Infectia cu HCV.

Hepatita C
Hepatita C este o boala caracterizata de infamatia ficatului si in multiple cazuri de leziuni permanente
ale tesutului hepatic. Hepatita poate fi provocata de diferiti factori, precum boli infectioase, intoxicatii
chimice, medicamente sau alcoolul. In cazul hepatitei virale sunt implicate cel putin sase tipuri de
virusuri: virusul hepatitei A (HAV), virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV), virusul
hepatitei D (HDV), virusul hepatitei E (HEV) si virusul hepatitei G (HGV). Noi dovezi stiintifice
sugereaza existenta altor virusuri hepatice inca neidentificate.
Cele mai comune tipuri de hepatita virala sunt hepatitele A, B si C. Atat hepatita B cat si hepatita C
pot provoca leziuni serioase, permanente, la nivelul ficatului si in multe cazuri chiar moartea.
Identificarea virusului hepatitei C n 1989 a rezolvat un mare mister. Pana in acel moment erau
cunoscute multe cazuri de pacienti cu hepatita aparent de origine virala. In schimb, in urma
examinarii, acesti pacienti au fost gasiti negativi pentru virusurile hepatitei A si B. Boala de origine
necunoscuta era denumita hepatita non-A, non-B. In 1990 a fost pus la punct un test pentru
identificarea indivizilor infectati cu hepatita C si s-a demonstrat ca virusul hepatitei C este implicat in
majoritatea cazurilor de hepatita non-A, non-B. Spre deosebire de alte tipuri de hepatita, peste 80%
din totalul infectiilor cu HCV se cronicizeaza si se soldeaza cu afectiuni la nivelul ficatului. Impreuna cu
hepatita B, hepatita C reprezinta cauza a 75% din totalul bolilor de ficat n ntreaga lume.
Deoarece simptomele infectiei cu HCV sunt usoare sau absente in etapele timpurii, hepatita C nu este
de obicei diagnosticata decat in etapele cronice, tarzii. Avand in vedere, ca din momentul infectiei si
pana la aparitia leziunilor la nivelul ficatului este nevoie de cele mai multe ori de un timp indelungat
(chiar si 20 ani), adevaratul impact al acestei infectii asupra populatiei este in crestere odata cu
trecerea timpului. Din acest motiv infectia cu HCV poarta denumirea de "infectie silentioasa". Se
presupune ca, la nivel mondial exista peste 200 milioane de oameni infectati cu virusul hepatitei C.
Numarul persoanelor cu hepatita C este de cateva ori mai mare decat numarul persoanelor infectate
cu HIV. Acest fapt face din hepatita C una dintre cele mai mari amenintari pentru sanatatea populatiei.
Inca nu exista un vaccin impotriva hepatitei C.

Transmiterea hepatitei C
Hepatita C se transmite numai prin sange. Spre deosebire de multe alte virusuri care se transmit pe
calea sangelui (de exemplu HIV), in cazul hepatitei C, teoretic orice sursa de sange sau produs din
sange poate transmite virusul, chiar daca sursa este indirecta (cum ar fi o lama de ras folosita). Din
aceasta cauza, virusul hepatitei C este mult mai usor transmisibil decat alte virusuri transmise pe
calea sngelui.
Un numar mare de persoane a contactat hepatita C in urma transfuziilor sangvine realizate in anii '70
si '80 (8-10%). In 1990 a fost realizat si implementat un sistem de screening al sangelui ceea ce a
scazut rata hepatitei post-transfuzionale la mai putin de 5% intre 1990-1993. Intre timp metodele de
screening au fost perfectionate si riscul a scazut la mai putin de 1% dupa 1993.
La raspndirea hepatitei C au contribuit semnificativ tatuajele, body-piercing-ul, acupunctura. Un alt
factor de risc il constituie echipamentele medicale contaminate, intepaturile cu ace folosite, picaturile
de sange, etc. Consumul de droguri, in special cele injectabile, reprezinta unul dintre cei mai mari
factori de risc. Se pare ca acesta este responsabil pentru aproximativ 30-40% din totalul cazurilor de
hepatita C identificate. O alta grupa de risc o constituie persoanele heterosexuale sau homosexuale cu
mai multi parteneri sexuali dar riscul exact este inca necunoscut. In peste 40% din totalul cazurilor de
infectie cu HCV, indivizii nu pot identifica sursa infectiei. Se considera ca in cele mai multe cazuri
infectia se datoreaza unor factori de risc cunoscuti. Cu toate aceste in peste 10% din cazuri nu se
poate identifica nici un factor de risc. Aceasta ar fi o dovada a faptului ca exista si alte modalitati de
transmitere inca neidentificate.

