Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Partea I P. (28-43)
Partea I P. (28-43)
Farnrucologie
Starea fizicd: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etiiic) $i
din acest considerent asociat 9i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeazd'
Solubilitatea ridicatd in lipide este o caracteristicA comund pentru toate anestezicele
inhalatorii, permifAnd o difuziune ridicatd prin bariera hematoencefalicd, cu o distribuire rapidd
in creier. La extreme se situeazd: halotanul, cu lipofilia deta$at cea mai inaltA $i respectiv
protoxidul de azot, cu cea mai mic6. Aceastd situare extremd, pe scara valorilor coeficien{ilor
be partai lipide - apa @/A) (tabelul I.l.), este in corelalie cu capacitatea 9i durata de stocare in
justificind starea psihicd
lesutul ualjor gi explicd diferen{ele in privinla revenirii din anestezie,
halotan'
pentru
anestezie,
din
revenirea
reziduali prelungitd dupd
2. 2. 1 . 1 . F
armacocineticd
- gaz
in lipide
9i
FarnncoLogia SNC
29
Creierul are o perfuzie sanguina inaltf, iar, datoritd lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin
rariera hemato - encefalicd este ridicatd pentru anestezicele generale. De aceea, concentralia
:nestezicului in creier atinge rapid concentralia din sAngele arterial.
Jesutul adipos este slab perfuzat qi din acest motiv, cu toatd lipofilia inaltd a anestezicelor,
distribuirea in lesutul adipos este tArzie gi nu permite realizarea echilibrului cu sAngele arterial,
re parcursul duratei obignuite a anesteziei.
O solubilitate ridicatd in lipide, exprimatd printr-un coeficient inalt de parti{ie ulei - gaz,
este corelatd cu o revenire totali intirziatl. din anestezie. Astfel, halotanul, care are o
solubilitate ridicatd in lipide, se acumuleazA ffeptat in tesusutul adipos gi poate produce o stare
de mahmureald, dupd utilizarea pentru o opera{ie de lungd duratd.
I.l.
gaz qi ulei
TABELUL I.I.
ProprietX(ile fizice gi farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii
(dupi Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)
Coefcient de partitie
(la 37 C)
Ane.stezitul general
alofan
lzofluran
Enfluran
Sevofluran
Desfluran
Protoxid de azot
Presiunea de
sdnge/
creier/
Lipide/
gaz
,sArtge
sdttpe
2,3
,9
5l
t,+
,6
,1
,J
45
36
48
27
.l
/.J
1.8
0,65
0,45
0.41
,7
2.2.
vapori
(ntnHg la 2A' C)
Concenlralia
de ttapori
ntaxitnd
(o/o),
la 2o0C
7o
(la I ann)
a,]5
250
32
33
115
/-)
r60
2l
2,O
664
87
6,0
MAC*
t,2
r,6
105
x 1'
MAC de I
2. Farmacodinamie
este
Potenla variazd invers proporlional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum este
hrlotanul. au MAC mic. comparativ cu un anestezic mai pulin potent. ca protoxidul de azot.
MAC foarte mare (tabelul I.1.).
Alli parametri ce pot exprima potenta anestezicd sunt:
t MAC awake (supresia rdspunsului la comanda verbald) este concentra{ia alveolard
minimd, la care se pierde capacitatea de a rdspunde la cornanda verbalA, la 50 % din
care are.
pacien{i.
CE 50 (supresia memoriei) este concentralia alveolard la care este suprimati capacitatea
de memorare ,la 50 Yo din pacienli.
MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)
Doza anestezicl relativl este apreciatd tinind seama de produsul:
MAC x coeficientLtl de partilie slnge - gaz
Poten{a (in raport invers cu MAC) este:
- inaltd, la metoxifluran, haiotan;
- medie, la eter, enfluran, isofluranl
30
Fantncologie
1.
3. Farmacotoxicologie
hipoxie.
enfluran), la un grup foarte restrdns de indivizi (de ex. in 0,05 %o cazurt, la halotan), dar apare
ca un sindrom grav ce se manifestd prin cregterea dramaticd a temperatulii, acidozi gi rigiditate
muscularf,, cu evolu{ie posibild spre letalitate. Hipertermia malignd poate fi provocatd qi de
blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeazd fenomenul. Etiologia pare a
fi
de naturd idiosinctazicd, fiind transmisd ereditar gi datoratd unei muta{ii in gena (cunoscuti
3l
Fannacologia SNC
2.
gi are miros
pldcu|;
Nzo
R'
Rr
F_
F_
F--
Proloxid de uatl
Desfluran
hidrocarburi halogenate
ll
F...
