BOLILE

MONOGENICE
1

Boli monogenice - date generale

Bolile monogenice sunt produse prin mutaii care
afecteaz o singur pereche de gene alele.
Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri
anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari.
Ele reprezint o parte important a patologiei
genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de
entiti clinice distincte,
Per ansamblu sunt relativ frecvente afectnd 1-2%
dintre nou-nscuii vii
Bolile monogenice se transmit ereditar conform
legilor lui Mendel.
Investigaia genetic presupune n primul rnd
efectuarea anamnezei familiale i a arborelui
genealogic.
2

Boli monogenice - date generale

Pe baza arborelui genealogic se poate

stabili modul de transmitere monogenic
al afeciunii (vezi LP):
dominant
autosomal
cromosomul X.

sau

legat

de

recesiv autosomal sau legat de cromosomul

X.
3

Noiuni generale
Dominant autosomale

Dominant legat de crs. X

An

An

AA, An

XAXA, XAXn

nn

XnXn

XAY
XnY

BOLI MONOGENICE
Recesiv autosomale

Recesiv legat de crs. X

Na

Na

aa

XaXa

NN, Na

XNXN ,XNXa

XaY
XNY

Boli monogenice - noiuni generale

transmiterea monogenic = cel mai simplu mod de
transmitere recunoatere uoar
numeroase dificulti de diagnostic i evaluare a
riscului de recuren variabilitatea expresiei
fenotipic a mutaiilor (interrelaii genice i
influena factori de mediu):

penetrana incomplet,
expresivitatea variabil,
pleiotropia,
eterogenitatea genetic
specificitatea de organ,
consanguinitatea.

Vezi curs FUNCIA GENEI

Boli monogenice - noiuni generale

SPECIFICITATEA DE ORGAN
noiune calitativ tipul i localizarea
efectelor fenotipice ale genei mutante.
boli dominante care afecteaz mai multe
organe sau esuturi.
boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic
ereditar) hemoragii n diferite organe prin
ruperea unor hemangioame.
6

Boli monogenice - noiuni generale

CONSANGUINITATEA
probabilitatea ca descendenii s moteneasc
aceeai mutaie genic recesiv i s fie homozigoi
afectai.
fiecare individ are 3-4 gene recesive cuplu
consanguin RISC pentru o boal recesiv grav.
coeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea
copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi
homozigot (afectat) pentru o gen la nivelul unui locus
specific, motenit de la genitorul comun al cuplului
parental
coeficientul de nrudire (R) - proporia medie de gene
comune a membrilor unui cuplu consanguin
7

BOLILE MOLECULARE
Studiul bolilor moleculare a relevat
existena mai multor tipuri de efecte ale
mutaiilor genice asupra fenotipului:

mutaii cu pierderea funciei;

mutaii cu ctig de funcie;
mutaii cu dobndirea de funcii noi;
mutaii cu expresie genic ectopic sau
heterocronic.

BOLILE MOLECULARE
Pentru unele maladii monogenice se
cunoate ntregul mecanism patogenic:

Gena mutant
Mutaia care determin afeciunea
Modificrile proteice
Modificrile celulare
Modificrile la nivelul unor organe sau a
ntregului organism.

Aceste boli boli moleculare.

> 2000 de afeciuni moleculare.
9

BOLILE MOLECULARE
n raport, cu tipul de deficit funcional, bolile
moleculare pot fi mprite n:
defecte enzimatice,
defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor
structurale,
defecte ale proteinelor implicate n homeostazia
organismului;
defecte ale proteinelor implicate n expresia genic,
defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare,
defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i
comunicarea intercelular
10

DEFICITE ENZIMATICE
Erori nnscute de metabolism
Intereseaz toate metabolismele.
350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).
De obicei transmitere recesiv (autosomal sau
legat de cromosomul X).
majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic >
necesitile fiziologice ale organismului .
la heterozigoi (Na sau XNXa) activitate enzimatic 50%
proces metabolic normal.
la homozigoi (aa) + heterozigoii compui (a1a2) +
hemizigoi (XaY) activitatea insuficient bloc

metabolic.