Simptome ale hepatitei C

In majoritatea cazurilor de infectie cu HCV, pacientii nu prezinta simptome. Aceasta se intampla in
special in etapele timpurii ale bolii. Daca exista simptome (la aproximativ o treime din pacienti),
acestea sunt de cele mai multe ori moderate, asemanatoare cu simptomele gripei, uneori apar si
greata sau stari de oboseala. Dupa ce individul a fost infectat cu HCV, este nevoie de 2 pana la 26
saptamni pentru ca boala sa se instaleze. In aceasta etapa se observa o crestere a nivelului anumitor
enzime hepatice, in special a alaninaminotransferazei (ALT sau GTP). De retinut ca nivelul de ALT seric
nu se coreleaza intotdeauna cu gradul de inflamatie a ficatului.

Hepatita C acuta
Hepatita C acuta apare destul de rar, este posibil ca pacientul sa fie infectat de o perioada lunga de
timp fara a manifesta forma acuta a bolii. In cazul hepatitei C acute, in anumite cazuri se observa o
eliminare spontana a virusului din organism. Acest fenomen a fost observat in special la pacientii care
dezvolta simptome si mai putin la pacientii asimptomatici. Cauzele eliminarii spontane nu sunt
cunoscute dar anumite studii sugereaza faptul ca un raspuns imun la scara larga, bazat pe celulele T
CD4 si CD8, ajuta la eliminarea virusului. Deasemenea exista o serie de alte circumstante asociate cu
eliminarea spontana a virusului hepatitei C:
sexul; se pare ca femeile reusesc sa elimine spontan virusul mai des decat barbatii, dar aceste date
sunt controversate.
Varsta in momentul infectiei; 40-45% din copii infectati, nascuti din mame cu HCV, vor elimina
spontan virusul HCV. Alte studii au aratat ca 70% din tinerii sub 20 ani au eliminat spontan virusul,
comparativ cu doar 24% in cazul persoanelor de peste 20 ani.
Rasa; negrii reusesc mult mai rar sa elimine spontan HCV (aproximativ 14%) comparativ cu
persoanele din rasa caucaziana (32%).
Starea imuna; de exemplu in cazul persoanelor cu HIV sau cu deficiente ale sistemului imun proportia
infectiei cronice cu HCV este mult mai mare.
Hepatita C cronica
Majoritatea cazurilor se cronicizeaza (peste 75%). Se considera ca daca o persoana este testata
pozitiv pentru HCV la 6 luni dupa expunere, atunci se poate vorbi de o infectie cronica. In etapele
tarzii ale hepatitei C, starea de oboseala poate deveni severa. Exista o mare varietate in ceea ce
priveste evolutia si simptomele hepatitei C cronice. Daca apre ciroza, pot deveni vizibile si alte
simptome. Pentru a evalua gravitatea bolii este nevoie de biopsie hepatica. Se estimeaza ca
aproximativ 20% din persoanele infectate cu HCV dezvolta ciroza, iar dintre acestia un anumit procent
evolueaza catre cancerul de ficat. O complicatie secundara a cirozei determinata de HCV este
carcinomul hepatocelular (HCC-hepatocellular carcinoma). Se estimeaza ca HCC se dezvolta dupa
aparitia cirozei cu o rata ce variaza intre 0 si 3% pe an. Este nevoie uneori de 10 pna la 40 ani
pentru aparitia unor leziuni hepatice serioase.

Diagnosticul si monitorizarea infectiei cu HCV

Diagnosticul infectiei cu virusul hepatitei C se bazeaza pe testarea anticorpilor anti-HCV din ser prin
teste serologice standard si pe teste de imunoblot (pentru confirmarea diagnosticului in cazuri
deosebite). Diferentierea intre infectiile prezente si infectiile din trecut se realizeaza prin detectarea
antigenului HCV core si prin teste HCV RNA. Identificarea genotipurilor sau sub-genotipurilor cu care
este infectat un individ se realizeaza prin analize de secventiere. In timpul terapiei antivirale,
evaluarea raspunsului la tratament se face prin masurarea cantitativa a ARN HCV (9).
Testele serologice HCV
Testele EIA (enzyme immunoassay) detecteaza anticorpii impotriva virusului hepatitei C, sunt
reproductibile, destul de ieftine si sunt potrivite pentru screeningul grupelor de risc. Se recomanda ca

