CURSUL III

BOALA HODGKIN (B.H.)

I. INTRODUCERE
Boala Hodgkin este o afec]iune tumoral\ malign\ a ]esutului limfoid (entitate distinct\ n
cadrul limfoamelor maligne) al c\rei diagnostic se bazeaz\ pe un criteriu strict morfologic
: prezen]a de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf [i
variabil.
BH prezint\, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz\ n
majoritatea cazurilor pe cale limfatic\, din aproape n aproape, c\tre teritoriile ganglionare
adiacente urm^nd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist\ forme rare, generalizate de
la debut.
Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte
mase tumorale extraganglionare.
O vindecare este ob]inut\ la aproximativ 80% dintre pacien]i, `ns\ evolu]ia difer\ mult, `n
func]ie de stadiul bolii la diagnostic.
II. EPIDEMIOLOGIE
Inciden]a bolii `n Europa [i America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000
locuitori.
Inciden]a a r\mas constant\ `n ultimii dou\zeci de ani, `n timp ce mortalitatea prin boala
Hodgkin a sc\zut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorit\ progreselor
realizate `n strategia terapeutic\).
Boala poate surveni la orice v^rst\ dar prezint\ o distribu]ie predominant bimodal\ cu
cre[terea frecven]ei de la pubertate ating^nd un maximum c\tre 30 de ani, o nou\ cre[tere
a frecven]ei nregistr^ndu-se dup\ v^rsta de 50 de ani.
Boala predomin\ la b\rba]i (2/1).
III. PATOGENIE
Originea celulei Sternberg-Reed a r\mas mult timp necunoscut\. Recent, a fost demonstrat
ca aceasta celul\, `n majoritatea cazurilor, este de origine limfoid\ B.
Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici
genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din
cazuri, genomul EBV poate fi pus in eviden]\ `n celulele tumorale. Acest virus este reg\sit
`n 100% din cazuri de BH la pacien]ii purtatori de HIV.
Cre[terea inciden]ei BH a fost observat\ la pacien]ii cu SIDA.
Extensia bolii se face pe trei c\i :
o calea limfatic\ (principal\) : extensie tumoral\ ganglionar\ din aproape `n
aproape.
o calea sanguin\ sau hematogen\ : extensia la splin\ [i organele extralimfatice
(ficat, m\duva osoas\ ).
o extensie prin contiguitate plec^nd de la ganglioni infiltra]i (pericard, perete
toracic)
IV. DIAGNOSTIC
1. Circumstante de diagnostic
Adenopatii superficiale :
prezente n 80% din cazuri ;

 n 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii
mediastinale [i para-aortice), iar n 10% din cazuri axilare sau inghinale ;
sunt asimetrice, de talie inegal\, consisten]\ ferm\, nedureroase, neinflamatorii [i
necompresive, de[i uneori pot cre[te rapid de volum asociind fenomene inflamatorii [i
compresive locale ;
apari]ia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup\ ingestia de alcool este sugestiv\ pentru
BH.
Adenopatii mediastinale
eviden]iate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de ven\ cav\ superioar\ sau
descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :
au aspect de opacit\]i policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior;
uneori prezen]a de adenopatii hilare pulmonare, mai ales `n formele cu mas\
voluminoas\.
Splenomegalie
splina poate fi implicat\ [i f\r\ m\rirea sa de volum.
este implicat\, mai ales, `n cazul prezen]ei de adenopatii de ambele p\r]i ale
diafragmului, `n asociere cu simptome generale, [i `n tipurile histologice cu celularitate
mixt\ [i cu deple]ie limfocitar\.
Hepatomegalie - implicarea hepatic\ precoce, este rar\ (5-6%), `n acelea[i contexte ca pentru
splin\ .
Semne generale
febr\ prelungit\, neregulat\ (38-390 C), f\r\ focar infec]ios decelabil;
diminuarea apetitului cu sc\dere n greutate peste 10% `n ultimile 6 luni;
transpira]ii abundente, predominant vesperale [i/sau nocturne ;
prurit generalizat cu semne de grataj.
Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea st\rii
generale, febr\ prelungit\.
Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar
din vecin\tate sau independent :
Hepatic\ - hepatomegalie, colestaz\.
Pulmonar\ - opacit\]i mai mult sau mai pu]in regulate, uneori nodulare.
Medulare - asociate cu citopenii variabile.
Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice, uneori condensante.
ORL : implicarea inelului Waldeyer de c\utat sistematic, mai ales la cei cu adenopatii
cervicale `nalte.
Seroase : pleuezie, pericardita.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :
predominan]\ limfocitar\ : ganglionii cervicali superiori
scleroz\ nodular\ : implicare supradiafragmatic\ [i mediastinal\
celularitate mixt\ : toracic superior sau de ambele p\r]i ale diafragmului
deple]ie limfocitar\ : adenopatii abdominale [i implicare extralimfatic\.
2. Examene biologice :
Hemograma :
anemie normocrom\, normocitar\ de tip inflamator;
leucocitoz\ moderat\, cu polinucleoz\ neutrofil\, eventual eozinofilie, monocitoz\ [i
limfopenie;
uneori trombocitoz\ moderat\;
rareori pancitopenie (prin invazie medular\);
excep]ional anemie [i/sau trombocitopenie autoimune.
2

 Maduva osoas\ :
este adesea normal\;
poate fi invadat\ (de proliferatul patologic) n momentul diagnosticului n 15% din
cazuri, [i n 50% din cazurile aflate n stadiul IV, invadarea fiind adesea f\r\
manifestare n s^ngele periferic;
invadarea este mai frecvent\ n cazurile cu mas\ tumoral\ mare [i semne de
evolutivitate, [i se caracterizeaz\ prin mielofibroz\ [i prezen]a de granuloame
limfocitare cu sau f\r\ celule Sternberg-Reed.
Examene biologice :
VSH accelerat\, hiperfibrinogenemie;
hipoalbuminemie cu cre[terea alfa-2 si gamaglobulinelor;
hiperuricemie;
diminuarea imunit\]ii celulare : negativarea testelor cutanate.
Examenul histopatologic :
r\mne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de certitudine al bolii prin
punerea n eviden]\ a celulei Sternberg-Reed .
examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferic\
(suficient de voluminoas\) sau profund\, ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma
unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.
examenul eviden]iaz\ celulele tumorale, deobicei pu]in numeroase (n jur de 5%),
nconjurate de o popula]ie de celule netumorale [i un grad de fibroz\ variabil\ ce creaz\
un fond reac]ional de aspect variabil, subclasificabil, cu implica]ie evolutiv\ [i
prognostic\.
Celula Sternberg-Reed reprezint\ celula indispensabil\ diagnosticului. Aspectul clasic este
cel de celul\ gigantic\ cu citoplasm\ abundent\, u[or eozinofil\, cu un nucleu bi- sau
multilobat [i nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit [i sunt
nconjura]i de un halou clar dnd aspectul de ochi de bufni]\ (mai ales n cazul nucleilor
biloba]i, n oglind\). La analiza fenotipic\ se eviden]iaz\ : Ki-1/CD30 (pozitivitate `n 90%
din cazuri), CD40, [i CD15 (pozitivitate n 80% din cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular
se pot pune n eviden]\ antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprim\ antigene
specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celul\ B postgerminal\
transformat\.
3. Clasificare histologica
De[i punerea n eviden]\ a celulelor neoplazice este esen]ial\ pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjur\tor este important\ pentru ncadrarea n
subtipul histologic [i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasific\ri histologice la ora
actual\ se utilizeaz\ cea a lui Rye modificat\ de OMS `n 1998 .
Aceast\ ultim\ clasificare a r\mas valabil\ dar tendin]a actual\ este de a considera c\
exist\ dou\ tipuri de leziuni : unele corespunz^nd bolii Hodgkin clasice sau adev\rata
boal\ Hodgkin ce regrupeaz\ primele trei subtipuri ; [i formele cu predominan]\ limfocitar\
care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .
Forma scleronodular\ - reprezint\ 60-70% din totalul cazurilor [i mai frecvent\ la sexul
feminin. Se caracterizeaz\ prin prezen]a de celule tumorale pu]in numeroase `nconjurate de
celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibrobla[ti), numeroase
celule lacunare [i o fibroz\ care delimiteaz\ noduli celulari.
Forma cu celularitate mixt\ - reprezint\ 20-30% din cazuri, fiind a doua form\ ca
frecven]\. n aceast\ form\, celulele SR u[or de recunoscut sunt nconjurate de o bogat\
3

popula]ie celular\ reac]ional\ format\ din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite

(T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide.
Forma cu deple]ie limfocitar\ - denumit\ [i forma bogat\ n celule tumorale (sarcomul
Hodgkin). Reprezint\ 0,8-1% din cazuri, nt^lnit\ mai frecvent la pacien]ii mai v^rstnici, [i
cu predominan]\ masculin\. Este considerat\ ca cea mai agresiv\ form\ [i este adesea n
stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz\ la confuzii cu un limfom
anaplazic cu celule mari. Diferen]ierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
Forma bogat\ n limfocite - Este o form\ destul de rar\, sub 3-5% din cazuri, definit\ prin
prezen]a de celule SR nconjurate de o popula]ie celular\ netumoral\ constituit\ aproape
exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele [i
plasmocitele sunt absente. Comport\ dou\ variet\]i histopatologice : una nodular\ [i una
difuz\.
V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE
Odat\ ce diagnosticul este stabilit, bilan]ul de extensie trebuie relizat c^t mai complet pentru
ientificarea tuturor situsurilor tumorale ini]iale, cu rol prognostic [i terapeutic. Cuprinde :

Anamnez\ - informa]iile necesare : v^rst\, sex, prezen]a sau absen]a semnelor B, de

evolutivitate clinic\ (sc\dere n geutate cu peste 10% n ultimile 6 luni, febr\ peste 380 C f\r\
focar infec]ios, transpira]ii nocturne abundente), prezen]a unui prurit inexplicabil, dureri
adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive
sau alte malignit\]i, antecedente familiale ;

Examen clinic pentru bilan]ul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si

organomegaliilor accesibile ;

Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.

