoie de un primer.
Acesta este un ARNt care este incorporat in
particula virala de la celula gazda anterioara;

 4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za

virala. Revers-transcriptaza actioneaza ca o ADNpolimeraza ADN dependenta si copiaza noul ADN intro molecula dublu catenara. Aceasta forma de
ADN a retrovirusului este cunoscuta sub
denumirea de provirus;
5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in
ADN-ul celulei gazda, folosind o integraza. Acest ADN
va fi copiat de fiecare data cand ADN-ul celular este
copiat, iar provirusul se comporta ca o gena celulara
normala;
6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN
integrat de catre ARN polimeraza II a celulei gazda,
care copiaza in mod obisnuit o gena in ARNm. ARN
genomic este apoi prelucrat la extremitati.

 La fiecare extremitate
sunt situate secventele
repetitive(TR);
TR nu codifica proteine;
La capatul 5 se gaseste
regiunea U5 iar langa
capatul 3 regiunea U3.
PBS este primer binding
site;
tRNA se ataseaza in
acest punct atunci cand
revers transcriptaza
initiaza copierea ARN.
LTR contin promotori
sau stimulatori ai
transcriptiei.

Virus ARN matur/ADN

proviral al unui
retrovirus

 Genomul unui retrovirus contine 3 gene:

-gag (codifica miezul viral);
-pol (codifica revers transcriptaza
virala);
-env (codifica proteinele capsulei
virale si oncogena virala:
v-onc).

Structura RSV
gag, codifica proteina
capsidei
pol, codifica revers
transcriptaza
env, codifica proteina
de invelis
(anvelopa)
v-src, codifica o
tirozinkinaza, o
enzima ce ataseaza
grupari fosfat la
reziduurile Tir ale
diferitelor proteine din
celulele gazda si pot
deveni oncogenice.

 Sunt gene din celulele normale implicate in

controlul cresterii, proliferarii si diferentierii
celulare normale prin produsii pe care ii
codifica;
Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine
localizate in diferite compartimente celulare
si care se exprima in diferite stadii ale
ciclului celular;

 Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale

nu au;
Au inalt grad de conservare structurala,
fapt ce evidentiaza rolul lor important in
viata celulei;
Au ereditate mendeliana;
Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc
in genom;
Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care
sunt intotdeauna inconjurate de secvente
LTR;

 Oncogenele celulare sunt derivate din

genele normale celulare
protooncogenele;
Accidental, in urma unor modificari care le
afecteaza structural sau functional, ele se pot
transforma in oncogene, determinand o
proliferare celulara intensa si
transformarea maligna a celulei
purtatoare;
Produsul genic al unei oncogene este o
oncoproteina.

Dupa functia indeplinita si localizarea

celulara oncoproteinele celulare se clasifica
in 7 clase:

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2;

2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
erb B1, Kit;
3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas;
4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras;
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, craf ;
6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk;
7. factori de transcriere: c-erb.

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2

Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular.
Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea
permanenta si exagerata a receptorilor membranari care
amorseaza proliferarea sau diferetierea;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica
proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate
receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor
oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor
specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza
permanent si necontrolat semnale intracelulare care
promoveaza proliferarea nelimitata.
Exemple:
erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru
factorul de crestere epidermal (EGFR)
Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)

3. receptori fara activitate tirozin kinazica

protooncogena c-mas care codifica receptorul
angiotensinei;
4. proteine G membranare
Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, Nras) codifica proteine mici cu greutate
moleculara de 21 K-daltoni cu proprietatea de a
lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP);
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice
Genele c-mos produc reglarea desfasurarii
meiozei normale;
Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;

6. reglatori cu localizare citoplasmatica

c-crk fosforileaza tirozina;
7. factori de transcriere
Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere
care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce
produc legarea la ADN si activarea trascriptiei.
Exemplu: c-erb A codifica proteina Erb A care
este receptor al hormonilor tiroidieni.

 Sunt gene care prin produsii lor inhiba proliferarea

celulara;
Mutatiile cu pierderea functiei duc la cresterea
si prolifererea celulara necontrolata si apoptoza
ineficienta;
Genele au un caracter recesiv
Inactivarea ambelor alele ale unei GST schimba
comportamentul celulei devenind mutant(LOHlost of heterozigosity).