si test initial in cazul pacientilor cu leziuni de ficat. Ultima generatie de teste EIA prezinta senzitivitate
si specificitate de peste 99%. Un test EIA negativ este suficient pentru a exclude diagnosticul de
infectie cronica cu HCV in cazul pacientilor imunocompetenti. In cazuri rare, in special in cazul
pacientilor cu hemodializa sau cu deficiente imune, este posibila obtinerea unor rezultate EIA fals
negative. In schimb, la pacientii cu dereglari autoimune este posibila obtinerea de rezultate fals
pozitive. La acesti pacienti diagnosticul trebuie confirmat prin teste HCV RNA. Aceste teste se pot
folosi si pentru estimarea evolutiei terapiei antivirale. Astfel, detectia antigenului HCV core dupa 12
saptamani de terapie se coreleaza cu raspunsul negativ la terapia antivirala.
Teste PCR calitative
In cazul in care testul EIA este pozitiv, infectia cu HCV trebuie confirmata printr-un test PCR calitativ
care determina prezenta ARN viral in ser. Spre deosebire de testele ARN HCV cantitative, testul
calitativ are o limita de detectie mult mai mica, de pna la 50 UI/ml. Specificitatea acestor teste este
mai mare de 98%. Un singur test calitativ pozitiv este suficient pentru a demonstra infectia si
replicarea activa a virusului hepatitei C, insa un singur test calitativ negativ nu presupune in mod
obligatoriu ca pacientul este negativ. Odata demonstrata infectia cu virusul hepatitei C, repetarea
testelor calitative pentru ARN HCV, nu este utila n monitorizarea pacientilor.
Teste PCR cantitative
Evaluarea nivelului ARN HCV (ncarcatura virala sau viremia) printr-un test PCR cantitativ, poate
furniza informatii reale despre titrul viral. A fost introdus un standard ARN HCV pentru a permite
raportarea titrului viral n unitati internationale (UI). Numarul de UI nu reprezinta numarul real de
particule virale. Cu toate ca, in general, nu exista o corelatie directa intre severitatea bolii sau
progresia bolii si titrul viral, determinarea cantitativa a ARN HCV furnizeaza informatii utile pentru
evaluarea raspunsului pacientului la tratament. Astfel, scaderea viremiei cu cel putin 2 log (disparitia a
doua zerouri, de exemplu de la o valoare de 100.000 la o valoare de 1.000), intre momentul de
inceput al terapiei antivirale si saptamana 12 de tratament, este puternic asociata cu raspunsul la
tratament. Testele ARN HCV sunt utile si pentru evaluarea pacientului dupa 6 luni de terapie, la
sfarsitul tratamentului si in faza de urmarire post terapeutica. Aceste teste au o limita de detectie mai
mare decat testele PCR calitative (in jur de 600 UI/ml), fiind asadar mai putin sensibile.
Analize de secventiere
Secventierea genomului HCV este utila in primul rand pentru analize de genotipare. Este utila
cunoasterea genotipului cu care este infectat un pacient pentru a putea aborda o strategie optima in
cadrul terapiei antivirale. Se stie de exemplu ca pacientii infectati cu genotipul 1 raspund mai greu la
terapia cu interferon comparativ cu pacientii infectati cu genotipurile 2 si 3. O alta utilitate a analizelor
de secventiere o constituie identificare mutatiilor din diferite regiuni ale genomului virusului hepatitei C
(HVR1, ISDR, etc.). Prezenta acestor mutatii ar putea furniza informatii suplimentare in ceea ce
priveste rezistenta la terapia pe baza de interferon, dar nu au fost inca introduse in practica clinica.
Determinarea nivelului seric al ALT (alaninaminotransferaza)
Alaninaminotransferaza este o enzima hepatica sensibila la leziuni la nivelul ficatului. Este un indicator
sensibil al afectiunilor hepatice. Cnd se produc leziuni la nivelul ficatului, ALT este eliberata din
hepatocite, ajunge in circulatia sangvina si se obtin nivele serice anormale ale acestei enzime.
Determinarea nivelului seric al ALT este cea mai ieftina si cea mai noninvaziva metoda de evaluare a
activitatii hepatitei C. O singura determinare a nivelului ALT ofera insa informatii limitate despre
severitatea bolii. Determinarea seriala, de-a lungul timpului, a nivelului ALT poate furniza informatii
mai detaliate in ceea ce priveste evaluarea leziunilor hepatice, dar acuratetea acestei metode este
discutata. Majoritatea studiilor sustin ca exista o slaba asociere intre nivelul ALT si severitatea
leziunilor de ficat. Pacientii care initial prezinta nivele normale ale ALT, trebuie sa faca determinari

