Ministerul Educaiei al Republicii Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea Chimie si Tehnologie Chimica
Catedra de Chimie Industriala si Ecologica

Antiinflamatoare non-steroidiene

A efectuat:
Ceban Raisa,
TPCM MasterI

Chiinu 2015

Fiziopatologia durerii
Inflamaia este un proces lung complex, reprezentat de fenomene de reacie ale
organismului fa de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau fa de reaciile interne (alergie,
autoimunitate).Ea poate fi mprit n trei faze:
inflamatia acuta: rspunsul iniial la agresiune iniial. Este mediat de autacoide:
histamin serotonin, bradikinin, prostaglandine. leucotriene
raspunsul imun este declanst de antigeni, i poate fi folositor organismului
inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul acut.Una dintre
cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoid n care inflamaia cronic are
drept rezultat durerea i distrugerea osului i cartilajului articular.
Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat
i astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci
Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte
asupra vaselor sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX1(aciune
homeostatic) i COX2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare c faciliteaz raspunsul
inflamator.
Calea lipooxigenazei care ducela leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra
neutrofilelor, eozinofilelor, producnd de asemenea bronhoconstricie.
La locul leziunii tisulare por fi eliberate urmtoarele substane:
- amine : histamina, serotonina
- polipeptide :kinine-bradikinina, kalidina
- radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea
oxigenului molecular, ceea ce duce n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical
hidroxil; aceti compui ai oxigenului interacioneaz cu acidul arahidonic dnd natere la
substane care perpetueaz procesul inflamator.
Clasificarea antiinflamatoarelor
Se face n funcie de criteriile terapeutie i chimic.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac parte din grupa
analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomin efectul antiinflamator.nlatur sau
diminueaz unele simptome i semne ale inflamaiei n boli reumatice.
Se mpart n urmtoarele categorii

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)

Acizi carboxilici:
Derivai de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
Derivai de acid acetic:
derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac
derivai de acizi carbociclici i heterociclici acetici: indometacin, sulindac,
lonazolac, ketorolac
Derivai de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen.
Derivai de acid fenamic : acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.
Acizi enolici
Pirazolone: fenilbutazona
Oxicami: piroxicam,tenoxicam, lornoxicam.
Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generaia
a II-a)
Blocante selective:meloxicam, nimesulid
Blocante specifice (coxibi):rofecoxib(retras de pe pia), celecoxib,parecoxib,
etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib
Antireumatice specifice: au aciune lent fr efect antiinflamator, ele modific evoluia
procesului reumatic
- Compui de aur: auranofin, aurotiomalat de sodiu
- Antimalarice de sintez: hidroxiclorochina (Plaquenil)
- Derivai tiolici: penicilamina
- Imunodepresive: metothrexat, ciclosporina
- Sulfasalazina
O noua clasificare a antiinflamatoarelor estre facut in 1999 De T. Warner, clasificare facuta
n spiritul conceptului COX1/COX2

Clasa

Proprieti

Exemple

AINS inhibitori ai COX1 i Aspirina,

1

fenoprofen,

flurbiprofen,

COX2, dar cu selectivitate indometacin, ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic,

redus

diclofenac,

AINS inhibitori ai COX2 cu

selectivitate de ordin 5-50

naproxen, piroxicam, sulindac

Celecoxib, etodolac, meloxicam

AINS inhibitori ai COX2 cu

selectivitate >50
AINS

inhibitori

slabi

Rofecoxib

ai Acid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu,

ambelor izoforme

nabumetona, sulfasalazina

Farmacocinetica
Datorit diversitii chimice , AINS au o gam larg de caracteristici farmacocinetice.
Poseda in principal urmtoarele proprieti comune:
majoritatea sunt acizi organici slabi
sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele influeneaz putin biodisponibilitatea
majoritatea sunt metabolizate n proporie ridicat
se elimin n principal pe cale renal, ns majoritatea intr i in circuitul enterohepatic
majoritatea sunt iritante gastrice, procentul de iritare gastrica fiind proporional cu
cantitatea consumat
Antiinflamatoare derivai de acid acetic:

Diclofenac

Sulindac

Indometacin

Antiinflamatoare derivai de acid propionic

Ibuprofen

Flurbiprofen

Ketoprofen

Naproxen

Antiinflamatoare derivai de acizi arilantranilic(fenamat)

Acid mefenamic

Acid niflumic

Antiinflamatoare de tip oxicamic

Piroxicam

TenoxicamLornoxicam Meloxicam

Antiinflamatoare de tip butilpirazolidinic

Fenilbutazona
Antiinflamatoare de tip coxib

Celecoxib

Rofecoxib

Parecoxib

Valdecoxib

AINS (Antiinflamatoare non-steroidiene)

Aspirin | Acid mefenamic | Acid niflumic | Celecoxib | Coxtral | Diclofenac | Diflunisal |
Flurbiprofen | Ibuprofen | Indometacin | Ketoprofen | Ketorolac | Lornoxicam | Lumiracoxib |
Meloxicam | Naproxen | Nimesulid | Piroxicam | Rofecoxib | Parecoxib | Tenoxicam | Valdecoxib
Categorie: AINS
Piroxicam