 Sunt gene responsabile de integritatea

genomului si de fidelitatea transferului de
informatie;
Corecteaza leziunile ADN spontane
sau induse de agenti fizici, chimici sau
biologici;
Pierderea functiei ambelor alele
(comportament recesiv) are ca rezultat
esecul repararii leziunilor ADN;
Aceasta duce la aparitia unui numar mare
(de ordinul miilor) de leziuni de ADN
stabile, transmisibile la descendenti.

 Nu codifica proteine
Codifica secvente de ARN monocatenar cu
dimensiuni de 21-23 nucleotide;
Acestea sunt implicate in reglarea posttranscriptionala a expresiei genice;
Actioneaza in 2 moduri: blocarea
translatiei ARNm in proteine sau prin
degradarea ARNm;
Functional actioneaza ca GST(au tinte
critice anumite oncogene) sau ca
oncogene(inhiba expresia unor GST)

Caracterul clonal al cancerului

Cancerul boala genetica

1 -Sindroame neoplazice transmise

ereditar
2- Sindroame ereditare asociate cu
risc crecut de
aparitie a cancerului

A. Inactivarea unui cromozom X la femei

in cadrul procesului de lionizare

Au fost investigate diferite femei care au

dezvoltat diferite tumori si care erau
heterozigote pentru polimorfismul G6PDH;

Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul

tumoral exprima doar una dintre cele doua
alele G6PDH;

Acesta este un indiciu ca tumora a luat

nastere dintr-o singura celula si nu din
doua.

B. Anomalii citogenetice caracteristice

-Cromozomul Philadelphia apare in celulele
maligne ale majoritatii pacientilor cu leucemie
mieloida cronica (LMC).
Faptul ca aceasta translocatie apare in toate
celulele maligne ale unui individ cu LMC sustine
notiunea de clonalitate a tumorii.

1. Sindroame neoplazice transmise

ereditar

Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice

ale caror fenotipuri includ diferite forme de
cancer;

Majoritatea sunt autozomal dominante;

Cancerele conditionate monogenic sunt relativ

rare si se deosebesc de corespondetele lor
determinate multifactorial (cancerele comune)
prin urmatoarele caracterstici:

Segrega in familii conform modelului ereditatii

monogenice;
In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel
mai adesea incompleta a genei patologice,
aceasta trasatura poate trece neobservata;
De aceea afirmarea determinismului monogenic
este posibila numai in urma investigarii unor
familii numeroase sau prin cumularea datelor
obtinute prin investigarea mai multor familii;
Varsta la care debuteaza boala este redusa
(cancere pediatrice), comparativ cu cele
comune;
Tumorile primare sunt multiple si multifocale,
in timp ce neoplasmele comune sunt frecvent
monocentrice.

2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut

de aparitie a cancerului
Aceste sindroame genetice se caracterizeaza
prin:
Transmitere autozomal recesiva;
Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate
genetica;
Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.

Este mentinuta prin interventia mecanismelor

care asigura:
a. pastrarea integritatii structurale si
functionale a ADN-ului prin:
- prevenirea erorilor din timpul replicarii si
recombinarii;
- corectarea erorilor produse accidental sau
prin
actiunea unor agenti din mediul extern sau
intern;
- protectia fata de actiunea unor produsi de
metabolism (radicali liberi);
b. segregarea riguros exacta a
cromozomilor in cursul diviziunii
celulare.

IC constitutionala -

sindroamele

de
rupere
comozomiala;

IC dobindita

Instabilitatea dobandita prin agenti

carcinogeni:

Celulele tumorale pot fi transformate malign ca urmare a

expunerii la agentii care lezeaza ADN-ul;

Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata

de mutageneza de 1/1.000.000 mutatii / gena / diviziune
celulara. Mutatiile sunt consecinta erorilor necorectate ale
replicarii si recombinarii ADN-ului;

Substantele precarcinogene sunt metabolizate in

carcinogeni potenti. De exemplu hidrocarburile policiclice
aromatice (aflatoxina B) prin activare cu citocrom P-450
altereaza structura ADN-ului.