Bilan]ul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :

- Rx toracic\ (inciden]\ fa]\ [i profil), tomografie simpl\ sau computerizat\.

Bilan]ul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :

- limfografie pedioas\ bilateral\ (examen de referin]\) cu fiabilitate mare pentru
regiunile iliac\ si aortic\ joas\ - tinde s\ fie `nlocuit\ de tehnicile noi scintigrafia cu
galiu, tomografia cu emisie de pozitroni;
- tomografie computerizat\ - mai fiabil\ pentru grupele ganglionare din abdomenul
superior;
- echografia abdominal\ - prezint\ un interes limitat;

Bilan] medular - mielogram\ si biopsie medular\ pentru aprecierea implic\rii medulare.

Biopsia medular\ este de preferat. Se recomand\ `n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu
mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat\.

Bilan]ul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv\, LDH [i

Beta2-microglobulina (marker-i indirec]i ai masei tumorale), func]ia hepatic\ (TGO, TGP,
ALP, GGT, bilirubina) [i renal\ (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza
proteinelor serice.

Bilan]ul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B [i C

Eventual : fibroscopie bron[ic\ ( la cei cu mas\ tumoral\ mare), probe func]ionale

respiratorii, biopsie hepatic\, echocardiografie.

In centrele dotate, se recomand\ o CT cu Gallium (67Ga) la debut [i la sf^r[itul

tratamentului, aceast\ metod\ permi]^nd diferen]ierea `ntre un ]esut tumoral activ sau o
fibroz\ rezidual\.

Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaz\ ca trasor

fluorodeoxiglucoza marcat\ cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz\ `n situs-urile cu
consum crescut de glucoz\. Fa]\ de scintigrafia cu gallium, aceast\ tehnic\ posed\ o rezolu]ie
4

spa]ial\ superioar\, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util\ `n
bilan]ul de extensie pre-terapeutic [i `n supraveghere. Are o fiabilitate superioar\ `n
diferen]ierea leziunilor `ndoielnice. Este o tehnic\ recent\ care necesit\ evaluare protocolar\
dar exist\ tendin]a de a o utiliza in evaluarea r\spunsului terapeutic intermediar pentru
evaluarea strategiei terapeutice ulterioare.
n urma acestui bilan] complet se precizeaz\ stadiul bolii conform clasific\rii anatomoclinice. O prim\ clasificare stadial\ s-a f\cut la Rye `n 1965, apoi la Ann-Arbor, `n 1971,
pentru ca `n 1989, la Cotswold, s\ se sduc\ ultimile modific\ri (Tabelul I).

Tabelul I

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS

Stadiul I :
Stadiul II :

Stadiul III:

Stadiul IV :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur\ limfoid\
(splin\, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului
(atunci cnd ganglionii hilari sunt implica]i bilateral, este stadiul II); implicarea local\,
prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceea[i parte a
diafragmului (IIE). Se precizeaz\ num\rul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)
Implic\ri ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului (splina reprezint\ un teritoriu
ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ
extralimfatic (IIIE);
III1 : cu atingere abdominal\ superioar\ : splin\, ganglioni hilari hepatici, celiaci,
portali ;
III2 : cu atingere abdominal\ inferioar\ : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici
Invadarea a unui sau mai multo organe sau ]esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la
un ganglion de vecin\tate) cu sau f\r\ prindere ganglionar\.

Fiecare stadiu se subdivide n :

A/B : absen]\/prezen]\ sc\dere n greutate, febr\, transpira]ii predominant nocturne;
a/b : absen]\/prezen]\ semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>)
Nota]ia E : marcheaz\ invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup
ganglionar de vecin\tate.
X : marcheaz\ o mas\ tumoral\ mare (l\rgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic,
sau o mas\ tumoral\ cu diametrul maxim peste 10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup\ laparotomie)
*

pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept [i

axilare drept [i stng, mediastinale.

st^ng,

VI. PROGNOSTIC
Factorii de prognostic ob]inu]i prin analiza statistic\ multivariat\ a numeroase loturi de
pacien]i, n diferite centre de specialitate, joac\ un rol important n adoptarea atitudinii
terapeutice. n func]ie de prezen]a sau absen]a lor se poate aprecia [ansa de ob]inerea
r\spunsului terapeutic, de men]inere a acestuia, riscul de rec\dere [i, n consecin]\ se poate
modula protocolul terapeutic.
5

ntr-o prim\ etap\ s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I [i II)
[i cele avansate (stadiile II [i IV). Principalii factori de prognostic lua]i n calcul depind de
forma localizat\ sau extins\ a bolii.
Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu
semnifica]ie statistic\) sunt :
- varsta pacien]ilor peste 50 ani
- num\rul de arii ganglionare implicate 3
- implicare extralimfatic\ prezent\
- VSH > 50 mm/1h
- masa tumorala mare prezen]a
- semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau mediastin/torace < 0,33)
~n func]ie de ace[ti factori formele localizate se `mpart `n :
a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II f\r\ factori de risc
b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de risc :
Pentru formele extinse (stadiile III [i IV) parametrii cu valoare prognostic\
independent\, demonstrat\ sunt :
- Albumina < 4.0 g/dL.
- Hemoglobina < 10.5 g/dL.
- Sexul masculin.
- V^rsta 45 ani.
- Stadiul IV.
- Leucocitoz\ (GA 15.000/mm3).
- Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 `n valoare absolut\ sau procentul de limfocite <
8% din num\rul de leucocite)
Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnifica]ie statistic\ determinat\ prin studii
clinice [i analize statistice uni [i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic interna]ional
(IPI) notat de la 0 la 7. ~n func]ie de indice, pacien]ii cu forme extinse (avansate) se `mpart :
a. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu o supravie]uire f\r\
progresie la 5 ani de 60-80%
b. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o supravie]uire f\r\
progresie la 5 ani de 42-51% (`n contextul tratamentului de prim\ linie utilizat `n mod
curent
VII. TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat `n mod constant, mai ales `n cursul anilor 60 [i 70 c^nd
au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel `nc^t, `n prezent,
aproximativ 70 - 80% dintre pacien]i pot fi vindeca]i.
Important este faptul c\ pentru majoritatea stadiilor exist\ posibilitatea de alegere `ntre
diferite atitudini terapeutice. ~n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de re]inut no]iunile de
volum tumoral [i doza terapeutic\ optim\, de administrat, ca [i faptul c\ rezisten]a primar\ a
celulelor tumorale reprezint\ un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.
1. Modalit\]i terapeutice
Radioterapia :
- se pot utiliza mai multe modalit\]i de administrare :
- iradierea strict\ a ganglionilor implica]i (involved fields) ;
- iradiere extins\ (extended fields) prin cuprinderea n acela[i c^mp a ariilor
ganglionare atinse [i a zonelor adiacente (]innd cont de modul de extindere a bolii);
- iradiere supradiafragmatic\ - n manta ;
- iradiere subdiafragmatic\ - n Y inversat +/- aria splenic\ ;
6

- iradiere ganglionar\ subtotal\ sau total\.