seriale de-a lungul mai multor luni, pentru a confirma persistenta nivelelor normale ale enzimei. S-a
observat ca in majoritatea cazurilor, normalizarea nivelului ALT la pacientii in tratament este asociata
cu absenta virusului din ser. Cu toate acestea dupa intreruperea tratamentului, ARN HCV devine
detectabil, cu mult timp inainte ca nivelul ALT sa revina la valori ridicate (situatie considerata
caracteristica recaderii pacientului).
Biopsia hepatica
Biopsia hepatica furnizeaza informatii despre gradul fibrozei si informatii histologice care nu pot fi
obtinute pe alte cai. Au fost evaluate mai multe metode nonivazive bazate pe teste biochimice sau
serologice. Determinarea enzimelor heptice are valoare scazuta pentru evaluarea fibrozei. Testele
matrixul extracelular pot prevedea stadiile severe ale fibrozei dar nu pot fi folosite pentru clasificarea
stadiilor intermediare ale fibrozei. Evaluarea gradului activitatii necroinflamatorii si al fibrozei hepatice
se realizeaza utilizand diferite sisteme de gradare (scoruri). Printre cele mai cunoscute sisteme de
acest gen se numara sistemul HAI-Knodell (Knodell Histological Activity Index), Ishak (Ishak Modified
HAI) si METAVIR. Informatiile obtinute in urma biopsiei hepatice permit realizarea unor decizii corecte
cu privire la tratamentul antiviral. Pacientii cu nivele persistent normale de ALT si cu fibroza absenta
sau minima au sanse mult mai mari ca infectia sa evolueze favorabil.
0

Subiecte similare
Topic

hepatita b
purtator sanatos?

ajutor ! sunt disperata

am nevoie de sustinere morala

oftalmologie
exercitii pentru ochi

caut ribavirina
detasarea
metode
#2

Cupidon_2oo8

Boboc

Grup:Full Members
Mesaje:37
Inregistrat:04-September 05
Scris 05 September 2005 - 02:05 PM

IN CONTINUARE....
Tipuri de terapii utilizate n infectia cu HCV
Hepatita C cronica este o boala heterogena iar raspunsul la tratament este influentat de factori
multipli, printre cei mai importanti fiind genotipul viral, nivelul replicarii virale si gradul leziunilor la
nivelul ficatului. Pacientii eligibili pentru terapia anti-HCV trebuie sa aibe peste 18 ani, sa prezinte
biopsie hepatica care sa evalueze gradul de inflamatie a ficatului si sa fie diagnosticati cu infectie HCV
prin detectarea ARN viral (viremie) in ser sau prin detectarea anticorpilor anti-HCV. Nu toti pacientii cu

hepatita virala C cronica sunt candidati buni pentru terapia existenta in prezent si din acest motiv este
esentiala evaluarea de catre un specialist care sa determine daca un anumit individ trebuie tratat si
prin ce metoda.
Principalul scop al tratamentului hepatitei C este eliminarea ARN viral detectabil din sange. Lipsa unui
nivel ARN viral detectabil dupa sase luni de la incheierea tratamentului, poarta numele de raspuns
virusologic sustinut (RVS) iar studiile arata ca un raspuns virusologic sustinut echivaleaza cu o evolutie
foarte buna si teoretic, inseamna ca pacientul este vindecat. Chiar si in cazul pacientilor care nu
prezina raspuns sustinut se pare ca exista anumite beneficii ale tratamentului, precum incetinirea
progresiei fibrozei hepatice.