11

DEFICITE ENZIMATICE

Efectele blocului metabolic pot fi diferite:

acumularea substratului;
absena produsului final de metabolism;
metabolizarea secundar a produsului primar
al reaciei;
activarea unui mecanism de feed-back negativ
12

NORMAL

ENZIM

SUBSTRAT

PRODUS FINAL

ACUMULARE DE
SUBSTRAT

ABSENT
PRODUS FINAL

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE
METABOLIC SECUNDAR
3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS
SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI
METABOLIC

13

DEFICITE ENZIMATICE
Acumularea substratului
absena enzimei blocarea metabolizrii
produsului primar al reaciei acumulare;
cnd substratul este o molecul mic (difuzibil)
snge efecte negative n majoritatea esuturilor
de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozo1-fosfat uridil transferaz);

cnd substratul este o macromolecul acumulare

local efecte nocive n esutul unde se formeaz
(de exemplu acumularea de glicozaminoglicani n
mucopolizaharidoze);
14

NORMAL

ENZIM

SUBSTRAT

PRODUS FINAL

ACUMULARE DE
SUBSTRAT

ABSENT
PRODUS FINAL

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE
METABOLIC SECUNDAR
3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS
SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI
METABOLIC

15

GALACTOZEMIA
cea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz
metabolismul zaharidelor.
1/55.000 de nou-nscui
transmitere de tip recesiv autosomal.
forma clasic de boal mutaie n gena
galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):
> 150 de mutaii,
trei frecvente:
Gln188Arg,
Lys258Asn
Ser135Leu
16

Toxic cristalinian
5

Acid galactonic

Galactoz
1

UDP-glucoz

Galactiol

Galactozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfat

2
Toxic cerebral + hepatic

3
Glucozo-6-fosfat

UDP-galactoz
Glicolipide
Glicoproteine

Metabolismul galactozei
1 galactokinaz; 2 - galactozo-1-fosfat uridil transferaz; 3 - uridin difosfat galactozo-4epimeraza; 4 aldolaz; 5 - oxidaz

17

GALACTOZEMIA
Diagnostic.
Manifestrile clinice sugar alimentaia lactat.
simptome iniiale: vrsturi i dificulti de hrnire.
Ulterior:

deficit de cretere,
deficit de dezvoltare neuro-psihic,
retard mental,
cataract
semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit).

Diagnosticul de certitudine teste biochimice:

galactozurie
galactozemiei
activitate GALT.

18

Administrarea de
lapte modificri
cerebrale,
hepatice, renale
i oculare

19

GALACTOZEMIA
Tratament.
ndeprtarea galactozei i lactozei din alimentaie
folosirea de formule speciale de lapte praf,
evitarea produselor lactate.

Profilaxie.
screening-ul neonatal al galactozemiei determinarea
activitii GALT ntr-o pictur uscat de snge, recoltat
prin puncie capilar.

Prognosticul.
La pacienii netratai insuficien hepatic, retard
mental i cataract.
Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal,
20

DEFICITE ENZIMATICE

absena produsului final de metabolism

efectele negative ale blocului metabolic
absena substanei metabolizate de enzima
implicat
de exemplu, deficitul de tirozinaz
determin absena transformrii tirozinei n
melanin cu apariia albinismului oculocutanat;
21

NORMAL

ENZIM

SUBSTRAT

PRODUS FINAL

ACUMULARE DE
SUBSTRAT

ABSENT
PRODUS FINAL

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE
METABOLIC SECUNDAR
3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS
SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI
METABOLIC

22

o-HIDROXI-FENILACETAT

FENILETILAMIN

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
FENILACETIL-CoA

TIROZIN

hipotiroidie

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

FENILACETAT
FENILACETIL
-GLUTAMIN

HOMOGENTIZAT

alcaptonurie

albinism

MALEILACETOACETAT

HORMONI
TIROIDIENI
DOPA

FUMARILACETOACETAT
6

FUMARAT

tirozinemie

MELANIN

ACETOACETAT

23

ALBINISM OCULO-CUTANAT

24

DEFICITE ENZIMATICE
metabolizarea secundar a produsului primar
al reaciei
n absena enzimei activare ci secundare de
metabolism formare de produi metabolici
toxici;
de exemplu, n absena fenilalanil-hidroxilazei
activare cale secundar metabolic acid
fenilpiruvic + acid fenillactic efecte toxice
nervoase;
25