- se utilizeaz\ doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze frac]ionate de 2 Grey n
cinci [edin]e s\pt\mnale.
- reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru formele localizate [i ca terapie de reducerea rapid\ a
maselor tumorale compresive.
- poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I [i II, [i numeroase echipe continu\ s\ o
foloseasc\ n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist\ tendin]a de a-i restr`nge indica]iile.
Chimioterapia :
- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP
(primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combina]ii ntre acestea (vezi Tabel II);
- MOPP reprezint\ prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apari]ia
tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic\. Se pare c\ ABVD are o
eficacitate cel pu]in similar\, este mai bine tolerat\, [i efectele secundare tardive sunt mai
reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de at^tea oric^t este necesar pentru a ob]ine
remisiunea complet\, plus `nc\ dou\ cure de consolidare, reprezint\ tratamentul standard
("gold standard") al bolii, baza de compara]ie pentru toate terapiile noi.
- datorit\ asocierii a [apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceea[i cur\, protocolul
hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat.
- cure de tip VBM (vinblastin\, bleomicin\, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin,
vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt c^t [i la
distan]\.
Tabel II

CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII

HODGKIN
CURA

MOPP

COPP

ABVD

BEACOPP

MEDICAMENTE

ADMINISTRARE

Mecloretina
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin

6 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
25 mg/m2
10 mg
6 mg/m2
375 mg/m2

i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.

zi 1,8
zi 1,8
zi 1-14
zi 1-14
zi 1,8
zi 1,8
zi 1-14
zi 1-14
zi 1,15
zi 1,15
zi 1,15
zi 1,15

Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison

10 mg/m2
100 mg/m2
25 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o

zi 8
zi 1-3
zi 1
zi 1
zi 8
zi 1-7
zi 1-14

* Fiecare ciclu dureaz\ 28 zile (BEACOP 21 zile)

Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)

7

- Observa]ia c\ e[ecul unei radioterapii optime `n ob]inerea unei remisiuni de lung\ durat\ se
poate datora existen]ei unor focare oculte situate `nafara c^mpurilor de iradiere, [i c\ efectul
citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient `n cazurile cu mas\ tumoral\ mare,
mai ales mediastinal\, a condus la concluzia logic\ de a combina cele dou\ modalit\]i `n mod
secven]ial pentru a ob]ine rezultate superioare.
2. Evaluarea post-terapeutica :
Se practic\ n cursul (evaluare intermediar\) [i la sfr[itul tratamentului (evaluare final\)
pentru evaluarea r\spunsului terapeutic [i const\ n evaluarea tuturor teritoriilor implicate
ini]ial. R\spunsul terapeutic se apreciaz\ astfel :
Remisiune complet\ : dispari]ia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii
ini]iale examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul
medular normal
Remisiune complet\ incert\ : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale
normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut
Remisiune par]ial\: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale
normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu
peste 50%/status medular irelevant.
E[ec terapeutic : boala stabil\/progresia bolii/r\cadere
Evaluarea intermediar\ a r\spunsului terapeutic se realizeaz\, deobicei, la jum\tatea
intervalului terapeutic global, stabilit ini]ial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic\. ~n
cazul ob]ineii unui r\spuns complet sau cel pu]in par]ial peste 50%, se continu\ schema
terapeutic\ propus\ ini]ial. ~n cazul pacien]ilor la care r\spunsul este sub acest nivel sau
absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).
3. Strategia terapeutic\ :
Alegerea se bazeaz\ n principal pe stadiul anatomo-clinic [i factorii de prognostic. Strategia
este detaliat\ `n tabelul III.
La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan] de evaluare a r\spunsului
terapeutic :
R\spuns complet/r\spuns complet incert supraveghere
R\spuns par]ial supraveghere [i reluare tratament `n caz de reevolu]ie/restadializare
[i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate
E[ec terapeutic rebiopsiere, restadializare [i terapie de a doua linie (vezi cazuri
rezistente sau reevoluate)

Tabel III

STRATEGII TERAPEUTICE
STADIUL
TRATAMENTUL
STADIILE LOCALIZATE (I
4 - 6 cure ABVD
- II)

prognostic bun

prognostic nefavorabil

T mediastinal\ mare

STADIILE EXTINSE (IIIIV)

4 - 6 cure ABVD
4 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)
6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala voluminoasa
2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy

cu prognostic favorabil

- 6-8 cure ABVD

- 6-8 cure ABVD + iradiere limitat\ `n caz de tumor\
voluminoas\

cu prognostic nefavorabil

- 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields

- 6-8 cure BEACOPP
- 6-8 cure BEACOPP intensificat

CAZURI REZISTENTE
SAU REC\DERI

rec\deri ggl localizate tardive

rec\dere defavorabil\

2 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)

rec\dere f defavorabil\

- iradiere exclusiv\
- chimioterapie clasic\ + iradiere
- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref\
- chimioterapie intensiv\ cu dubl\ autogref\
- allogref\

4. Supravegherea post-terapeutic\ a pacien]ilor responsivi

Pacien]ii care au r\spuns la terapia de prim\ linie trebuie supraveghea]i ulterior dat fiind riscul
rec\derilor [i al complica]iilor post-terapeutice tardive.
Pacien]ii vor fi urm\ri]i pe o perioad\ de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale `n
primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale. Investiga]iile de efectuat :
- hemograma, VSH, teste biochimice renale [i hepatice - trimestriale `n primii doi ani,
semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale
- TSH - semestrial `n caz de redioterapie cervical\
- Radiografie toracic\ (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual
- Echografia abdominal\ (CT de preferat) - trimestriale `n primii doi ani, semestriale
urm\torii doi ani, apoi anuale
- Mamografie de ini]iat la 5-10 ani dup\ radioterapie supradiafragmatic\ [i se
realizeaz\ anual
- Consult cardiovascular, pneumoftiziologic
- Revaccinare pneumococic\ la 6 ani la cei splenectomiza]i
- Vaccinare antigripal\ anual\ la cei trata]i cu bleomicin [i/sau radioterapie toracic\.
5. Tratamentul formelor rezistente [i a rec\derilor :
Dup\ tratamentul curativ ini]ial se nregistreaz\ 5% cazuri rezistente printre stadiile I [i II, [i
10-20% cazuri printre formele diseminate (III [i IV). n plus 25-40% din cei care au r\spuns
vor reevolua n urm\torii 10 ani, din care 80-90% n primii 2-4 ani dup\ terminarea
tratamentului.
~n caz de rec\dere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea rec\derii [i
excuderea altei prolifer\ri), restadializare [i, eventual, examen citogenetic.
9

~n momentul rec\derii se consider\ ca factori de prognostic negativ : v^rsta peste 40

ani, prezen]a simptomelor B, prezen]a de atingeri viscerale, precocitatea rec\derii (sub 1 an).
Rezisten]a primar\ la tratament este situa]ia cea mai defavorabil\.
Atitudinea terapeutic\ recomandabil\ `n caz de rec\deri [i rezisten]\ terapeutic\ este :
c^nd rec\derea este strict ganglionar\, cervical\ sau axilar\, survenind tardiv ntr-un
teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv\, dar cu rezultate mediocre.
c^nd tratamentul ini]ial a fost radioterapia exclusiv\ se va apela la chimioterapie clasic\
(minimum 6 cure, sau p^n\ la ob]inerea remisiunii complete plus `nc\ dou\ cure) +/- iradierea
ariilor implicate ;
dac\ tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata
primului r\spuns :

`n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acela[i protocol terapeutic ca

[i prima dat\.

n caz de remisiuni sub un an sau rezisten]e terapeutice primare se utilizeaz\ cure

mai agresive f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\ (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure
intensificate (Ciclofosfamid\ `n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref\ de
celule su[e medulare sau periferice.
* Autogrefa de celule su[e periferice sau medulare apare la ora actual\ ca standard terapeutic
pentru pacien]ii tineri care reevolueaz\ precoce sau care sunt rezisten]i la tratamentul de prim\
linie. Autogrefa de celule su[e hematopoietice, `n condi]iile amelior\rii toxicit\]ii terapiei,
asigur\ o supravie]uire superioar\ terapiilor agresive f\r\ autogref\ [i evit\ acumul\rile
toxicit\]ii multiplelor chimioterapii. Autogrefa r\m^ne o ob]iune terapeutic\ util\ `n cazul
pacien]ilor cu forme refractare de boal\ de la prima linie terapeutic\.
* Allogrefa de celule su[e hematopoietice nu apar]ine strategiei terapeutice standard `n boala
Hodgkin. Este `nc\ experimental\.
6. Complica]ii imediate ale tratamentului
Dacarbazina [i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit\ efectelor inhibitorii asupra
monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor,
tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.
Vincristina provoac\ neuropatie periferic\ la 70-85% din pacien]i. Inciden]a scade la
15-20% cu Vinblastina. Alte complica]ii : alopecia, mucite moderate, hiperpigment\ri.
~n cazul iradierilor pot apare : mucite, hiperv^scozitate salivar\, modific\ri ale
gustului, reac]ii cutanate, alopecie zonal\, oboseal\, gre]uri. La cei cu iradiere `n manta poate
apare semnul Lhermitte - senza]ie de [oc electric la flectarea g`tului.
7. Complicatii tardive ale tratamentului
Pacien]ii vindeca]i de o boal\ Hodgkin prezint\ un risc crescut pentru complica]ii tardive,
datorate toxicit\]ii terapeutice (radice [i chimice) care greveaz\ prognosticul la distan]\ a
acestor pacien]i. Complica]iile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a
eviden]iat faptul c\ peste 30% din pacien]i decedeaz\ datorit\ unei complica]ii postterapeutice. Urm\rirea pacien]lor pe termen lung de la ob]inerea primului r\spuns terapeutic a
eviden]iat faptul c\ `n primii 10 ani principala cauz\ de deces o reprezint\ boala de baz\, `n
timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor din popula]ia general\, dominate `ns\ de efectele
secundare.