Terapia pe baza de interferon

Aproape toate tipurile de terapie utilizate in prezent au la baza diferite preparate pe baza de interferon
(IFN).
Terapia cu interferon
Interferonul alfa este o glicoproteina naturala, secretata de celule ca raspuns la infectiile virale.
Interferonul are efecte citostatice/citotoxice, antiproliferative, antivirale si imunomodulatoare.
Printre cele mai comune medicamente pe baza de IFN-alfa, aprobate si utilizate in prezent pentru
tratamentul adultilor infectati cu virusul hepatitei C, se numara Interferon alfa-2a (Roferon-A;
Hoffmann-La Roche), Interferon alfa-2b (Intron-A; Schering-Plough) si Interferon alfacon-1 (Infergen;
Intermune). Terapia doar cu interferon-alfa (monoterapia) nu este foarte eficienta si de accea se
recomanda in special persoanelor care nu pot fi tratate in cadrul terapiei combinate (cu
interferon/peginterferon si ribavirina). In general, rata de raspuns virusologic la terapia doar cu
interferon este de 8% (dupa 6 luni de tratament) si 12% (dupa 12 luni de tratament), in cazul
administrarii a 3 MIU (milioane unitati internationale), de trei ori pe saptamana. In timpul
tratamentului cu oricare dintre aceste medicamente, pacientii trebuie atent monitorizati datorita
riscului de aparitie a efectelor secundare: simptome asemanatoare gripei, depresie, anxietate,
mancarimi, inrosirea sau umflarea pielii, diaree, stari de voma, dureri de stomac sau alte reactii
neobisnuite.
Terapia cu peginterferon
Mai nou, se utilizeaza in terapia impotriva virusului hepatitei C peginterferonul alfa. Peginterferonul
alfa se deosebeste de interferonul obisnuit prin faptul ca la molecula de interferon este atasata o
molecula denumita polietilenglicol (PEG). Din acest motiv, eliminarea medicamentului din organism
este mai lenta (concentratia medicamentului nu variaza brusc, scazand astfel rata efectelor
secundare) si mai buna si se obtin mai usor nivele serice constante de interferon alfa in conditiile
unuei administrari mai putin frecvente. In cazul peginterferonului alfa, administrarea la pacientii
infectati cu HCV se face odata pe saptamana, spre deosebire de interferonul alfa nemodificat, care se
administreaza de trei ori pe saptamana.
Exista doua tipuri de peginterferon alfa studiate si utilizate la pacientii cu hepatita virala C:
peginterferon alfa-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) si peginterferon alfa-2a (Pegasys; Hoffmann-La
Roche). Diferentele dintre aceste doua preparate sunt subtile si majoritatea datelor sugereaza ca ar fi
echivalente in ceea ce priveste eficacitatea si efectele secundare. Au fost realizate studii pentru a
evalua eficacitatea peginterferonului alfa-2a in tratamentul hepatitei C acute si raspunsul la tratament
in cazul pacientilor infectati cu HCV genotipul 4. Rezultatele studiului au aratat ca si in cazul pacientilor
cu genotipul 4 se obtine o rata buna de raspuns (acelasi lucru s-a observat in cazul genotipurilor 1, 2
si 3) iar administrarea peginterferonului alfa-2a timp de 12 saptamni este eficienta in tratamentul
hepatitei C acute (21). Studiile arata faptul ca monoterapia cu peginterferon este de doua ori mai
eficienta decat monoterapia cu interferon, obtinandu-se in general o rata de raspuns virusologic
sustinut de 20-35%.

Terapia cu ribavirina
Ribavirina este un compus sintetic cu activitate impotriva unui spectru larg de virusuri. Ribavirina a
fost utilizata in mai multe studii ca tratament impotriva hepatitei C cronice, la adulti. Cu toate ca au
fost observate normalizari ale nivelului seric al ALT la 45% dintre pacienti si o reducere a senzatiei de
oboseala in timpul tratamentului, per ansamblu rezultatele studiilor au fost descurajante,
obtinunandu-se o rata farte mica de raspuns sustinut. Din acest motiv ribavirina singura nu este
folosita in mod curent in terapia infectiei cu HCV. Deasemenea, la pacientii care raspund la ribavirina
se observa o imbunatatire din punct de vedere histologic (22).
Ribavirina este asociata cu o serie de efecte secundare precum hemoliza, moderata in cele mai multe
cazuri, dereglari ale sistemului nervos (stare de oboseala, depresie, insomnie), dereglari
gastrointestinale si ale pielii (mancarime, eczeme) si poate provoca dezvoltarea anormala a fatului in
cazul femeilor insarcinate. De accea nu se administreaza femeilor gravide. Deasemenea, ribavirina nu
este recomandata in cazul pacientilor cu anemie si boli de inima sau de rinichi. Aceste date sugereaza
faptul ca ribavirina nu este eficienta in tratamentul hepatitei C. Totusi, in cazul pacientilor care nu
raspund la terapia pe baza de interferon sau pentru pacientii la care nu se poate folosi interferonul,
ribavirin ar putea fi o optiune.
Terapia combinata
Combinarea interferonului-alfa cu ribavirina este mai eficienta metoda pentru obtinerea unui raspuns
virusologic sustinut, comparativ cu terapia doar cu interefron. Aceasta combinatie reprezinta, in
momentul de fata, cea mai buna optiune pentru tratamentul hepatitei C. Studiile au demonstrat ca
aceasta combinatie pote fi utilizata cu rezultate destul de bune si in cazul pacientilor care au suferit o
revenire a bolii dupa tratamentul cu interferon (raspuns sustinut in proportie de 49% dupa 24
saptamni de terapie combinata), sau in cazul pacientilor care nu raspund la interferon. In momentul
de fata se estimeaza ca acest tip de terapie prezinta cele mai bune rezultate in tratamentul hepatitei
C. Studiile clinice arata ca rata de raspuns sustinut este de aproximativ 50% in conditiile unui
tratament de 24 pana la 48 saptamani.
Din pacate, nici in acest caz nu raspund toti pacientii la tratament si se inregistreaza o proportie destul
de mare a celor care nu raspund la terapia combinata. Terapia combinata mai prezinta si alte
dezavantaje. Astfel, este foarte scumpa, trebuie administrata subcutanat si este asociata cu
numeroase efecte secundare: simptome asemanatoare gripei (febra, dureri de cap, stari de oboseala),
dereglari gastrointestinale, neuropsihiatrice, cardiovasculare, etc (24).
In cazul terapiei combinate raman de rezolvat o serie de probleme: doza si durata optima a terapiei,
toleranta pacientilor la terapia combinata pe termen lung, terapii alternative pentru pacientii care nu
raspund la terapia combinata, etc.
Terapiile pe baza de interferon sunt destul de eficiente, dar este evident faptul ca terapiile actuale sunt
departe de a fi optime. Este nevoie de noi studii care sa defineasca mai bine folosirea interferonului la
pacientii cu hepatita C. Tendinta actuala este dezvoltarea unor strategii care sa individualizeze
tratamentul in functie de caracteristicile pacientului (inaltime, greutate, caracteristici histologice, etc)
si in functie de caracteristicile infectiei virale (genotipul predominant, incarcatura virala). Se cauta noi
markeri utilizabili in evaluarea raspunsului la tratament, care sa permita controlul cat mai precis al
duratei tratamentului si al dozelor utilizate. Noi clase de agenti terapeutici sunt testate pentru a evalua
utilitatea lor in terapia anti-HCV si se depun eforturi pentru dezvoltarea unui vaccin impotriva virusului
hepatitei C.
Un exemplu de noi agenti terapeutici anti-HCV aflati in studiu il constituie valopicitabina (NM-283)
produs de Idenix Pharmaceuticals. In prezent se deruleaza studii clinice care evalueaza efectele