Mod de aciune
Antiinflamator nesteroidian, analgezic, antipiretic; este un antireumatic eficace cu efect
durabil (este suficient o singura doz/zi); efectele sunt atribuite inhibrii ciclooxigenazei i
diminurii chimiotaxiei leucocitare. Poate fi utilizat n combinaie cu srurile de aur,
corticosteroizi si alte antiacide. Se elimin n forma neschimbat i ca metaboli n urin i fecale.
Indicaii
Poliartrit reumatoid, osteoartrit, spondilit anchilopoietic, afeciuni musculo-scheletice
acute, criza de gut.
Reacii adverse
Uneori iritaie a mucoasei digestive - stomatit, anorexie, grea, neplcere epigastric,
dureri abdominale, rareori ulceraii i sngerri gastrointestinale (mai ales pentru tratament
prelungit cu doze mari); rareori flatulen i constipaie, edeme maleolare (retenie hidrosalin),
tulburri neuro-psihice (ameeli, cefalee, vertije, parestezii, somnolen sau insomnie, nervozitate,
depresie, confuzie), tulburri vizuale, prurit i erupii cutanate creterea creatininemiei i afectarea
rinichiului, creterea transaminazelor; trombocitopenie, leucopenie i eozinofilie, purpur
vascular, epistaxis; supozitoarele pot provoca iritaie local.
Contraindicaii
Ulcer gastroduodenal activ sau ulcer recurent n antecedente, alergie la piroxicam,
intoleran la piroxicam, acid acetilsalicilic i alte antiinflamatorii nesteroidiene.
Pruden n timpul sarcinii, nu se administreaz n ultimul trimestru i n perioada de
alptare, nu se recomand la copii, pruden la btrni; pruden la bolnavii cu insuficien
cardiac, ciroz hepatic, boli renale.
Supozitoarele nu trebuie folosite n prezena leziunilor inflamatorii sau sngerrilor anorectale. Piroxicamul nu se asociaz cu acid acetilsalicilic (scade nivelul plasmatic al
piroxicamului, mrete riscul reaciilor adverse); pruden cnd se administreaz n timpul
tratamentului cu anticoagulante cumarinice (crete riscul de hemoragii) i cu litiul (mrete
litemia, risc toxic sporit).
Mod de administrare
Oral sau rectal, n bolile reumatice obinuit 1 comprimat sau un supozitor a 20 mg zilnic;
n afeciunile musculo-scheletice acute 40 mg/zi primele 2 zile, apoi 20 mg/zi 1-2 sptmni; n
criza de gut 40 mg/zi 5-7 zile. Unguentul se aplic local, pe piele, cu masaj uor, de 1-2 ori/zi.
MELOXICAMUL REPREZENTANT AL INHIBITORILOR DE COX2
Meloxicamul este un antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxicamilor cu
proprieti antiinflamatoare, analgezice, antipiretice si uricozurice. Este o enolcarboxamid

nrudit cu piroxicamul. Solubilitatea, timpul de njumtire biologic i utilizarea n boli

inflamatorii cronice, l fac un candidat potrivit pentru forme farmaceutice cu cedare prelungit. n
tratamentul afeciunilor reumatice se pot utiliza capsule sau comprimate cu cedare modificat cu
Meloxicam administrate oral. Pentru aplicrile topice, Meloxicamul ar putea fi formulat n forme
farmaceutice cu aplicare local. n ara noastr nu exist nici o form farmaceutic cu aplicare
topic pe baz de Meloxicam. Meloxicamul are o activitate terapeutic ridicat n doze sczute i
o tolerabilitate mai bun dect a altor AINS.
Putnd fi administrat pe majoritate cilor de administrare, Meloxicamul este indicat n
tratamentul simptomatic de lung sau de scurt durat al afeciunilor precum: reumatismul,
rahnoidita, artrita, lombalgiile, sciatica, Zona Zoster si alte tulburri dureroase care afecteaz
pielea, dureri de intervenie chirurgical, dureri n zona temporomandibular, posttraumatice.
FARMACOCINETICA
n studiile anterioare de farmacocinetic s-au folosit ca indicatori ai inflamaiei:
temperatura local, testele de locomoie, volumul edemului de la nivelul labuei.
Biodisponibilitatea Meloxicamului la administrare topic a fost de 1.05% fa de administrarea
oral. Aceste concentraii mici fac aceast cale optim pentru evitarea efectelor adverse
gastrointestinale i de prim pasaj hepatic[1] . Majoritatea AINS se leag puternic de albumin, n
cazul Meloxicamului, acesta avnd un procent de 99% de legare (cu preferin n snge, ficat,
rinichi). Acest procent mare de legare duce la restricionarea volumului de distribuie. 40-45% din
concentraia steady state plasmatic se regsete n lichidul sinovial adiacent. n literatur s-a
observat o concentraie mai mare a Meloxicamului n esutul inflamat dect n zonele neafectate
de inflamaie [2]
Meloxicamul este aproape n totalitate eliminat sub form de metabolii. Eliminarea are loc
n mod egal la nivel renal si digestiv, i doar 0.25% eliminat prin urin. Meloxicamul este
metabolizat prin reacii din faza I, fr a fi detectai metabolii conjugai ai acestuia [3] .
Meloxicamul administrat oral are un clearance total de 0.42-0.48 1/h i un timp de eliminare t de
20 ore [4] . Afeciunile care nsoesc procesul inflamator pot influena farmacocinetica
meloxicamului n oricare dintre etape n sensul grbirii sau ncetinirii proceselor, cu apariia
efectelor adverse sau toxice ori a pierderii efectului terapeutic [5, 6] .
FARMACODINAMIA
Comparativ cu alte AINS, Meloxicamul prezint o activitate sczut asupra COX 1, el
avnd o aciune de 18 ori mai slab dect a Indometacinului i de 29 ori mai slab dect a
Diclofenacului. Aceste studii au fost efectuate pe celule macrofage peritoneale de cobai prin
inducerea expresiei COX1 i COX2 cu ajutorul lipopolizaharidelor (LPS) [7] . Inhibiia
preferenial a COX2 de ctre Meloxicam este strns legat de structura sa. Modificarea structurii