-c-ll
FBr
CH
EnJluran
cFt-o-
ct-
lsofluran
F-
ll'
FR:
ct-
F.'
cH-o-
F,,
FR^
*t-?-?t
F_
F,,
Ilablun
eteri halogenali
cH-e-
F,,
FCt
F
R.
Metoxifluran
Sa'ofluran
H3C-O-
F-
crFgr
ctF-cHz-O-
Fig. I.tr. Structurile chinrice ale principalelor anestczice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburi
halogenate gi eteri halogenafi
Farmacologie
32
2.2.2. Gaze
PROTOXID DE AZOT
Sin.: N2O, Gaz ilariant.
Fdin. pi Fter.:
Analgezic mai potent decAt anestezic general.
Inducfie scurtd (2 - 4 min), dar cu o fazd de excitalie bine marcatb (prin crize de rds qi
agitafie motorie). Revenire rapid[ (l - 4 min.).
sau
repetatd.
Perioada de incluc{ie tungd, (fazd de excitayie lungd), in lipsa preanesteziei (15 - 20 min.).
Trezirea din narcozd, cca 30 min. (20 - 40 min).
de
neostigmini).
lndicalie: ca anestezic general, la cardiaci gi hepatici (nu are efecte deprimante cardiace
toxice hepatice). Actualmente nu
se
9i
Ftox qi Fepid.:
Fdin. qi Fter.:
Potenld anestezicd nwre, comparativ cu eterul 9i cu celelalte anestezice inhalatorii
halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.1.)'
dar
Perioada de inclucyie scurtd (3-5 min.). Trezirea din narcozf,, relativ rapida (5-10
cu efecte reziduale prelungite (stare de" nruluttureald").
Efect mioreLaxrut bwr.
Relaxeazd muSclii netezi brortsicr, fiind util la astmatici.
Farnncologia
SNC
gi
,eniriculare,
crescute
de
adrenalind sau
la
asociere cu
.:npatomimetice.
Ivantaje:
- induc{ie gi revenire, mai rapide (acumulare mai redusd in {esutul adipos);
- relaxare musculard mai bund;
- risc mai scAzut de aritmii gi sensibilizare la catecolamine mai redusd;
- biotransformare mai redusA, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.
Dezavantaje:
- biotransformare (27o) la fluorurd, excretatA renal; C/.' in irtsuficietla renctl.d;:
- risc sLab de convulsii, deoarece provoacd excitalie SNC, la o dozd de doud ori mai mare
decit MAC gi chiar la doze mai mici, dacd hiperventilatia reduce presiunea arteriali a
DESFLURAN
qi
<-*__
Farnrucologie
34
2.3.1. Barbiturice
(sau
S:
*a\
N
/s
R5u
). O-zrz
H
Rso
\1
,/N
nucleul barbituric
Denumirea
Tiopental *
Hexobarbital
Rr
.,,cHg
_H
-q2Fb
-ot
-0t
-ot -w-
Metolrcxital
Bt-
Rs,
-cH--cH2-cH2-cH3
.z6g
cft-c)t -cH--c-c-cH2-cH3
Fig.I.2.Structurilechimicealeunoranestezicegeneraleintravenoase:barbituriceN.rmetilate
(trexouartiiaf qi mctohexitat) 9i tiobarbiturice (tiopental)
TIOPENTAL
ca tiopental sodic'
Str. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat
asupra latenlei
P;;p;. fi2.-chim.: liposolubilitate mare' cu repercusiune semnificativl
duratei de acfiune.
in SNC'
Fcin.: distribuire bifazicd (distribuire ultrarapidd
urmath
de
9i
redistribuire
Fdin.:
Mecanism
de
cu
hioeroolarizare neuronal6'
' lnduclie dttata tt!trascurte (l12 min. qi resPectiv 4 -7 min')'
Si
Cl- 9i
Fannttcologia SNC
35
2.3.2. Benzodiazepine
MIDAZOLAM
Str. chim.: derivat 1,2-imidazol - 1,4-benzodiazepind.
Fdin.:
- Mecanism de acfiune: agonist GABA-4.