terapiei combinate cu valopicitabina si peginterferon-alfa. Pana in prezent se pare ca rezultatele sunt

incurajatoare, acest tip de terapie fiind eficienta in special in cazul pacientilor infectati cu genotipul 1
(genotip care raspunde mult mai greu la alte tipuri de terapie) (25).
0

#3

Cupidon_2oo8

Boboc

Grup:Full Members
Mesaje:37
Inregistrat:04-September 05
Scris 05 September 2005 - 02:12 PM

IN CONTINUARE...
Mecanisme de rezistenta ale virusului hepatitei C la terapia antivirala
Se considera ca exista mai multi factori care influenteaza direct rezistenta la terapia antivirala:
magnitudinea si rata replicarii virale, frecventa de mutatie a virusului, capacitatea intrinseca de
mutatie a situsului tinta pentru medicamentul antiviral, presiunea selectiva exercitata de catre
medicamentul respectiv, capacitatea de replicare a formelor virale mutante si disponibilitatea spatiului
de replicare. Virusul hepatitei C, prezinta la fel ca si alte virusuri, capacitatea de a se adapta prin
mecanismul selectiei naturale, la conditiile oferite de gazda. Forme mutante (cvasispecii), deosebite,
care prezinta rezistenta la terapia antivirala si la sistemul imun al gazdei, se pot dezvolta si pot deveni
majoritare, in defavoarea formelor virale sensibile la conditiile de mediu. Mecanismele moleculare de
rezistenta la terapia bazata pe interferon se pare ca sunt determinate de diferiti factori, depinzand atat
de elemente virale cat si de elemente ce tin de gazda (26).
Tratamentul curent pentru hepatita C este reprezentat de combinatia peginterferon si ribavirina. Atunci
cand pacientul raspunde la tratament are loc eliminarea ARN HCV, ceea ce, teoretic, semnifica
eradicarea virusului. Totusi, aproximativ 20% din pacientii infectati cu HCV genotipurile 2 sau 3 si 50%
din pacientii cu genotip 1, nu reusesc sa elimine virusul in urma tratamentului (27). Asadar,
tratamentul antiviral este mai eficient in cazul genotipurilor 2 si 3 si da rezultate mult mai slabe in
cazul genotipurilor 1 si 4.
Motivele pentru care anumite persoane raspund la terapia antivirala curenta, pe baza de interferon, iar
altele nu, nu sunt elucidate dar se stie ca rezistenta HCV la terapia pe baza de intereferon este
influentata de o multitudine de factori. Dovezi indirecte sugereaza faptul ca infectia cronica cu HCV
este asociata cu fenomene care protejeaza virusul hepatitei C de actiunea antivirala a interferonului si
impiedica eliminarea virusului (28). Virusul HCV a dezvoltat o serie de mecanisme pentru a evita
efectul antiviral al interferonului-alfa. Interferonul-alfa este produs de majoritatea celulelor ca raspuns
la infectia virala.
Teorii privid mecanismele rezistentei HCV la terapia antivirala
Una din ipoteze sustine faptul ca raspunsul imun specific HCV este prea slab pentru a elimina virusul
din hepatocitele infectate, odata instalata o infectie persistenta.
Alte teorii sustin faptul ca anumite proteine virale pot inhiba intr-un mod activ raspunsul imun al
gazdei si afecteaza diferite procese celulare, in special proteinele core, E2 si NS5A. Se stie ca proteina
core afecteaza transmiterea semnalelor celulare, expresia genelor virale si celulare, cresterea si
proliferarea celulara. In plus s-a demonstrat ca proteinele E2 si NS5A interfera cu actiunea antivirala a
interferonului-alfa.
Proteina NS5A prezinta o regiune de determinare a sensibilitatii la interferon (ISDR - interferon
sensitivty determining region), iar mutatii aparute la nivelul acestei regiuni pot influenta raspunsul la
tratament. Proteina E2 contine o secventa de 12 aminoacizi, denumita domeniul de omologie PKR-e-