NORMAL

ENZIM

SUBSTRAT

PRODUS FINAL

ACUMULARE DE
SUBSTRAT

ABSENT
PRODUS FINAL

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE
METABOLIC SECUNDAR
3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS
SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI
METABOLIC

26

FENILCETONURIA
boal recesiv autosomal mutaii ale genei care
codific fenilalanin hidroxilaza,
enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n
tirozin.
1/10.000 de nou-nscuti n populaia caucazian.
Gena PAH:

localizat 12q24.1.
eterogenitate alelic > 400 de mutaii.
6 mutaii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie.
majoritatea bolnavilor heterozigoi compui variabilitate
a nivelurilor reziduale ale activitii enzimatice.
27

FENILCETONURIA
Mecanism patogenic.
blocarea transformrii fenilalaninei (un
aminoacid esenial) n tirozin
acumulare de substrat hiperfenilalaninemie
activare cale secundar de metabolizare acid
fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic
efecte toxice SNC.
efecte secundare:
melaninei hipopigmentaia
producerii de dopamin convulsii.
28

o-HIDROXI-FENILACETAT

FENILETILAMIN

FENILLACTAT

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

fenilcetonurie
FENILACETIL-CoA

TIROZIN

hipotiroidie

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

FENILACETAT
FENILACETIL
-GLUTAMIN

HOMOGENTIZAT

alcaptonurie

albinism

MALEILACETOACETAT

HORMONI
TIROIDIENI
DOPA

FUMARILACETOACETAT
6

FUMARAT

tirozinemie

MELANIN

ACETOACETAT

29

FENILCETONURIA
manifestri clinice dup primul trimestru de via
aportul de fenilalanin din laptele matern.
indicii posibile la nou-nscut: hipopigmentaie
cutanat, pr blond i culoarea albastr a ochilor.
forme netratate

tulburrile neurologice (anomalii de mers, postur i edere),

retard somatic
retard mintal (de obicei sever).
miros anormal al urinei (de oarece)
crize comiiale
dermatit eczematiform.
30

FENILCETONURIA

Diagnosticul
paraclinic:

de

certitudine

dozarea plasmatic a fenilalaninei

(peste 20 mg/dl)
nivelul urinar al acizilor fenil-piruvic i
orto-hidroxi-fenil acetic.
31

FENILCETONURIA

fenilcetonuria matern:
forme grave de fenilcetonurie (manifeste
din momentul naterii) la copiii femeilor cu
fenilcetonurie
n
absena
restriciei
severe
de
fenilalanin n timpul gestaiei.
Simptome asociate:
microcefalie
anomalii congenitale cardiace.
32

FENILCETONURIA
Tratament.
dieta restricionat pentru fenialalnin
nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl.
tratament din prima lun de via i meninut
pentru toat viaa.
dup adolescen relaxarea restriciei
fenilalaninemie < 10-12 mg/dl.
restricie
sever
preconcepional
i
gestaional
la
paciente
gravide

prentmpin boala la copiii bolnavelor.

33

FENILCETONURIA
Profilaxie screening-ul neonatal al
afeciunii:
Screening generalizat depistare > 99% din
cazuri
Aplicare zilele 3-7 dup natere.
Dou metode de screening:
metoda Gthrie - inhibiia creterii coloniilor de
bacil subtilis de ctre fenilalanina din snge
numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative.
teste fluorimetrice - mai exacte
stabilirea
diagnosticului n 99,9% din cazuri.
34

Sntoi

Bolnavi

Test Guthrie
35

DEFICITE ENZIMATICE
activarea unui mecanism de feed-back negativ
absena produsului funcional activarea unui
mecanism de feed-back negativ accentuarea efectelor
negative ale blocului metabolic;
de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz absena
formrii de cortizol , stimularea secreiei de ACTH-RH
(n hipotalamus) stimularea secreiei de ACTH (n
hipofiz) activare n exces a corticosuprarenalei
hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n
hormoni androgeni
36