10

Tabel IV

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKIN

Complica]ii poten]ial fatale

Leucemii acute
Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive
Tumori solide
Septicemii severe

Complica]ii severe

Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline

Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin\
Ulcere gastro-duodenale, perfora]ii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infec]ii oportuniste
Anomalii de cre[tere la copii [i adolescen]i
Tulbur\ri ale func]iei de reproducere
Tulbur\ri psihologice

Complica]ii minore

Hipotiroidism chimic sau clinic

Alter\ri pe termen lung ale func]iei limfocitare post-iradiere ganglionar\ total\
Dup\ Bonadonna [i col.

Complica]ii netumorale
Infec]iile : se datoreaz\ depresiei imunitare. Mai frecvent se nt^lnesc pneumonii,
bacteriemii, infec]ii cutanate, meningite. Infec]iile pot fi bacteriene sau virale (herpeszona).
Tiroidiene : hipotiroidia biologic\ compensat\ apare la 50% din cei cu iradiere
supradiafragmatic\. Necesit\ uneori tratament substitutiv.
Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute [i cronice, leziuni
miocardice sau coronare) [i chimioterapiei, n special antraciclinele (adriamicina,
farmorubicina) c^nd dep\[esc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct,
aritmii, miocardit\, pericardit\ lichidian\ sau constrictiv\.
Pulmonare : fibroza pulmonar\ este o complica]ie frecvent\ la cei cu iradiere n manta
(pneumonit\ radic\, uneori sever\), cu at^t mai mult la cei la care se asociaz\
chimioterapia, n special Bleomicina (fibroz\ pulmonar\).
Digestive : se manifest\ ca infec]ii, ulcer, gastrit\, ocluzii [i perfora]ii.
Oboseala cronic\ - survine mai ales la cei cu chimioterapie [i poate dura 6 12 luni de la
terminarea tratamentului.
Func]ia reproductiv\ : depind de tipul de tratament, doz\, asociere, v^rst\, pubertate.
Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie [i atrofie testicular\ cu aplazia
celulelor germinale la b\rbat, [i amenoree persistent\ la 60% dintre femei. La copil [i
adolescent [ansa de prezervare a func]iei reproductive este mai mare la fete. n acest
context se recomand\ prelevarea [i conservarea de sperm\ la cei ce doresc ulterior copii, [i
ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin\. Nu exist\ dovezi n favoarea cre[terii anomaliilor
congenitale la descenden]ii acestor pacien]i.
Complica]ii tumorale :
Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ
pentru aceste complica]ii este de 1%, `n timp ce inciden]a lor variaz\ `ntre 1 [i 6,3% dup\ o

11

evolu]ie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare
la cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat.
Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz\ depresiei
imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale func]iei imunitare din cadrul bolii,
tipul histologic cu predominan]\ limfocitar\.
Tumori solide : a fost observat\ o cre[tere a inciden]ei tumorilor solide la pacienii trata]i
mai ales cu radioterapie sau terapie combinat\. Aproape din tumori apar `n teritoriul
iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase,
gastrice, esofagiene, uter [i col uterin, cap g^t.
Toate aceste complica]ii tumorale [i netumorale sunt ast\zi responsabile de un procent
important de mortalitate la pacien]ii cu BH. De aceea majoritatea speciali[tilor depun eforturi
pentru g\sirea terapiei optime care s\ asigure un procent mare de vindec\ri cu reducerea
riscului complica]iilor.

12

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)

I. GENERALIT|}I
Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint\ prolifer\ri celulare maligne monoclonale
av^nd ca punct de plecare ]esutul limfoid.
Ele cuprind un ansamblu heterogen de prolifer\ri afect^nd limfocitele B [i T, cu
prezentare clinic\ [i evolutiv\ spontan\ foarte variat\, n func]ie de forma
anatomopatologic\.
n Europa [i America de Nord LMNH au o origine limfoid\ B n majoritatea cazurilor
(aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase
(50%).
Modul de manifestare cel mai frecvent, ca [i `n boala Hodgkin, `l reprezint\ adenopatiile
periferice [i/sau profunde nedureroase (80%).
Spre deosebire de boala Hodgkin,
o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai
frecvent\ a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare `n
unele cazuri).
o extinderea bolii este mai pu]in sistematizat\ dec^t `n BH. Aceste ultime
elemente sugereaz\ o origine multicentric\ ([i nu unicentric\) ca [i un mod
diferit de diseminare.
o evolu]ia natural\ a bolii este mai scurt\ [i `n absen]a tratamentului evolu]ia este
de regul\, letal\.
Diagnosticul bolii este strict histologic.
Tratamentul valabil la ora actual\ antreneaz\ vindec\ri `ntr-o propor]ie mai mic\ dec^t cea
a celor cu o prelungire a duratei de supravie]uire cu o calitate a vie]ii ameliorat\.
II. EPIDEMIOLOGIE
LMNH reprezint\, la ora actual\, cea mai frecvent\ hemopatie malign\.
Inciden]a LMNH este intr-o continu\ cre[tere (cu peste 75% in ultimii 20 ani).
Num\rul de cazuri diagnosticate `n fiecare an `n Europa este de aproximativ 15
cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii).
~n ultimii ani, inciden]a lor este `n cre[tere, mai ales prin apari]ia limfoamelor la pacien]ii
cu sindrom de imunodeficien]\ dob^ndit\ (SIDA).
S-a observat o cre[tere a inciden]ei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele
extra-ganglionare B [i ganglionare T.
Frecven]a diferitelor limfoame este dependent\ de v^rst\ [i are o distribu]ie interna]ional\
variabil\.
Boala este mai frecvent\ la b\rba]i, cu o distribu]ie pe sexe variabil\, `ntre 1,5 [i 3,5/1.
III. ETIOLOGIA
Limfoamele au servit [i servesc ca model pentru `n]elegerea neoplaziilor ca afec]iuni cu
substrat genetic. Astfel, diver[i factori de mediu [i anomalii genetice congenitale pot contribui
la producerea de alter\ri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apari]ia de
limfoame prin intermediul modific\rii sau pierderii de gene cu rol esen]ial `n reglarea
cre[terii, diferen]ierii (oncogene) sau mor]ii celulare (antioncogene). Factori asocia]i cu
LMNH sunt :
Factori infec]io[i
Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal\ Hodgkin, limfomul Burkitt endemic
din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoprolifer\rile la transplantata]i )

13

 Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign\ dar favorizeaz\ apari]ia
limfoamelor `n contextul imunodepresiei pe care o induce.
Virusul HTLV-I - a fost reg\sit la pacien]ii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului
(ATLL), forma de boal\ observat\ mai ales `n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa
de Vest).
Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de
limfom al seroaselor la imunodeprima]i.
Virusul hepatitei C - este implicat `n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare,
in mod indirect (stimulare antigenic\).
Infec]ia cu Helicobacter pylori este asociat\ cu dezvoltarea limfoamelor digestive,
probabil tot printr-o stimulare antigenic\ prelungit\.
Infec]ia cu Borrelia burgdorferi implicat\ `n limfomul cutanat

Factori de mediu (profesionali [i neprofesionali) :

Expunerea la ierbicide (organofosfa]i, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluan]i, praf
de lemn, vopsele pentru p\r, expunerea la soare.
Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, t\b\cari,
factorii dietetici (laptele, carnea ro[ie, unt, [unca, aportul sc\zut de fructe, legume [i
cereale integrale).
Factori familiali
Au fost semnalate agreg\ri familiale.
De[i rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice.
Imunodeficien]e congenitale se pot complica `n evolu]ie, `n propor]ii variabile cu
limfoame cu diverse histologii
ataxia telangiectazia,
sdr Wischott-Aldrich,
sindromul de imunodeficien]\ combinat\ sever\, sau variabil\
Imunodeficien]e dobandite se pot asocia `n evolu]ie cu limfoame nehodgkiniene
tratament cu imunosupresoare,
transplantul de organe,
infec]ia cu HIV,
boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid\, boala inflamatorie a
intestinului, [.a.).
IV. DIAGNOSTICUL
A. Manifest\ri clinice
De[i unele manifest\ri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou\
treimi dintre pacien]i se prezint\ la diagnostic cu adenopatii.
LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :
A. Localiz\rile ganglionare :
reprezint\ localizarea principal\ a LMNH, [i este ceva mai mai important\ `n cazul
limfoamelor de joas\ malignitate, `n raport cu cele agresive ;
descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor
adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ;
adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, f\r\ caracter
inflamator ;
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ;
14

 adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente
clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecin\tate ;
masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente `n limfoamele agresive ;
localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localiz\rile secundare sunt
semnalate la 50-60% din limfoamele de joas\ malignitate, [i la 20-40% din limfoamele
agresive. Localiz\rile splenice primitive reprezint\ sub 1%.
asocierea eventual\ de semne generale (prezen]a lor claseaz\ limfomul n grupa
prognostic\ B) :
o sc\dere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ;
o transpira]ii importante [i frecvente, predominant nocturne;
o sindrom febril prelungit, peste 380 C, f\r\ focar infec]ios dovedit.
B. Localiz\rile extraganglionare :
- localiz\rile extraganglionare sunt frecvent `nt^lnite [i pot implica aproape orice organ. Cea
mai frecventa localizare extraganglionar\ este reprezentat\ de tractul gastrointestinal, piele [i
os, iar aproximativ 32% dintre pacien]i prezint\ infiltrare medular\. Localiz\rile
extraganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare :
Localizare medular\ :
o este suspectat\ n prezen]a unei NFS anormale cu semne de insuficien]\ medular\
+/- prezen]a de celule limfomatoase n s^ngele periferic ;
o este frecvent nt^lnit\ n formele cu malignitate redus\ (n 70% din limfoamele
foliculare) [i n cele limfoblastice (50%), iar `n cele difuze cu celule mari [i `n cele
imunoblastice de doar 20% ;
o confirmarea se face prin biopsie medular\ care este un gest obligatoriu.
Localizarea digestiv\
o cea mai frecvent\ localizare extraganglionar\, la nivelul stomacului, intestinului
sub]ire, colonului.
o manifest\rile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv\
cu : dureri abdominale, gre]uri, v\rs\turi, tulbur\ri de tranzit, tulbur\ri de apetit,
hemoragii digestive, mas\ tumoral\ abdominal\ sau rectal\, complica]ii de tip
obstruc]ie intestinal\, invagina]ie sau peritonit\.
Localizarea ORL
o limfoamele inelului Waldayer reprezint\ a doua localizare extraganglionar\, ca
frecven]\, dup\ precedenta (5-10%).
o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale),
tulbur\ri nazale sau auditive (nazo-faringe).
o se asociaz\ relativ frecvent cu o localizare gastric\ `nc^t descoperirea implic\rii
inelului Waldayer impune o endoscopie gastric\.
o alte localiz\ri : sinusuri, craniofacial\, glande salivare.
Localizarea pleuro-pulmonar\
o apare mai frecvent `n formele agresive (10% din cazuri la debut).
o sunt adesea asimptomatice.
o se prezint\ radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei
implic\ri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimato[i.
Localizarea hepatic\
o se prezint\ ca hepatomegalie omogen\ cu tablou biologic adesea normal,
diagnosticul fiind bioptic.
o este adesea silen]ioas\, iar tehnicile de imagistic\ nu sunt suficient de fiabile, ele
permi]^nd depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau
hipoden[i `n CT).
15

 Localizarea neuromeningeal\
o este prezent\ predominant n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) [i mai
ales `n cele survenite pe depresie imunitar\ (20%).
o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la
cei cu deficit imun.
o se prezint\ cu manifest\ri de tip deficit focal, tulbur\ri psihice, comi]ialitate,
semne de hipertensiune intracranian\ sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu
anestezie mentonier\ sau paralizie oculomotorie).
Alte localiz\ri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales
n formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary).
B. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz\, `n mod fundamental, pe aspectul histologic
[i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ]esut extraganglionar. Dezvoltarea
important\ a tehnicilor de imunomarcaj [i imunohistochimie permite la ora actual\
fenotiparea popula]iei tumorale, a popula]iilor reac]ionale.
Limfoamele maligne reprezint\ un grup heterogen de entit\]i anatomo-clinice cu o
individualitate morfologic\, imunologic\, citogenetic\ [i molecular\.
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :
o recunoa[terea originii limfoide a prolifer\rii tumorale ;
o clasificarea sa - `ncadrarea sa `n sistemul de clasificare utilizat (de preferin]\
OMS) ;
o bilan]ul de extensie tumoral\.
Aceste elemente vor permite `ncadrarea precis\ a entit\]ii respective pentru alegerea
tratamentului optim.
Modalit\]i diagnostice :
a) Punctie ganglionara (sau oricare alt\ mas\ tumoral\)
Evoc\ diagnosticul de limfom, [i, eventual, tipul s\u.
Permite uneori evaluarea, al\turi de clinic\, a urgen]ei diagnosticului (celule
Burkitt, limfobla[ti).
Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :
o imunofenotipaj.
o examen citogenetic.
nu permite confirmarea diagnosticului.
b) Biopsia ganglionara (sau a oric\rei alte mase tumorale)
Indispensabil\ diagnosticului.
Aceast\ biopsie trebuie sa cuprinad\ :
piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.
o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) [i anti-CD45
(pentru a afirma originea hematopoietic\ `n caz de proliferare nediferen]iat\).
piesa nefixat\ ce va fi congelat\ pentru :
Examene imunohistolochimice complementare.
Examene de biologie molecular\ :
C\utare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).
C\utarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.
Ob]inerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip.
Analiza produsului de biopsie se va face dup\ fixare [i includere `n parafin\. Se va recurge
la :
- Analiza morfologic\ - examinarea princeps

16

Analiza imunofenotipic\ - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom,

diferen]ierea de o proliferare neoplazic\ non-limfomatoas\, sau o hiperplazie limfoid\
reac]ional\, c\utarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ,
studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul
celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopula]iile lor),
`n func]ie de profilul antigenic ob]inut.
- Analiza citogenetic\ - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente [i
rearanj\ri cromozomiale ne`nt^mpl\toare, eviden]ierea unor corela]ii semnificative
`ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic [i evolu]ia clinic\.
- Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici `n cadrul
fragmentelor tisulare. Utilizeaz\ mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot [i
polymerase chain reaction (PCR) [i, mai nou, studiul profilului expresiei genice
(micro array) pentru a identifica genele implicate `n procesul de oncogenez\, `n
progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile ]inte
terapeutice
C. Clasificarea LMNH
Coroborarea datelor ob]inute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic,
permit definirea fiec\rui caz de limfom [i `ncadrarea acestuia `ntr-un anumit tip, `n
contextul unui sistem de clasificare general acceptat.
Clasificarea limfoamelor s-a perfec]ionat progresiv pe m\sur\ ce au aparut noi clasific\ri.
Clasificarea recent\ OMS a hemopatiilor limfoide ]ine cont de datele clinice, morfologice,
imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge :
o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.
o Prolifer\rile cu celule imature de cele cu celule mature.
Prolifer\rile imature sunt leucemiile acute lifoblastice [i limfoamele limfoblastice.
Prolifer\rile cu celule mature se pot grupa `n dou\ entit\]i `n func]ie de evolutivitatea bolii:
o Hemopatiile indolente, anterior denumite de joas\ malignitate , se
caracterizeaz\ printr-o agresivitate clinic\ scazut\, evolu]ie lent\, dar, [i o
sensibilitate mai redus\ la tratament.
o Hemopatiile agresive, denumite anterior cu grad `nalt de malignitate , au o
evolu]ie mai rapid\, asociind semne generale [i sunt mai sensibile la tratament.
o Frontiera `ntre cele dou\ grupuri este uneori imprecis\. Din aceast\ cauz\
aceste dou\ grupuri nu sunt individualizate `n cadrul clasific\rii OMS.
Aceasta clasificare tinde s\ faca coresponden]a dintre fiecare hemopatie [i coresponden]a
sa fiziologic\ [i deci cu stadiul de diferen]iere al celulelor B, T si NK c\ruia `i corespund.
-

LIMFOAME B
Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).
1. Limfoame " indolente "
a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic\ cronic\)
Este vorba de o variant\ limfomatoas\ a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente.
Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii, hepatosplenomegalie).
Infiltrarea medular\ este frecvent\. Exist\ pu]ine sau de loc celule limfomatoase
circulante.
Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

17

Tabelul I
Clasificarea OMS
Neoplazii cu celule B
I.
II.
1.
2.
3.
4.
5.

6.

7.
8.
9.

Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B

Neoplazii cu celule B mature
Leucemia limfatic\ cronic\/Limfomul limfocitic B
Leucemia prolimfocitar\ B
Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrm
Limfomul cu celule din manta
Limfomul folicular:
Gradul I : cu celule mici
Gradul II : mixt cu celule mici [i mari
Gradul III : cu celule mari
Limfomul zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (+/- celule monocitoide B)
Splenice (limfomul cu limfocite viloase)
Leucemia cu tricoleucocite
Plasmocitomul/Mielomul multiplu
Limfomul difuz cu celule mari
Forma mediastinal\
Forma intravascular\
Forma seroaselor
10. Limfomul/Leucemie Burkitt [i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [i NK
I.
II.

Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T

Limfoame cu celule T/NK periferice

Forma leucemic\

1.
2.
3.
4.

Leucemia prolimfocitar\ T
Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile
Leucemia cu celule NK agesiv\
Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu l ocal i zare predomi nant gangl i onar \
Limfomul T periferic (f\r\ alt\ specificare)
Limfomul T de tip angio-imunoblastic
Limfomul cu celule mari anaplazice
Forme extragangl i onare
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK de tip enteropatie
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul T subcutanat de tip paniculit\
Limfomul T cutanat
micosis fungoides/sdr Sezary
limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv
limfom blastic NK

5.
6.
7.