IF2a (PePHD) (31). S-a demonstrat ca PePHD din izolate apartinand genotipului 1, dar nu si
genotipurilor 2 si 3, au blocat efectul antiviral al interferonului.
Capacitatea virusului hepatitei C de a atenua raspunsurile antivirale ale interferonului, ar putea juca
un rol in transformarea infectiei acute intr-o infectie cronica. Se pare ca rezistenta la interferon ar fi
importanta in etapele timpurii ale infectiei dar determinantul principal al persistentei infectiei ar putea
fi un defect calitativ sau cantitativ al anumitor raspunsuri imune (33).
A treia teorie cu privire la rezistenta virusului hepatitei C la interferon, o reprezinta variabilitatea
genetica a virusului. Procesul dinamic al replicarii virale, capabil sa genereze continuu variante virale,
permite stabilirea si mentinerea unei infectii persistente in conditiile adaptarii rapide la presiunea
selectiva exercitata de raspunsurile imune si celulare ale gazdei. Virusul hepatitei C se replica printr-un
mecanism predispus la erori, ceea ce favorizeaza aparitia variantelor genetice rezistente la raspunsul
antiviral al celulei gazda si la terapia cu interferon. In cadrul unui individ infectat, HCV se gaseste sub
forma unei populatii cu genomuri diferite dar foarte asemanatoare (cvasispecii) a caror secventa difera
foarte putin, la nivel genetic.
Existenta populatiilor de cvasispecii ale virusului hepatitei C reprezinta unul din motivele pentru care
nu s-a reusit realizarea unui vaccin impotriva HCV. Influenta cvasispeciilor asupra raspunsului la
terapia cu interferon a fost studiata intens. Rezultatele obtinute pana in prezent nu sunt uniforme,
unele rapoarte sustin ca existenta cvasispeciilor influenteaza puternic raspunsul la tratament iar altele
sustin contrariul. In continuare vor fi prezentate principalele regiuni ale genomului HCV, despre care se
considera ca ar avea un rol in rezistenta virusului hepatitei C la terapia antivirala.
Regiunea HVR1
HVR1 (second envelope glycoprotein gene hypervariable region 1) reprezinta o secventa din regiunea
care codifica pentru a doua proteina de anvelopa (E2), cu o rata de mutatie foarte mare. Regiunea are
o marime de 81 nucleotide. HVR1 este considerat principalul domeniu imunogenic al proteinei E2 (35).
Exista dovezi ale faptului ca HVR1 are rol in atasarea si patrunderea virusului hepatitei C in celula tinta
(36).
Recent s-a sugerat ca HVR1 este un antigen fals, care indeparteaza raspunsul imun al gazdei de alte
antigene virale mai importante (38). Mutatiile la nivelul HVR1 apar ca urmare a presiunii selective
manifestate atat inainte de inceputul terapiei antivirale, de catre sistemul imun al gazdei, cat si in
timpul tratamentului (38).
Unele studii, sutin faptul ca pacientii care dezvolta infectii cronice, prezinta o diversitate genetica a
regiunii HVR1 semnificativ mai mare, comparativ cu pacientii care au reusit sa elimine virusul in timpul
fazei acute. Se pare ca o diversitate si complexitate mai mare a regiunii HVR1, inainte de tratament,
sunt asociate frecvent cu raspunsul slab sau negativ la terapie.
Domeniul ISDR
ISDR (interferone sensitivity-determining region) este o regiune a genei nonstructurale NS5A, care
codifica aproximativ 40 aminoacizi. Mutatii la nivelul acestei regiuni se coreleaza cu raspunsul la
terapia cu interferon. Se pare ca proteina NS5A afecteaza mecanismele antivirale ale celulei gazda. Un
numar mare de mutatii (substitutii) la nivelul ISDR este asociat cu valori mai mari ale ALT seric si cu
viremie mai mica, ceea ce sugereaza ca proteina NS5A cu substitutii la nivelul ISDR, isi poate pierde
abilitatea de a bloca mecanismele antivirale ale gazdei (39). Majoritatea studiilor pe aceasta tema au
rezultate contradictorii. O explicatie pentru aceste rezultate contradictorii ar putea fi faptul ca
interferonul exercita o presiune selectiva asupra regiunii ISDR doar la anumiti pacienti. Diferentele
dintre rezultatele studiilor sunt influentate si de diferentele geografice in ceea ce priveste factori legati
de gazda sau de virus. Este nevoie de noi cercetari pentru a identifica fortele selective care actioneaza