- Anestezic general cu induc{ie scurtd (aprox. 2 min) qi duratd relativ scut16 (cca. 45 min).
Fter. qi Fgraf.:
Indica{ii:
- induclia anesteziei getterale; preanestezie; procedee endoscopice;
- hipnotic.
Posologie:
- Induclia anesteziei dupd 2 min., la doza de 0,3 mg,&g, i.v. lent.
- Pentru procedee endoscopice, doze de l-2 m5 i.v. lent.
- In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca25 min. inainte.
- Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.
a'\
\ ll
N
^t"(
-1
cHs
Propofol
Ketamina
Midazolam
".") Hrcoy-yYM""3
o
" - -/\
"'""o
H3c---l*y\"/=-)
o
Propanidid
:'"p
^a
Etomidat
Fannacologie
36
cardiac Si HTA;
Incluclie scurtd (2-5 ntin.) qr duratd scurtd (5-10 min')'
Indica{ie: limitat, in intervinlii cle scurtd dtnatd; asociatd cu diazepam' induce o anestezie
general6 satis{Zcdtoare pentru interven{ii diverse'
UtrlA la pncienli cu deprimare cardiovascular6.
Ftox. qi Fepid.:
- cl ep riln d re sp i ralict ;
- creqte fluxul sanguirt cerebral;
3. HIPNOTICE
9l SEDATIVE
fizioPatologice
Farnncologia SNC
3'7
3.1.1.2. Hiposomniile
Tulburdrile somnului pot fi in doud sensuri:
- hipersomnie;
- hiposomnie.
Insomnia adevdratl este extrem de rard.
Hiposomnia poate antrena tulburdri de insuficienld recuperatorie: indispozi{ie, oboseald,
ineficacitate in activitate (randament scdzut gi erori repetate).
Hiposomnia poate sd apard:
- rar gi pentru scur16 durat6, la oameni sdndtogi, datoritd unor factori externi, temporari;
- frecvent, in boli psihiatrice (schizofrenie, stdri depresive) qi medicale (inso{ite de durere,
etc ).
l8
Farntacologie
schimburi);
ternporarh);
- cronic6, extinsd pe luni sau ani (in durere cronic6, nevrozd cronicd, stdri depresive,
toleran{d qi dependen{d de hipnotice).
3.1 .1 .3.
Terapia hiposomniilor
Constd in:
- tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc);
- mf,suri igieno - dietetice de via!6,
- psihoterapie;
- sedative:
- hipnotice, numai in insuccesul celorlalte misuri terapeutice.
Indicaliile sedativelor:
- diminuarea sau inldturarea hiperexcitabilitatii, in stare de veghe (in nevroze, climacterium,
distonii neuro - vegetative);
- inducerea somnului (in insomniile psihogene).
3.1.2. Definitie
Hiprtoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice
hipnotice, forl,eazd. sau favorizeazd instalarea unui somn asemdnitor celui fiziologic.
ln somnul produs de hipnotice. ca gi in somnul fiziologic. se produce ternporar:
- pierderea cuno;tin{ei;
- scdderea func(iilor fiziologice centrale gi periferice, spre nivelul bazal.
Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o
stare de linigte, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive gi psihomotorii.
Efectele hipnotic, sedativ qi tranchilizant nu se manifesth tran$ant, ci se intric6, la diferitele
medicamente gi functie de doze.
Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la
anumite doze. Astfel:
- hipnoticele, la doze mici, au efect
,fff
i{ - sedativele au gi efect anxiolitic; sedativ;
t, - tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze.
De aceea, in farmacoiogia modernd, hipnoticele, sedativele gi tranchilizantele sunt adesea
tratate impreund, in acelagi capitol.