8.
9.
10.
11.
12.

b) Limfomul folicular
Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din limfoame).
Modul de prezentare clinic\ : cel mai frecvent este difuz (adenopatii periferice [i profunde
generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Se poate asocia [i o
limfocitoz\ atipic\ (forma leucemizat\).
Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centrobla[ti) cu
predominan]a folicular\.
Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+

18

 Citogenetica : transloca]ia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea genei bcl-2 (cr. 18)
conduc^nd la o hiperexpresie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lan]urilor
grele ale imunglobulinelor (cr. 14).
Evolu]ia se face c\tre un limfom cu grad `nalt de malignitate in 75% din cazuri.
c) Limfomul cu celule din manta
Reprezinta 5 - 8% din LMNH [i apare mai ales dup\ 50 ani.
Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale [i profunde,
splenomegalie, infiltrare medular\ [i sanguin\. Localiz\rile extra-ganglionare sunt
frecvente, mai ales cele digestive (polipoza limfomatoid\).
Histologie : proliferare difuz\ sau nodular\ (rar localizat\ `n mantaua folicular\) de celule
limfoide de talie mic\ sau medie cu nucleu neregulat.
Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-.
Citogenetica : transloca]ia t(11 ;14) `n 70% din cazuri duc^nd la o hiperexpresiei a ciclinei
D1 (chr. 11).
Evolu]ia este adesea ini]ial indolent\ pantru ca apoi s\ fie rapid\ sau de la inceput
agresiv\.
d) Limfoamele zonei marginale
Limfoamele zonei marginale regrupeaz\ trei entit\]i distincte :
o Limfoamele zonei marginale ganglionare.
o Limfoamele zonei marginale splenice.
o Limfoamele extraganglionare MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).
LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localiz\rile cele mai frecvente sunt : tubul
digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida,
pl\m^nul. Survin `ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjgren)
sau `n caz de portaj al Helicobacter pylori (localizarea digestiv\).
Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+
Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3.
Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic [i antisecretor poate permite
vindecarea in unele forme de LMNH MALT.
e) Limfoamele limfoplasmocitare
LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid\ (apropiat\ de LLC)
prezent^nd elemente de diferen]iere plasmocitar\.
prezen]a unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent\ [i realizeaz\ tabloul de
macroglobulinemie Waldenstrm put^nd fi pe primul plan al manifest\rilor clinice
(hipervascozitate, auto-immunitate).
2. Limfoame agresive
a) Limfomul difuz cu celule mari B
Reprezint\ 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas\
malignitate precum LLC, limfomul folicular
Clinic, exist\ un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care cre[te rapid `n
dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat\. Localiz\rile intraabdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, c^nd sunt intens tumorale [i cu
fenomene compresive.
Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format\ predominant din
celule limfoide atipice.
Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+
19

b) Limfomul Burkitt
Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dec^t la adult.
Exist\ trei forme de limfom Burkitt :
* o form\ endemic\, `n Africa ecuatorial\ [i legat\ de virusul EBV. Sindromul tumoral este
predominant cu localizare facial\.
* O form\ sporadic\ mai pu]in asociat\ cu EBV. Sindromul tumoral este predominant
abdominal.
* O form\ care survine `n contextul unei infec]ii HIV [i `n care rolul EBV este preponderent.
O infiltrare meningee se asociaz\ frecvent antren^nd, la debut, parestezii mentoniere.
Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil\, vacuolat\, cu numeroase
mitoze.
Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+
Citogenetica : transloca]ia t(8;14) frecvent\ cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8).
Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive.
Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.
c) Limfomul limfoblastic B
Este un LMNH ce se dezvolt\ plec^nd de la precursori limfoizi B. Reprezint\ doar o
minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T.
Survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r.
Tratamentul s\u se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit\ printr-o
infiltrare medular\ cu peste 20% celule blastice.
LIMFOAMELE T SI NK
Mai pu]in frecvente dec^t limfoamele B, limfoamele liniei T [i NK sunt, `n general, mai
agresive.
Fenotipul permite identificarea apartenen]ei la linia T.
1. Limfomul limfoblastic T
reprezint\ o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil [i adultul
t^n\r.
Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat\ cu
adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral\ cre[te rapid in volum.
Morfologia nu permite distingerea `ntre celulele limfomatoase [i cele din LAL T.
Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.
2. Limfomul T periferic
Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz\ mai multe subtipuri de limfoame
greu definite a caror origine T este post-timic\.
Modul de manifestare clinic\ asociaz\ frecvent adenopatii difuze [i semne generale.
Fenotipul este T, mai frecvent C4 dec^t CD8, [i TCR dec^t TCR.
3. Limfomul T angioimunoblastic
Este un limfom relativ agresiv a c\rui manifestare clinico-biologic\ asociaz\ :
adenopatii generalizate, o splenomegalie.
o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic\ (semne B).
rash cutanat.
o plasmocitoz\ sanguin\ polimorf\ (reac]ional\).
o hipergammaglobulinemie policlonal\.
semne de autoimunitate.
Se discut\ o implicare a virusului EBV.
4. Limfom anaplazic

20

 LMNH al copilului [i adultului t^n\r care asociaz\ adenopatii [i localiz\ri extraganglionare

frecvente, mai ales cutanate.
Diagnosticul histologic [i imunofenotipic este adesea difici [i unele diagnostice diferen]iale
sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom.
Citogenetic : o transloca]ie t(2;5) este regasit\ in 2/3 din cazuri [i poate ajuta la diagnostic.
Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase).
5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)
limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacien]ii
purt\tori de origine japoneza, Africa de vest [i Caraibe.
Exist\ 4 entit\]i : acut\, cronic\, limfomatoas\ [i indolent\.
Prezentarea este adesea acut\ [i asociaz\ :
Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.
Leziuni cutanate, o atingere osoas\ litic\.
O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (`n trefl\, `n floare).
O hipercalcemie.
LDH crescut.
Evolu]ia formelor agresive (acute [i limfomatoase) este rapid progresiv\ [i defavorabil\ cu
o median\ de supravie]uire de sub un an.
6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongode si Sindromul Sezary
Aceste limfoame reprezint\ 70% din limfoamele cutanate.
Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele `n cadrul Mycosis
fongodes.
Clinic, se remarc\ un eritem mai mult sau mai pu]in extins, put^nd evolua p^n\ la un tablou
de eritrodermie [i adenopatii.
In sdr Sezary, se remarc\ prezen]a de limfocite atipice circulante cu nuclei convolu]i cu
aspect cerebriform .
Fenotip : proliferare T de obicei CD4+.
Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:
Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).
PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.
Mono sau poli-chimioterapie sistemic\ `n stadii avansate.
Alte tratamente asociate : IFN, retinoizi, IL-2
D. Bilan]ul de extensie
n prezen]a unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan] complet (clinic, biologic,
imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi
clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) [i a factorilor prognostici ce vor influen]a
atitudinea terapeutic\ :
anamneza complet\ cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual\ infec]ie cu HIV,
antecedentele infec]ioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ;
examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezen]a semnelor datorate
atingerilor extraganglionare, prezen]a semnelor generale;
pentru localiz\rile toracice se recomand\ radiografie de fa]\ [i profil, scanner toracic;
pentru localiz\ri subdiafragmatice se recomand\ echografie [i scanner abdomino-pelvin ;
bilan]ul localiz\rilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la
pacien]ii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ;
bilan]ul biologic :

NFS pentru c\utarea unei eventuale insuficien]e medulare, trombocitopenie sau

anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ;
21

electroforeza [i imunelectroforeza pentru c\utarea unei eventuale globuline

monoclonale ;

teste cutanate - posibil\ anergie cutanat\ ;

uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz\ ;

func]ia renal\ - creatinina, ionograma ;

fosforemie - crescut\ n liz\ ;

calcemie - crescut\ n formele HTLV1+

LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ;

sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ;

examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu)

punc]ia lombar\ la pacien]ii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici
neclivate, limfom limfoblastic, la pacien]ii cu localiz\ri la nivenul nazofaringelui, spa]iului
epidural, testicular, la pacien]ii cu infec]ie HIV
bilan] viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ;
bilan] medular - mielogram\ [i biopsie medular\ ;
bilan] imunologic, citogenetic .
Bilan]ul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de
stadializare Ann Arbor.

Tabelul II
Stadiul

STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH

Extinderea

Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IE)
Stadiul IIA/B
Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a
diafragmului, sau implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IIE) [i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceea[i
parte a diafragmului.
Stadiul IIIA/B
Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de ambele p\r]i ale
diafragmului care pot fi, deasemeni, `nso]ite de implicarea (localizat\) a unui
singur organ sau situs extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor
(IIISE)
Stadiul IVA/B
Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau
f\r\ implicarea ganglionar\ (difuz\ sau diseminat\) asociat\.
Simptomele B : febr\ > 38oC, transpira\ii nocturne sau vesperale, [i/sau pierdere `n greutate
>10% din greutatea corpului ultimile 6 luni
Stadiul IA/B

E. Diagnosticul diferen]ial
poliadenopatiile reac]ionale - toxoplasmoza, mononucleoza infec]ioas\ ;
boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat\, aspectul anatomo-patologic
este tipic ;
sarcoidoza ganglionar\ ;
metastaze de carcinom nediferen]iat ;
alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ;
febr\ neexplicat\ - boli infec]ioase (bruceloz\, endocardit\ infec]ioas\, etc...), colagenoze.