NORMAL

ENZIM

SUBSTRAT

PRODUS FINAL

ACUMULARE DE
SUBSTRAT

ABSENT
PRODUS FINAL

ABSENA ENZIMEI

ACTIVARE CLE
METABOLIC SECUNDAR
3

FEED-BACK NEGATIV

FORMARE DE PRODUS
SECUNDAR TOXIC

ACCENTUAREA BLOCULUI
METABOLIC

37

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
transmitere recesiv autosomal
incidena bolii este 1/8.000 1/20.000 de
nou-nscui.
mutaii ale genei CYP21A2, care codific
21-hidroxilaza:
mutaii punctiforme la nivelul exonilor sau
intronilor,
deleii complete sau pariale,
nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.
38

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Absena enzimei perturb metabolismul
colesterolului n corticosuprarenal

deficit de glucocorticoizi (cortizol)

deficit de mineralocorticoizi (aldosteron)
hipersecreie de androgeni (testosteron)
Hipocortizolemia feed-back negativ
hipersecreie
de
ACTH

hiperplazie
suprarenalian.

39

Hiperplazie suprarenalian

Hipofiz

Mecanism de
feed-back
negativ

Secreie crescut de ACTH

SUPRARENAL
Deficit de 21-hidroxilaz
Blocarea sintezei
de glucocorticoizi

Deficit de cortizol

Rspuns inadecvat
la infecii i stress

Blocarea sintezei de
mineralocorticoizi

Deficit de
aldosteron

Pierdere renal de NaCl

i ap.
Hipotensiune arterial

Conversia cvasicomplet a
colesterolului n androgeni

Exces de androgeni

Masculinizare prenatal a
organismelor masculine i feminine

40

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Diagnostic.
Manifestrile clinice:
vrsturi,
oc
virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual) la
fetie
pubertate precoce i hipostatur la bieii afectai
deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism;

Diagnosticul paraclinic:

nivel cetosteroizi urinari,

nivel pregnantriolului urinar,
nivel 17-hidroxiprogesteron seric
nivel ACTH-ului seric.
41

Stare intersexual

Hipertrofie
corticosuprarenalian

42

SINDROMUL ADRENO-GENITAL
Tratament.
hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate
vrstei, per kilogram corp,
dependent de
condiiile vieii
Corecia chirurgical a strii intersexuale

Prognosticul.
Speran de via i fertilitate normal n
tratament corect i aplicat imediat dup natere.

43

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii
grup de afeciuni, caracterizate printr-un
deficit de transport intraeritrocitar al
oxigenului.
Incidena global 1/20 de persoane
certificat de depistarea unei anomalii de
migrare electroforetic a hemoglobinei
44

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii
> 700 de mutaii 500 cauzeaz hemoglobinopatii.
mutaiile pot afecta:
gena -globinei (localizat 11p)
gena -globinei (localizat 16p)

mutaiile pot avea transmitere recesiv sau dominant.

mutaiile pot cauza modificri :
calitative - hemoglobina este constituit din dou lanuri i
dou , dar unul din aceste lanuri au funcie modificat
substituii, deleii, inserii, mutaii cu afectarea cadrului de
lectur, mutaii la nivelul codonului terminal
cantitative afecteaz producerea de lanuri (-talasemie)
sau lanuri (-talasemie) cantitate sau absena de HbA .
45

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii efecte patogenice
Mutaiile n situsuri de fixare ale hemului
sau de interconectare a lanurilor
hemoglobine instabile precipitare
intraeritrocitar anemie hemolitic.

Exemple de astfel de hemoglobine

anormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun
Hill etc.
46

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Hemoglobinopatii efecte patogenice
Mutaiile n situsurile de fixare a oxigenului
methemoglobinemii (hemoglobina este stabil n
forma redus) - Hb Boston sau Hyde Park;
hemoglobine cu afinitate sczut pentru oxigen - Hb
Kansas;
hemoglobine cu afinitate crescut pentru oxigen Hb Chesapeake sau Heathrow.
47

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ

Fibroza chistic
Mucoviscidoza/
fibroza
chistic
=
transmitere recesiv autosomal
mutaia genei CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator)
canal transmembranar pentru clor.
1/2000-2500 de nou-nscui bolnavi n
populaia caucazian,
heterozigoi Na - 1/25.
48