rqr;'a&ffiql::&i
i!#Ft
39
!-arnncologia SNC
3.1.3. Clasificare
a) in funcfie de
doud mari grupe:
se
impart in
Hipnocoercitivele:
- sunt deprimante SNC neselective, care inhibd difuz diferitele segmente ale SNC
(scoa(a cerebrald, formaf ia reticulatd, talamus, hipotalamus, etc);
- efectele deprimante sunt de intensitate gradatS, dozd - dependente:
sedare - sotnn hipnotic - sottTtt rtarcotic - cotttd - moarte (fi7. I.a);
Efect
l-etalitate
D terapeutice
D toxice
D letale
Doze (D)
Fig. I.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozl-dependente, ale hipnococrcitivelor (grafic semilogaritmic)
de
40
FannacoLogie
Hipnoinductoarele:
- deprimarea SNC nu este gradatd dozd - dependenti; nu produc somn narcotic nici la
doze mari:
ac\ioneazd selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice
din
contplexuL
receptor GABA-ergic);
- efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii ;
- intrarea gi iegirea din sornn sunt inso{ite de somnolen{d incipientd gi respectiv rezidualS
de intensitate redusd;
- fteztrea din somn este ugoard;
- nu reduc durata de sonut REM, cu vise, gi nu produc rebound cu vise nepldcute;
- efectele asupra SNV, circulaliei gi respira{iei sunt reduse sau absente;
- induclia enzimaticd este redusd sau absentd;
- dezvoltd slab sau nu dezvoltd obiqnuin{d qi farmacodependen{d;
- supradozarea nu poate fi utilizatd in scop suicid.
b) tn funclie de structura chimicS, hipnocoercitivele se impart in:
F'arnwcologia SNC
4l
structuri-actiune
Barbituricele sunt:
- Deriva{i ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina):
- substituili la C5 (barbiturice hipnotice);
- N-alchilali (barbiturice narcotice);
- Deriva{i ai aciduiui tiobarbituric (barbiturice narcotice).
Forme:
- cationic6:
- enolici, cu caracter slab acid.
Cu hidroxizii alcalini. fonneazd sdruri solubile.
Liposolubilitatea este foarte ridicatd la barbituricele narcotice, care difuzeazd rapid prin
rrriera hemato - encefalicS, au distribuire bifazicir, cu latenla gi durata de acfiune narcoticd
i:ltrascurte.
BorbituriceLe lipttotice au doi substituenli la C5:
- identici, la compuqii simetrici; ex. barbital;
- diferili, la cornpuqii asimetrici (majoritatea);
Acfiunea hipnoticd este crescuta in intensitate, de:
- substituenlii asimetrici:
- grupdri hipnofore (substituenli ramifica{i; dubld qi tripld legaturd; halogeni).
Durata ac{iunii hipnotice este scdzutd prin biotransforrnarea inalta, la compugii cu:
- substituen{i ramificali, duble qi triple legdturi .
42
Farmacologie
- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate in procent mare (ex. barbital
qi fenobarbital); elirninarea completd dttreazd'. c6teva zile la fenobarbital gi peste 10 zile
la barbital, datoritd reabsorbliei urinare; se poate produce cumulare.
in intoxicaqii cu barbital sau fenobarbital, se grdbegte eliminarea renald, diminudnd
reabsorblia tubular6, prin alcalinizarea urinii.
3.2"3. Farmacodinamie
Mecanism de actiune:
- rtespecific (la dozele hipnotice gi la doze mari): deprimarea forma(iei reticulate ascendente
activatoare (SAA); deschiderea canalelor de clor;
- specific (la dozele hipnotice gi sedative): potentarea neurotransmisiei inhibitoare mediatd
de GABA (prin: activarea unui sittts specific de pe contplexul receptor GABA-A postsinaptic efector, cu crefterea timpului de deschidere a canaleior de Cl, hiperpolarizare gi
inhibitie neuronald, precum gi favorizarea eliberdrii de GABA).
Ac(iuni in metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar gi hipotalamic);
prin
din
lan{ul
citocromilor;
- inhiba oxidarea glucozei:
- blocheazd sinteza de ATP,
Acfiuni farmacodinamice:
Irt
d ozele
terapeutice :
- deprimare SNC, de intensitate gradatd dozd - dependentd (sedare - sonln lipnotic), func{ie
de substan{d gi de doze;
- ac{iune hipnocoercitivd;
Farntacologia SNC
.
.
43
ryq9hi911al);
'*;::::::;
'
o-c2/-\
H.._
N
/3
forma ceto
Ruu
Ruo
2/
./N
HO
-C\
Nfd-6<
Denumirea
Rs,
forma enof
bar:bi\urat sodic
R.r
Arnobarbitol
-qt
-cH2-cHz-cH(cHe
Barbital
-qfb
-qt
Ciclobarbital
-qfb
Ferrcbttrbitctl
-qfb
Pentobarbital
-qfb
cHg
,.CH^r'
-cH: --cH2_cHz_
CHs
,. CH^
Secobarbital
-cHz- cH:cH2
"
-cH1--cH2_cH
z_CHs