Tabelul III
DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL ~NTRE BH {I LMNH

22

Boala Hodgkin (BH)

1.
2.
3.
4.
5.

Debutul adesea unicentric

Extindere ordonat\, din aproape `n
aproape.
Implicarea predominant\ a grupelor
ganglionare centrale sau axiale.
Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer
sunt rari implica]i.
Afect\rile extra ganglionare sunt rare.

Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)

1. Debutul adesea multicentric.
2. Extindere aparent haotic\.
3. Implicarea mai frecvent\ a grupelor
ganglionare periferice.
4. Ganglionii mezenterici [i inelul Waldayer
sunt adesea implica]i.
5. Afect\rile extraganglionare sunt mai
frecvente

V. FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv [i anatomo-patologic ceea ce
poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice
corespunz\toare. Recunosc^nd aceast\ dificultate, clasificarea Working Formulation a
`ncercat s\ simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice [i
mai ales prognostice, `n trei mari categorii : limfoame de joas\ malignitate, limfoame cu
malignitate intermediar\ [i `nalt\. De[i este o clasificare imperfect\, care grupeaz\ entit\]i
separate [i nu ]ine seama de imunofenotipaj, aceast\ grupare merit\ a fi re]inut\.

Limfoame cu malignitate redus\

- Reprezint\ 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul
limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare,
limfomul marginal, limfomul cu celule din manta.
- Survin aproape exclusiv la adult, cu o v^rst\ medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai
frecvent la b\rba]i.
- Se manifest\ prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacien]i prezen]a de
adenopatii care apar [i dispar, poate precede cu c^]iva ani diagnosticul. Semnele generale
apar la 25% din pacien]i.
- Celula B normal\, corespondent\, fiind circulant\, celula limfomatoas\ de joas\
malignitate circul\ adesea, astfel aproximativ 70% din pacien]i sunt `n stadiul III, IV `n
momentul diagnosticului. Majoritatea pacien]ilor au infiltrare medular\. Explorarea
m\duvei este obligatorie `n bilan]ul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este
mai rar\.
- Evolu]ia bolii este indolent\, put^ndu-se etala pe mai mul]i ani (mediana de supravie]uire
este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan\, posibilitate ce pare legat\
de num\rul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii.
- Moartea survine adesea datorit\ bolii, fie prin `nlocuirea ]esutului hematopoietic sau
limfoid normal, fie printr-o transformare `ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament.
Posibilitatea transform\rii trebuie s\ fie sugerat\ de cre[terea de volum a unei adenopatii,
apari]ia de simptome de evolutivitate, apari]ia de localiz\ri rare ca SNC, os, testicul. ~n
aceste situa]ii se impune o nou\ biopsie ganglionar\ pentru reevaluare.
- R\spunsul terapeutic este relativ modest, neob]in^ndu-se `n general, vindec\ri.
Limfoame agresive, cu malignitate intermediar\ [i crescut\
- Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar\ (folicular cu celule mari, difuze
mixte, difuze cu celule mici) [i cu malignitate crescut\ (imunoblastic, limfoblastic,
Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T.
- Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect
citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.
23

Mediana v^rstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de v^rst\ mult mai largi. Astfel
limfomul limfoblastic [i Burkitt apar adesea `nainte de 30 ani.
Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul\, astfel, adesea
pacien]ii (15-20%) se prezint\ la diagnostic cu o form\ localizat\.
Localiz\rile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca
localiz\ri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilec]ie sfera digestiv\,
ORL, os, SNC (impun^nd bilan] [i profilaxie sau tratament, dup\ caz). Unele forme
(limfoblastice) invadeaz\ frecvent m\duva osoas\ (50%) cu fenomene de insuficien]\
medular\. Adesea semnele generale sunt prezente.
Sunt rapid evolutive cu deces `n scurt timp, `n absen]a tratamentului, dar sub un tratament
intensive au un r\spuns terapeutic [i poten]ial curativ superior precedentelor.

VI. FACTORI DE PROGNOSTIC

Tratamentul pacien]ilor cu LMNH este o sarcin\ complex\ [i dificil\. Peste 30 de tipuri
diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS [i, `n plus, exist\ o mare
heterogenitate `n cadrul fiec\rui subtip. Progresele continui realizate de c\tre biologia
molecular\ permit amelior\ri `n clasificarea limfoamelor cu recunoa[terea de noi entit\]i [i
omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confrunta]i cu
provocarea de a trata pacien]i care se presupune c\ au diagnostice similare dar manifest\ri
clinice diferite [i cu un profil molecular [i evolutiv diferit.
Tabelul IV
FACTORI PROGNOSTICI ~N LMNH
Parametrii tumorali

Parametrii biologici

Parametrii
pacientului
Parametrii terapeutici

Stadiul (I/II vs III/IV)

Masa tumoral\ (<10 cm vs >10 cm)
Num\rul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2)
Implicarea m\duvei hematopoietice
Histologia (forme agresive vs indolente)
Linia celular\ (B vs T)
Indexul proliferant (Ki-67)
Cariotipul (prezen]a anomaliilor cromosomiale)
Genotipul
Lactat Dehidrogenaza (LDH)
Beta2-Microglobulina ( - 2M)
Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina2
Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)
V^rsta (<60 vs >60 ani)
Simptomele B
Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4)
Hipoalbuminemia (< 35 g/l)
Num\rul de cure pentru ob]inerea remisiunii
complete (5 vs >5)

Factorii de prognostic ajut\ `n predic]ia evolu]iei cazului [i a r\spunsului terapeutic

permi]^nd o alegere adaptat\ a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esen]ial\. Factorii
de prognostic identifica]i de diferite studii sunt prezenta]i `n Tabelul IV.

24

Tabelul V
INDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP)
Factorul de prognostic
Grupe valorice
V^rsta
< 60 ani / >= 60 ani
Statusul general (ECOG)
0 - 1 /> 1
LDH
Normal / crescut
Localiz\ri extralimfatice
0-1>1
Stadiul anatomoclinic
I - II / III - IV

CATEGORII PROGNOSTICE
Grupul de risc

Num\rul de factori prezen]i

Sc\zut
Intermediar - sc\zut
Intermediar - crescut
Crescut

0-1
2
3
4-5

Protocoalele terapeutice recente ]in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza
c^torva date clinico-biologice : v^rsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV),
statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior
normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Interna]ional de Prognostic (IIP) care a
condus la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic\. Pe baza IIP au fost
identificate patru grupuri cu evolu]ie diferit\ [i o supravie]uire global\ la 5 ani variind de la
26% la 73%.

Tabelul VI
Gradul
0
1
2
3
4

STATUSUL GENERAL (ECOG)

Definirea
Capabil s\ depun\ o activitate normal\ , f\r\ restric]ii
Activitate fizic\ limitat\, dar pacientul poate depune o activitate
moderat\
Pacientul se afl\ in ambulator capabil s\-si poarte de grij\ dar nu
poate lucra; se mobilizeaz\ peste 50% din timpul c^t este treaz
Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din
timpul c^t este treaz l petrece n pat
Incapabil s\-[i poarte de grij\; n permanen]\ imobilizat n pat sau
scaun

VII. TRATAMENT
~n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacien]ilor cu LMNH. Strategia
terapeutic\ variaz\ de la caz la caz [i trebuie nuan]at\ n func]ie de diver[i factori incluz^nd
subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, v^rsta pacientului, statusul
performant [i de al]i factori de prognostic. Prezen]a unor complica]ii acute ca fenomene de
compresie medular\ sau de ven\ cav\ superioar\, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea
terapeutic\ ini]ial\. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar\ cu
participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeu]ilor.
Obiectivul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete definite ca
dispari]ia oric\rui semn de boal\ din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului.
Odat\ cu ob]inerea r\spunsului terapeutic complet, tratamentul de intre]inere a r\spunsului nu
prezint\ nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum
remisiunea complet\ nu inseamn\ vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacien]i, de
p^na la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.
25