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic

Fibroza chistic
Gena CFTR (7q31) = 27 de exoni.
Gena protein cu funcie de canal transmembranar de
clor.
Proteina = 5 domenii:

dou domenii de legare a ATP

dou domenii transmembranare (cu funcie de canal de clor)
un domeniu reglator

> 1000 de mutaii (majoritatea rare) - deleii, mutaii

missense, mutaii nonsense, mutaii cu decalarea cadrului
de lectur, mutaii ce afecteaz situsurile de matisare.
Cea mai frecvent mutaie - 70% dintre pacieni - mutaia
F508, absena fenilalaninei n poziia 508 a proteinei.
49

Gena CFTR

50

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic mecanism patogenic

Fibroza chistic mecanism patogenic

proteina anormal deficit de excreie a clorului din
celul acumulare intracelular de clorur de sodiu
ngreunarea secreiei celulare de mucus efecte
negative respiratorii (infecii bronice cronice) i digestive
(insuficien exocrin digestiv).
Corelaii mutaie funcie:

o activitate proteic < 3% N form sever complet de boal

funcie proteic 3-8% forme de boal limitate la pancreas
conservare a funciei proteice de 8-12% forme uoare de boal
infertilitate masculin.

51

NORMAL

intracelular

FIBROZ CHISTIC

NaCl normal

intracelular

NaCl

Na+

2
3

Na+

1
1

Cl-

Cl-

1 domeniul transmembranar;
2 domeniul reglator;
3 domeniul de fixare al ATP-ului
52

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic diagnostic

Fibroza chistic diagnostic

Forme severe - debut neonatal sau n copilrie.
forme uoare - perioada adult sterilitate absena
congenital bilaterale a vaselor deferente.
Simptomatologia clinic clasic:
pulmonar - infecii recurente cronice staza secreiilor la nivel
bronic.
digestiv:

maldigestia deficit de absorbie alimentar deficit de cretere.

tulburri de tranzit intestinal,
ileus meconial neonatal
crize biliare.

Paraclinic:
testul sudorii - Na + Cl n secreii sudorale (peste 60mEq/L)
analiza molecular care atest prezena mutaiei.

53

FIBROZA CHISTIC

Pancreas normal

Pancreas cu infiltraie gras si

leziuni fibrotice

54

DEFICITE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE N TRANSPORT I
STOCAJ
Fibroza chistic
Tratament.
combaterea infeciilor pulmonare - antibioticoterapie agresiv i adecvat,
creterea fluiditii secreiilor bronice
administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.

Prognosticul.
ameliorat n ultimele decenii sperana de via 25-50 ani, dependent de
ar.

Profilaxie.
Screeningul neonatal
- testare molecular a nou-nscuilor pentru 10-30 dintre mutaiile cele mai
frecvente.
rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi
heterozigoi compui, avnd o alel mutant rar.

diagnosticul prenatal molecular - prinii heterozigoi + mutaie cunoscut

55

DEFICITE ALE PROTEINELOR

STRUCTURALE
Proteinele structurale constituie elementele de
baz ale oricrei celule.
Exemple de boli produse prin defecte ale
proteinelor strcuturale sunt:
sindromul Marfan - defect al fibrilinei, component a
esutului conjunctiv,
distrofiile musculare Duchenne i Becker - defect al
distrofinei, component a fibrei musculare)
osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagen
sferocitoza ereditar - defect al ankyrinei, component
a membranei eritrocitare
56

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

GENERALITI
Boala oaselor de sticl
Un grup larg de afeciuni ce se manifest prin
fragilitate i plasticitate anormale ale osului,
cu fracturi recurente prin traumatisme banale
Inciden global - 1/10.000 indivizi
Generat de modificri ale colagenului de tip I
mprit n 4 grupe clinice
57

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

GENERALITI
transmitere ereditar de tip dominant autosomal
majoritatea pacienilor sunt heterozigoi An
majoritatea cazurilor sunt spontane (fr istoric
familial pozitiv) mutaii germinale de novo
persoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare
sarcin - de a avea copii afectai
au fost identificate peste 200 de mutaii diferite la
nivelul genelor COL1A1 i COL1A2
58