Infectii virale

 Fanconi Anaemia (FA)

Ataxia Telangiectazia (AT)
Bloom Syndrome (BS)
Xeroderma pigmentosum (XP)

 Anemia Fanconi(AF) este o boala de

instabilitate a genomului produsa prin mutatii ale
genelor ce regleaza replicarea dependenta de
inlocuirea segmentelor de ADN produsa prin
lincajele dintre lanturile de ADN
AF apare prin alterarea unui complex de proteine
nucleare specializate pe repararea leziunilor ADN.
Proteinele AF coordoneaza un mecanism complex
de reparare care cuprinde cele 3 cai clasice de
reparare:
Recombinarea omoloaga
Repararea nucleotidelor excizate
Repararea prin sinteza translezionala

Proteinele codificate de genele AF au roluri

in:
Raspunsul la stresul oxidativ
Reglarea ciclului celular
Repararea ADN
Stabilitate cromozomiala
Supresie tumorala

 Cea mai frecvent form de insuficien medular

ereditar, autozomal recesiva
caracterizat prin statur mic, anomalii
scheletale, anemie aplastic,
inciden crescut a leucemiei i tumorilor
solide
sensibilitate celular crescut la agenii toxici
pentru ADN.

A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E:

quadriradials; F: complex figures; G: dicentric.
Giemsa staining.

 Afectiune genetica neurodegenerativa cu o

incidenta 1/40000 1/100000 si in care
frecventa heterozigotilor este de aproximativ
1%.
Heterozigotii au o predispozitie la cancer de
3-4 ori fata de normal(limfom, leucemie) si
afectiuni ale sistemului imunitar.
Gena ATM(11q) este clasificata prima in
topul genelor implicate in etiologia
cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1
de pe cromozomul 17q implicata in cancerul
mamar.

 Roluri
Furnizeaza informatii
necesare producerii
unei proteine care este
localizata in nucleu si
care controleaza ritmul
cresterii si diviziunii
celulare
Rol in dezvoltarea
normala a sistemului
nervos si imun
Recunoaste lanturile
de ADN rupte sau
avariate si le repara
prin activarea unor
enzime

Gena ATM este

localizata pe 11q

 Ataxia se refera la
coordonarea
deficitara,
Telangiectazia se
refera la micile
dilatatii ale vaselor
de sange.

Activarea unei protooncogene;

Inactivarea GST;

Alterarea genelor de stabilitate.

Mecanisme de activare:

Insertia virala;
Amplificarea genica;
Mutatia punctiforma;
Translocatia cromozomiala;
Transpozitia intr-o regiune
cromozomiala activa.

Reprezinta procesul de intergrare a

genomului viral sub forma de provirus in
genomul celulei gazda.

In functie de tipul de virus inserat avem 3

cazuri:
1. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce
contin in genomul lor oncogene pe care le-au
achizitionat din genomul celulelor parazitate.
Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca
provirusuri), genomul retroviral este copiat cu
ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt
copiate si oncogenele virale care sunt apoi
traduse in oncoproteine ce vor interfera
programele vitale ale celulei gazda.

2. Retrovirusuri acut transformante - pot

transforma rapid in cateva zile celulele in cultura si
induc formarea tumorilor la gazde potrivite in
aproximativ 2-8 saptamini.
Replicarea este defectiva, necesita un virus helper
Genomul unui retrovirus tipic are trei gene: gag,
pol, env care asigura infectivitatea si capacitatea
replicativa.
Genomul unui retrovirus acut trasformant are
pe langa cele trei gene clasice si o gena
aditionala v-onc.

3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de

oncogene care intervin in cancerogeneza
prin mecanismul de mutatie prin insertie;

Aceste oncogene nu au corespondenti

celulari;

Provirusul se insera in acest caz in interiorul

unei protooncogene pe care o
activeaza , nu produce el insusi
oncoproteine

 Este procesul prin care o protooncogena

normala structural este amplificata intr-un
numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel
incat se va sintetiza o cantitate mare de
oncoproteina;
Exemple de activare prin amplificare genica: trei
familii de gene myc, erb B, ras;
In neuroblastom gena c-myc este amplificata in
50% din cazuri
iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si cmyc in 20% din cazuri

 Este reprezentata de
substitutia unei singure baze azotate cu
o alta baza azotata sau
deletia unei baze din structura unei
protooncogene. Ea duce la sinteza unor
proteine anormale sau trunchiate;
Mutatiile punctiforme pot fi localizate in
regiunile structurale si duc la modificari
calitative ale produsilor genici sau pot fi
localizate in regiunile reglatoare si duc la
modificari cantitative ale proteinelor;

 Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o

protooncogena:
familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent
in
cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;
Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie)
produce tranzitie perioada GS
- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din
cazurile de:
-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman
-cancerul hepatic - mutatia G-249-T

 Sub influenta factorilor mutageni pot apare

modificari structurale de tipul translocatiilor ducand
la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.
Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial
specific neoplazic este cromozomul Philadelphia
(Ph1) un cromozom mic, acrocentric observat la
90% din pacientii cu LMC. El este produs prin
translocatie reciproca , balansata intre segmentele
bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si
cromozomul 22(t 9;22).
Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat
intr-un intron al protooncogenei (c-abl) spre
capatul bratului q si care este translocat de pe
cromozomul 9 pe cromozomul 22.
Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu
o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se
formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la
sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu
activitate tirozinkinazica crescuta.

 gena himera
functionala
(bcr/abl)
proteina
himera(Bcr/Abl)
activitate
tirozinkinazica
transformare
celulara

 Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in

copilarie si se intalneste relativ frecvent in
regiunile cu malarie din Africa Centrala si Noua
Guinee.
Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul
Ebstein Barr dar evenimentul central il
constituie activarea unei protooncogene. S-a
descoperit o translocatie caracteristica, reciproca
intre cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in
90% din cazuri.

 Mai pot apare

translocatii (t
2; 8) in 5%
din cazuri si t
(8; 22) in 5%
din cazuri.

 Fiecare din cele trei

apropie protooncogena
c-myc de una din
genele pentru
imunoglobuline; ca
urmare a noilor relatii
spatiale c-myc este
activata dobandind
proprietati oncogenice;
In limfomul Burkitt nu
apar gene himerice dar
protooncogena este adusa
intr-un mediu cromatinian
de transcriptie activa.

 GST codifica
semnale
antiproliferative
si proteine care
inhiba mitoza si
cresterea celulara,
avand ca rezultat
apoptoza.

 GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:

- prin proteinele produse inhiba mitoza sau
- prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei
normale;
Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand
ambele alele ale sale sunt inactivate secvential sau se
pierd.
Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia
majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu pierderea
heterozigotiei;
Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie
retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de
nasteri) a celulelor retiniene, care se manifesta in primii ani
de viata. Exista doua forme maligne: forma ereditara si
forma sporadica;

 Forma ereditara are transmitere

autozomal dominanta. Copiii cu
retinoblastom au risc mare sa
dezvolte in adolescenta sau la
varsta adulta alte neoplazii. Ei
sunt purtatorii unei mutatii in
celulele germinale ale unuia
dintre parinti
Gena este localizata pe
cromozomul 13q14 si se
noteaza cu Rb. Celulele normale
ale copiilor cu Rb ereditar sunt
heterozigote pentru markerii
ADN (au o alela normala);

In celulele tumorale starea de

heterozigotie este pierduta
datorita deletiei alelei normale.

 Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in

controlul ciclului celular si in controlul apoptozei.
Proteina RB fosforilata interactioneaza cu un
factor de transcriptie, proteina E2F1 care
actioneaza in faza G1ca promotor al transcriptiei

 Sunt GST care impreuna sunt

raspunzatoare de producerea a 2-3% dintre
cancerele de san si de ovar;
Sunt gene autozomal dominante
reprezentate de mutatii germinale
Riscul aparitiei cancerelor la femeile
purtatoare este de 85-90% pe parcursul
intregii vieti si de 50% pana la 50 de ani.
Proteinele BRCA au rol in repararea ADN
dar si in reglarea transcriptiei

 Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni;

Este localizata pe 17p13
Este un factor de transcriptie cu nivel redus de
expresie in conditii normale
Blocheza multiplicarea celulara daca:
-celula are ADN afectat sau
-daca exista alte tipuri de afectare celulara prin
apoptoza.

gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei

gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere
autozomal dominanta.
Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi,
asimptomatici cu risc de a se transforma malign.
gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18.
Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale
si in 40 % din adenoamele de colon.
Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.
gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5
mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale
dar si in formele familiale
gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi,
aparat genital si splina
gena Rb (Retinoblastom) cr. 13
gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de
aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom
neoplazic familial
gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii
gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in
cancerul de san ereditar.
gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai
importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice
si impiedicarea aparitiei tumorilor.

 Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme

enzimatice multiple care corecteaza leziunile ADN aparute
spontan sau induse de agenti fizici sau chimici;

Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea

structurala a moleculelor de ADN si conservarea
informatiei genetice;

Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a

leziunilor ADN duce la instabilitate genomica;

Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a

cancerului;

Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in

primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si
secundare care previn acumularea unui numar critic de
leziuni in genom

 In 1993 a fost descrisa prima gena de

susceptibilitate la cancerul de colon nonpolipozic: hMSH 2 de pe cz. 2;
In 1994 a fost descrisa o alta gena de
susceptibilitate pentru cancerul familial de
colon: hMLH 1 de pe cz. 2 si genele hPMS
1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz. 7) implicate in
susceptibilitatea la cancerul de colon;
Pierderea stabilitatii genomului poate
fi considerata o stare precanceroasa.
Ea poate fi constitutionala si se
transmite ereditar.

 Indivizii sunt considerati candidati pentru

protocoalele de evaluare a factorilor de risc pentru
cancer daca au un istoric personal si/sau
familial(pe linie materna sau paterna) de
trasaturi sugestive pentru cancerele ereditare.

 Urmatoarele aspecte sunt sugestive pentru

cancerele ereditare:
Varsta precoce a debutului ( cancerul de san in
premenopauza)
Cancere primare multiple la acelasi
individ( cancerul colorectal si endometrial)
Cancer bilateral in organe pereche, sau cancere
multifocale(cancer de san bilateral sau cancer
renal multifocal)
Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude
apropiate( mama, fiica si surorile cu cancer de
san)
Cancere aparute in mai multe generatii ale unei
familii( transmitere autozomal dominanta)

 Aparitia unor tumori rare( retinoblastom,

melanom ocular, cancer duodenal)
Aparitia cancerului in organe
neobisnuite( cancer mamar la barbati)
Histologie tumorala neobisnuita( carcinom
tiroidian de medulara)
Tumori rare asociate cu defecte congenitale(
T. Wilms si anomalii genitourinare)
Grupuri etnice cunoscute a fi la risc pentru
cancere ereditare(ereditatea ashkenazilor
este asociata cu mutatii ale genelor
BRCA1/BRCA2

Metode de depistare precoce:

Markeri tumorali specifici:
PSA antigen specific prostatic
CA 125 cancer ovarian, uterin
CA 15-3 cancer mamar
CA 19-9 cancer colon, VB
CA 195 cancer pancreatic
Translocatii cromozomiale-crz. Philadelphia
Dozarea nivelului de exprimare al
receptorilor estro-progesteronici in cancerul
mamar-predictia raspunsului la tratamentul
hormonal

 Tratamentul cu anticorpi monoclonali

Ac monoclonali fata de Ag CD20 in
limfoamele non-Hodgkin-Zevalin
Ac mono fata de Ag CD52 de pe suprafata
limfocitelor T din LLC-Campath
Ac monocl fata de AG CD33 in LMA-Mylotarg
Ac monocl fata de proteinele ERB B2
amplificata in cancerul de san-Herceptin
AC impotriva EGFR(epidermal) in CCRErbitux
AC impotriva VEGF(vascular) in CCR si
pulmonar-Avastin

 Tratamentul cu molecule mici impotriva

proteinelor oncogenetice
Gleevec-inhiba activitatea proteinei himerice BCRABL din LMC dar si PDGFR(fact crestere plachetar)
si KIT in tumorile stromale gastrointestinale
Iressa si Tarceva inhiba specific EGFR in cancerele
pulmonare
Terapia genica
Distrugere specifica a celulelor canceroase prin
insertia unor virusuri oncolitice
Insertia unor GST
Inactivarea oncogenelor prin inhibarea selectiva a
transcriptiei acestora

 In 1956, la 55 de ani
dupa epocala sa
descoperire, Peyton
Rous a fost rasplatit
cu premiul Nobel .
Rous avea 87 de ani
si din fericire a trait
suficient pentru a fi
onorat, deoarece
premiul se acorda
numai savantilor
care sunt in viata