A. Mijloace terapeutice
Monochimioterapie :
Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat `n unele forme de
limfoame indolente.
Polichimioterapie :
Chimioterapia de referin]\ de peste 20 ani este asocierea CHOP (ciclofosfamida,
doxorubicina, Oncovin (vincristine) [i prednison).
Administrarea se face `n 4 zile la interval de 21-28 zile.
Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile.
In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei imunodeprima]i
trebuie realizat\ o terapie profilactic\ a rec\derilor in SNC prin injec]ii intratecale
cu citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona).
Radioterapie :
Radioterapia este utilizat\ complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie.
Vizeaz\ toate zonele implicate (" involved field ").
Pentru pacien]ii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia o radioterapie
encefalica pana la C2.
Imunoterapie :
Interferon-alfa este utilizat `n complement la polichimioterapie `n LMNH foliculare.
Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de
prima linie, fie singur fie `n combina]ii cu chimioterapia..
Autogrefa de celule suse hematopoietice :
Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal\ total\) intensiv\ cu reinjectarea de
celule su[e hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei.
Este evaluat\ in complement la chimioterapia la recaderea bolii.
Alogrefa de celule su[e hematopoietice
Indica]ii rare la subiectul t^n\r `n rec\dere.
B. Indica]ii terapeutice
1. Tratamentul limfoamelor de joas\ malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II)
1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare
Op]iunile terapeutice :
1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat\ `n formele localizate (I si II) f\r\
mas\ tumoral\ mare.
2. Supraveghere periodic\ cu ab]inere terapeutic\ p^n\ `n momentul `n care apar semne
de evolutivitate a bolii
3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand\ utilizarea de cure de tip CVP sau
CHOP.
4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie `n combinatii cu
chimioterapia.
5. Alte terapii utilizate `n stadii avansate.
1.2. Stadiile extinse (III [i IV)
Op]iuni terapeutice :
1. Ab]inere terapeutic\ cu supraveghere - pentru cazurile pu]in simtomatice sau cu
pu]ini factori de prognostic negativ se recomand\ ab]inerea terapeutic\.
~n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand\ adoptarea unei atitudini
terapeutice care poate cuprinde :
26

2. Agenti alkilan]i (cu sau far\ corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau
Ciclofosfamida au fost larg utilizate `n limfoamele indolente `n stadii avansate.
3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.
4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe
baz\ de Fludarabin\ cu antracicline (Mitoxantrona dexametazon\ - FM+/-D - sau
Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid\ (FC) au fost capabile s\ induc\ rate crescute ale
r\spunsului global [i o ameliorare a supravie]uirii.
5. Rituximab - poate fi indicat `n prima intentie. El poate fi administrat `n monoterapie
sau `n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora
actual\ terapia de elec]ie este Rituximab `n monoterapie sau asociere. Asocierea
optim\ r\m^ne de stabilit.
6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin]\
anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90
[i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacien]ii netrata]i sau cei
rec\zu]i cu implicare medular\ minima (<25%) sau absenta.
7. Terapie intensiv\ cu chimioterapie cu sau f\r\ iradiere corporal\ total\ sau
radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu.
8. Radioterapie pe c^mpuri extinse (numai `n stadiul III). Radioterapia singur\ (iradiere
ganglionar\ total\) poate fi utilizat\ `n stadiile III f\r\ factori de prognostic negativ,
sau `n asociere cu chimioterapia.
Atitudinea dup\ terapia de prim\ linie depinde de r\spuns :
- pacien]ii cu r\spuns complet - terapia de `ntre]inere cu chimioterapie sau Interferon, nu
este recomandat\. Utilizarea Rituximab ca terapie de intre]inere, `ns\, trebuie luat\ `n
considerare ca investiga]ional\ (protocoale `n curs).
- pacien]ii cu r\spuns par]ial - pot fi considera]i ca eligibili pentru terapia de consolidare cu
una din op]iuni : rituximab, autogref\ de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
- pacien]ii f\r\ r\spuns terapeutic - trebuie s\ primeasc\ alt tratament `n cazul `n care boala
este evolutiv\ (simptomatici, afectare organic\ sever\, citopenie secundar\ infiltra]iei
medulare, masa tumoral\ voluminoas\ sau o progresie constant\ pe ultimile 6 luni).
- cei care nu r\spund la chimioterapia ini]ial\ cu agen]i alkilan]i tratament cu
antracicline sau fludarabina plus rituximab.
- cei care nu r\spund la un tratament de prima linie cu antraciclina sau fludarabina
chimioterapie in doze mari cu grefa de celule stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu
este realizabila se recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar\ [i `nalt\ (agresive)
Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz
mixt [i difuz cu celule mari (malignitate intermediar\), imunoblastic, limfoblastic, Burkitt [i
Burkitt-like (malignitate `nalt\). ~n alegerea strategiei terapeutice se ]ine seama de IIP.
2.1. Stadiile localizate (I [i II)
Op]iuni terapeutice :
1. Radioterapia singur\ - este indicat\ `n formele strict localizate (I), cu mas\ tumoral\
mic\ (sub 5 cm diametrul) [i f\r\ factori de prognostic negativ.
2. Chimioterapie cuplat\ cu Rituximab reprezint\ tratamentul standard pentru restul
cazurilor. Se asociaz\ sau nu cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate).

27

Num\rul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaz\ `ntre 4
[i 8 cicluri.
3. Chimioterapia singur\ - este indicat\ pentru formele cu factori de prognostic negativ.
Se poate apela la chimioterapia de prima genera]ie (tip CHOP) sau de a doua-treia
genera]ie (tip ACVBP sau mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, `n
caz de mas\ tumoral\ voluminoas\ la diagnostic, sau rezidual\, postchimioterapie.
2.2. Stadiile avansate (III si IV)
Tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu limfom agresiv `n stadii avansate este
polichimioterapia asociat\ sau nu cu radioterapia pe teritorii implicate limfomatos. La ace[ti
pacien]i cu poten]ial curativ, vindecarea trebuie s\ fie obiectivul principal al terapiei de prim\
inten]ie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor `n doze
curative. Dozele optime recomandate ca [i intervalul optim `ntre cure, trebuie respectate
(no]iunea doz\-intensitate = cantitatea de medicament administrata in unitatea de timp
exprimata in mg/m2/saptamina). ~n caz contrar eficacitatea tratamentului scade.
1. Protocol de prima genera]ie - Prima asociere cu inten]ie curativ\ propus\ `n
limfoamele agresive a fost CHOP, care a r\mas tratamentul standard, de referin]\
pentru toate genera]iile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a
determinat remisiune complet\ in 50-70% cazuri.
2. Protocoale de a doua genera]ie prin cre[terea dozelor unora din agen]i, asociera mai
multor agen]i f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\, dintre care unele f\r\ toxicitate medular\
(bleomicina [i metotrexat). Au ap\rut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP,
COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete.
3. Protocoalele de a 3-a genera]ie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III si IV,
ProMACE-CytaBOM - au fost create in scopul intensific\rii tratamentului [i scurt\rii
duratei acestuia. Sunt tratamente complexe, cu toxicitate crescut\, mai ales
hematologic\, antren^nd aplazii de scurt\ durat\, complica]ii infec]ioase, mucite.
Determin\ peste 80% remisiuni complete.
4. Combinatia Rituximab [i CHOP (R-CHOP) a ar\tat o ameliorare `n supravie]uirea f\r\
evenimente (EFS) [i cea globala `n studii comparative la pacien]i `n stadii avansate.
Aceste studii au stabilit R-CHOP ca terapia standard de prim\ inten]ie la pacien]ii nou
diagnostica]i cu LMNH difuz cu celul\ mare.
5. Grefa medular\ ca metod\ terapeutic\ `n limfoamele agresive cu prognostic rezervat
r\m^ne a fi definit\ de studiile `n lucru.
3. Supravegherea post-terapeutic\ :
Pacien]ii care au ob]inut o remisiune complet\ trebuie supraveghea]i prin vizite periodice care
`ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic\ [i repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6
luni urm\toarele 36 luni :
Anamneza [i examenul clinic - la fiecare 3 luni `n primii doi ani [i la fiecare 6 luni
`n urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
Hemograma [i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai c^nd este nevoie pentru
evaluarea unor simptome care ridic\ suspiciuni la pacien]ii cu poten]ial terapeutic.
Evaluarea disfunc]iei tiroidiene (TSH) la pacien]ii cu iradiere cervical\ la 1, 2, [i cel
pu]in la 5 ani.
Dup\ ce au primit iradiere toracic\, pacientele la v^rst\ premenopauzal\, `n special
sub 25 ani, trebuie scrinate pentru cancer secundar de s^n, clinic, iar dupa 40-50 ani
[i prin mamografie.
Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la terminarea
tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial.
4. Tratamentul recaderilor
28

~n func]ie de r\spunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacien]i care vor avea nevoie de
un tratament de a doua linie : cei refractari la tratamentul de prim\ linie, cei cu r\spuns par]ial
la acesta, [i cei care reevolueaz\ dup\ un interval variabil de timp de remisiune complet\.
Factorii de prognostic la ace[ti pacien]i sunt de trei ordine :
- unii similari celor din momentul diagnostic ; lega]i de tumor\, sau de pacient
- lega]i de r\spunsul ini]ial la tratament : complet, par]ial, e[ec, [i de durata acestuia
- lega]i de r\spunsul la tratament `n caz de rec\dere .
Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva, depinzand de terapia de
prima linie si durata primului raspuns. Terapiile pot include si indicatia de auto sau
allotransplant.
5. Tratamentul anumitor localiz\ri particulare
Unele forma de LMNH necesit\ un abord specific :

Limfoamele cerebrale, oculare necesit\ utilizarea de chimioterapice care trec

bariera hemato-encefalic\ : metotrexate, aracitina.
LMNH la pacienti VIH+ - au toleran]a scazut\ la chimioterapie
LMNH MALT - se recomand\ asocierea terapiei de eradicare H. pylori ce poate
facilita remisiunea
LMNH epidermotrope - terapie topic\, PUVA-terapie...

29