asupra ISDR si importanta acestei regiuni in rezistenta HCV la terapia cu interferon.

Domeniul V3 al NS5A
S-a observat, in timpul terapiei virale, o acumulare a mutatiilor in domeniul V din regiunea NS5A, ceea
ce determina aparitia de noi cvasispecii HCV la acelasi pacient. Modificarile sunt rezultatul impunerii
variantelor minore virale, care existau si inainte de initierea terapiei, si au loc intotdeauna in prima
saptamana de terapie. La pacientii care raspund la tratament, complexitatea si diversitatea
cvasispeciilor existente sunt mai mici si in timpul terapiei scad. In schimb, la pacientii care nu raspund
la terapia antivirala, complexitatea si diversitatea cvasispeciilor sunt mari si tind sa creasca in timpul
tratamentului. Complexitatea si dinamica cvasispeciilor HCV NS5A, in special la nivelul regiunii V3, pot
avea un rol important in rezistenta la terapia antivirala pe baza de interferon sau si terapia combinata
(41). Unul din studiile realizate in Europa, sustine faptul ca mutatiile aparute la nivelul regiunii V3 ca
urmare a presiunii selective induse de terapia cu interferon, sunt corelate cu raspunsul la tratament.
Astfel a fost demonstrat ca domeniul V3 are o variabilitate genetica mai mare la pacientii care au
raspuns la tratament comparativ cu cei care nu au raspuns (42).
Domeniul PePHD
Domeniul PePHD (PKR-eIF2a phosphorylation homology domain) reprezinta o secventa de 12
aminoacizi din proteina E2. In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, secventa PePHD este bine
conservata si se pare ca nu este corelata cu raspunsul la interferon (44). In schimb, anumite studii
sustin ca la pacientii infectati cu genotipurile 2a si 2b, secventa PePHD prezinta multiple variatii si
prezinta, in anumite cazuri, un motiv RGQQ la capatul N-terminal. Se pare ca exista o stransa
corelatie intre existenta motivului RGQQ si rezistenta la interferon. Intr-un studiu privind mecanismele
de rezistenta ale HCV la tratamentul antiviral, s-a demonstrat ca toti pacientii infectati cu genotipurile
2a si 2b care au prezentat motivul RGQQ, nu au raspuns la terapia antivirala (44). Deasemenea,
exista anumite mutatii care apar destul de rar la nivelul regiunii PePHD si sunt asociate cu carcinomul
hepatocelular (46).

Un alt factor care ar putea influenta raspunsul la terapia antivirala este reprezentat de steatoza
hepatocitelor. Steatoza, cunoscuta si sub denumirea de ficat gras, este caracterizata de acumularea de
grasimi la nivelul ficatului si se intalneste frecvent la persoanele infectate cu HCV. Rolul steatozei in
cazul rezistentei la interferon nu este pe deplin elucidat. In general rata de raspuns virusologic
sustinut este semificativ mai mica la pacientii cu steatoza avansata, comparativ cu pacientii cu
steatoza aflata intr-un stadiu inferior. Studiile sugereaza, mai ales in cazul genotipului 2, faptul ca
steatoza este asociata cu stocarea fierului in exces si ca reprezinta un predictor important al
monoterapiei cu interferon (47). In cazul pacientilor infectati cu genotipul 1b, rezultatele studiilor
recente arata ca nu exista nici o corelatie intre evolutia tratamentului, rezistenta la interferon si gradul
steatozei (48). Aparent, aceste concluzii sunt valabile si in cazul pacientilor infectati cu HCV genotip 3
(49