OSTEOGENESIS IMPERFECTA i GENELE COL 1A1 I 1A2

STRUCTURA COLAGENULUI

Modali tile de
asamblare ale
fibrilelor de c olagen
(A) normal
(B) mutaia
Gly748Cys din
Osteogenesis
imperfecta

(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991)

59

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip I

Form uoar de afectare
Simptomatologie:
Fragilitate osoas fracturi la traumatisme minore
Fracturile recurente n copilrie i reduc frecvena
n perioada adult
Sclere albastre
Dentinogenesis imperfecta (A sau B)
De obicei fr deformaii scheletice
Uneori surditate presenil
60

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip II

Form letal de afectare
Simptomatologie:
Fracturi produse prenatal
Sclere albastru intens
Deformaii scheletice importante

61

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip III

Form nonletal grav de afectare
Simptomatologie:
Fracturi produse prenatal
Sclere albastru intens
Hipostatur
Tulburri ale dentiiei
Deformaii scheletice progresive
Surditate
62

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICE

OSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IV

Form nonletal grav de afectare
Simptomatologie:
Risc de fracturi postnatal
Sclere normale
Tulburri ale dentiiei
Deformaii scheletice uoare sau moderate
Surditate
63

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA

Deformaii
osoase severe

64

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Osteogenesis imperfecta tip II

65

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Dentiie anormal

Sclere albastre
66

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Fracturi intrauterine.
F - femur. Sgeata groas indic locul de fractur. Sgeile
mici indic reducerea densitii osoase

67

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Deformaie humeral post fractur intrauterin

68

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tratament.
imobilizare gipsat
dispozitive protetice.
biofosfonai resorbia osoas fixarea osoas a calciului densitii
minerale osoase.
Prognosticul.
n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienii au speran de via normal, dar
prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vieii.
Forma II de boal este letal n perioada neonatal.
Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cretere,
fracturi frecvente i deformaii osoase multiple, de multe ori fiind necesar
imobilizarea la pat sau n scaun mobil.
Profilaxie.
Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu
tipul II de boal. n aceste condiii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal
prin examinarea radiologic a ftului n trimestrul II de sarcin sau analiza
molecular a amniocitelor cnd se cunoate mutaia.
69

BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR

IMPLICATE METABOLISMUL I COMUNICAREA
INTERCELULAR
surditatea neurosenzorial
nonsindromic recesiv autosomal mutaia genei conexinei 26)
hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant
autosomal -mutaia genei parathormonului
sindromul Morris - mutaia genei receptorului pentru androgen
hipercolesterolemia familial - mutaia genei receptorului pentru
lipoproteinele cu densitatr sczut
sindroamele Crouzon, Apert i Pfeiffer - mutaii ale genei
receptorului tip 2 al factorului de cretere fibroblastic
acondroplazia - mutaia genei receptorului tip 3 al factorului de
cretere fibroblastic
neurofibromatoza tip I - mutaia genei neurofibrinei)
70

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENELOR RECEPTORILOR

FACTORILOR DE CRETERE FIBROBLASTIC

Receptorii factorilor de cretere fibroblastic

- FGFR:
4 receptori membranari de tip tirozinkinaz;
fixeaz factorii de cretere fibroblastic
FGF 1, 2, 4, 8, 9
codificat de o gen localizat 4p16.3, ce
conine 19 exoni
71

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

Arg248Cys, Ser249Cys
Pro250Arg

TDI
Craniosinostoz Muenke

Gly346Glu, Gly375Cys, Gly380Arg

ACH

MUTAII FGRF3

Gly370Cys, Ser371Cys. Tyr373Cys TDI

Ala391Glu
Ile538Val

Crouzon + AN
HCH

Asn540Lys

Thr: HCH

Lys650Glu

TD II

Lys650Met

SADDAN

stop807Gly, Arg, Cys

TD I

72

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

Manifestrile clinice acoper un spectru de severitate

ce variaz de la formele medii (hipocondroplazia) i
forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia
tanatoforic)