Meloxicamului prin schimbarea poziiei gruprii metil de pe grupul tiazolic din poziia 5 n
poziia 4 duce la o scdere semnificativ a selectivitii sale pentru COX2 i preferarea enzimei
COX1 [8] .
PROPRIETI FIZICO-CHIMICE
Meloxicamul, un derivat de oxicam, este un AINS cu grupare acid enolic. Denumirea
chimic a Meloxicamului este 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3carboxamid-1,1- dioxid. Are masa molecular 351,4. Formula sa empiric este C14H13N3O4S2.
Din punct de vedere al proprietilor fizice, Meloxicamul are structur cristalin, de culoare
galben deschis, practic insolubil n apa, cu o solubilitate crescut n acizi i baze puternice. Este
foarte puin solubil n metanol. Meloxicamul are un coeficient de partiie aparent (log P)app = 0.1
n noctanol/tampon pH 7.4. Valorile pKa ale Meloxicamului sunt 1.1 i 4.2 [9] . Solubilitatea
sczut a Meloxicamului la pH acid poate sugera existena unor efecte secundare gastrice mult
diminuate n comparaie cu alte AINS. La pH-uri sczute, Meloxicamul este mult mai lipofilic
decat AINS cele mai apropiate ca structur: piroxicamul i tenoxicamul [10] .

Bibliografie:
1. Bing XIN, Yoshihito YOKOYAMA, Tatsuhiko SHIGETO, Hideki MIZUNUMA, Anti-Tumor
Effect of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs on Human Ovarian Cancers, PATHOLOGY
ONCOLOGY RESEARCH (2007) Vol 13, No 4, http://www.webio.hu/por/ 2007/13/4/0365;
2. Muller M,Mascher H, Kikuta C, Schtier S, Brunner M, Dorner G, Eichler HG., Diclofenac
concentrations in defined tissue layers after topical administration. Clin Pharmacol Ther (1997);
62: 2939;
3. Hui X, Anigbogu A, Singh P, Xiong G, Poblete N, Liu P, Maibach HI., Pharmacokinetic and
local tissue disposition of [14C]sodium Diclofenac following iontophoresis and systemic
administration in rabbits. J Pharm Sci (2001); 90: 126976;
4. Busch U, Engelhardt G., Distribution of [14C]Meloxicam in joints of rats with adjuvant
arthritis. Drugs Exp Clin Res (1990);16:49-52;
5. Turck D, Busch U, Heinzel G, Narjes H,. Clinical pharmacokinetics of Meloxicam. Eur J
Rheumatol Inflamm (1995);15:22-34;
6. Schmid J, Prox A, Busch U, Kaschke S, Sauter T., The biotransformation of Meloxicam in man
and rat, Scand J Rheumatol (1994);Suppl 9, A118;
7. Engelhardt G., Meloxicam inhibits preferentially COX-2. Eur J Clin Pharmacol (1994);47:A98;
8. Pairet M, Engelhardt G., The preferential inhibition of COX-2 by Meloxicam is highly
dependent on the structure of the drug. Rheumatol Eur (1995);24(suppl. 3):272;
9. http://www.rxlist.com/mobic-drug.htm;
10. Peter Luger, Klaus Daneck, Wolfhard Engel, Gnter Trummlitz, and Klaus Wagner, Structure
and physicochemical properties of Meloxicam, a new NSAID, European Journal of
Pharmaceutical Sciences 1996, Vol, 4, 3, 175-187;
11. Ki HM, Choi HK., The effect of Meloxicam/ethanolamine salt formation on percutaneous
absorption of Meloxicam, Arch Pharm Res. (2007) Feb;30(2):215-21;
12. Nagia A. El-Megrab, Hanan M. El-Nahas and Gehan F.Balata Saudi,Formulation and
evaluation of meloxicam gels for topical administration, Pharmaceutical Journal (2006), Vol. 14,
Nos. 3-4;