73

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
Cea mai frecvent form de nanism la om:
inciden 1/15.000-1/40.000 de indivizi
boal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 50%
90% din cazuri sunt sporadice
mutaii de novo n cursul spermatogenezei:
asociere cu vrsta patern crescut n momentul concepiei
persoanele afectate - An - sunt fertile i transmit mutaia la 50% din
descendeni
formele homozigote - AA - letale n perioada neonatal 25% din sarcinile
unui cuplu de acondroplazici
99,9% cazuri - mutaie n codonul 380: GGG AGG (CGG) GlyArg

74

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA
semne clinice:
nanism cu scurtarea rizomelic a membrelor
macrocefalie
rdcin nazal turtit
bose frontale
mn n trident
oase tubulare scurte
lordoz accentuat i cifoz toracolombar
75

BOLILE OSOASE I
MUTAIILE GENEI
RECEPTORULUI
FACTORULUI DE
CRETERE
FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA

Diego Velazquez (1599-1660)

Bufonul Diego de Acedo (Muzeul Prado, Madrid)

76

ACONDROPLAZIA

77

ACONDROPLAZIA

Mn n trident

Profil facial
78

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

ACONDROPLAZIA

Metafize lite i scurtarea oaselor lungi.

Cifoz toracolombar medie.
Aripi iliace scurte i ngustarea regiunii
sciatice;
Scurtarea gtului femural.

79

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA
Manifestri clinice i radiologice similare celor observate n
acondroplazie, dar mai puin severe
Manifestri clinice:
nanism
micromelie
lordoz lombar
Transmitere autosomal dominant
Numeroase mutaii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic
80

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Lordoz lombar

81

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Frunte proeminent
Rdcin nazal
turtit

82

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA

Nanism.
Membre inferioare ncurbate.
Mini i picioare scurte i groase.

83

BOLILE OSOASE I
MUTAIILE GENEI
RECEPTORULUI
FACTORULUI DE
CRETERE
FIBROBLASTIC 3

HIPOCONDROPLAZIA
Scurtare uoar a metacarpianului I (A);
Oase iliace ptrate i gt femural scurt
(B);
Tibie scurt i ngroat cu metafiz
lit i fibul disproportionat de lung
(C);
Distana interpediculat la nivelul
coloanei lombare inferioare mai mic
dect la nivelul coloanei lombare
superioare (D);
.
84

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC
Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal
1/60.000 nateri
Dou forme clincie DT I i DT II
Aspecte clinice comune:
scurtare micromelic a membrelor;
macrocefalie
platispondilie
cavitate toracic redus
DT I - femur ncurbat
DT II - femur drept i deformai cranian n trifoi

85

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI

FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

DISPLAZIA TANATOFORIC

Scurtare micromelic a
membrelor,
macrocefalie,
hipoplazie toracic cu
coaste scurte
A, DT tip II. Femur
drept.
B, DT tip I. Femur
ncurbat.
86

Boli prin anomalii ale proteinelor structurale

EHLERS - DANLOS (AR sau AD):

- Gena COL5A1 (9q34) colagen

-1: 20.000 nn
- hiperelasticitate cutanat
- hiperlaxitate / mobilitate
arrticular

87

Boli prin anomalii ale receptorilor

HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL (AD):
- Gena FH (19q13) - receptor

LDL
-1: 500 nn
- hipercolesterolemie
- ateroscleroz coronarian

88

HIPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIAL (AD)

Boli prin anomalii ale

receptorilor

89

Hipercolesterolemia familial

90

Boal coronarian

91

Boli prin anomalii ale

proteinelor implicate n
transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZAA

NEUROFIBROMATOZA 1 (AD):
- Gena NF1 neurofibrina

(protein supresoare a
creterii tumorale)
-1:3.000 NN
- afectarea celulelor derivate
din creasta neural:
- melanocite pete cafe au
lait; pistrui axilari
- schwann neurofibroame
- noduli irieni (Lish)

92

Boli prin anomalii ale

proteinelor implicate n
transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Noduli irieni

Pete cafe au lait i

pistru axilari
93

Boli prin anomalii ale

proteinelor implicate n
transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Pete cafe au lait

94

Boli prin anomalii ale

proteinelor implicate n
transducia semnalelor

NEUROFIBROMATOZA 1

Neurofibroame
95

96