ECOFARMACOGENETICA

Motto:
Dac nu ar exista marea
variabilitate ntre indivizi, medicina ar fi
doar o tiin, nu i o art
Sir William Osler, 1892

Dei specia uman este omogen, exist

diferene importante ntre indivizi n privina

modului n care rspund la factorii xenobiotici
i mai ales la medicamente.
Una dintre cele mai importante probleme ale

medicinii moderne este legat de eecurile n

terapia medicamentoas.
Chiar i atunci cnd sunt eficiente, substanele

medicamentoase sunt frecvent asociate cu

reacii adverse importante, care reprezint o
surs major de morbiditate i mortalitate

FARMACOGENETICA
Fiecare individ este diferit n ceea ce privete

rspunsul la tratamentul medicamentos

Medicina nceputului mileniului III va dezvolta
terapia individualizat, care se va mula pe
constelaia genetic unic a fiecrui individ

Finalizarea dup anul 2000 a Proiectului

Genomul Uman a dus la lrgirea brusc a ariei

de investigaie a farmacogeneticii - studiile
implicnd ntregul genom uman dnd natere
farmacogenomicii.
Farmacogenomica reprezint aplicarea
conceptelor i tehnologiilor genomicii n studiul
aciunii i metabolizrii medicamentelor;
Ea urmrete analiza locilor implicai n
metabolizarea medicamentelor cu scopul
identificrii alelelor care afecteaz eficacitatea
medicamentelor sau determin o reacie
advers la un anumit medicament.

FARMACOGENOMICA
Arii de cercetare specifice farmacogenomicii:
Identificarea genelor responsabile pentru variabilitatea
rspunsului la medicamente
Analiza locilor polimorfi
Cipurile genice microarray
Analiza locilor polimorf
Polimorfismele sunt n general definite ca variai ale
secvenei ADN prezente la peste 1% din populaie.
Majoritatea polimorfismelor implic modificarea unui
singur nucleotid single nucleotid polimorphism
(SNPs).
exist n jur de 10 milioane SNPs.
Doar 1% dintre acestea au consecine funcionale;.

Imaginea obinut prin scanarea unui cip microarray

(dup Shi et al., 2004)

Pentru a sublinia importana

factorului genetic n variabilitatea

interindividual a rspunsului oricrui
organism, indiferent de specie, la
factorii xenobiotici (orice factor de
mediu strin organismului) i pentru
a accentua aspectele ecologice ale
farmacogeneticii actuale am introdus
un termen nou, mai cuprinztor,
ecofarmacogenetica.

n funcie de agenii de mediu implicai se

descriu ramurile:
Ecofarmacogenetica infeciilor
Ecofarmacogenetica nutriional:
(Nutrigenetica)
Ecogenetica chimic
Farmacogenetica
Toxicogenetica
Ecogenetica fizic

Variaii genetice n susceptibilitatea la agenii

de mediu (boli ecogenetice)

ECOGENETICA FIZIC
Radiaiile ultraviolete solare reprezint cauza
principal a cancerului cutanat la toi indivizii, dar mai ales
la cei care au o cantitate mai redus de melanin,
pigmentul ce absoarbe razele UV.
De aceea, persoanele blonde sau cu albinism au o
vulnerabilitate mai mare la cancer cutanat.
Probabil c studiile viitoare ale polimorfismului normal
al enzimelor de reparare vor aduce date suplimentare
pentru identificarea persoanelor vulnerabile la cancere n
general i cancer cutanat n special.

ECOGENETICA CHIMIC
n cursul vieii, celulele organismului sunt supuse la o mare
varietate de ageni chimici toxici-de origine endogen (de
exemplu, radicali liberi de oxigen) sau exogen-care pot
interfera cu structura sau metobolismul celular, inclusiv cu
genomul.
Astfel, se apreciaz ca 2/3 din cancere sunt produse de
ageni din mediu, n majoritate chimici. n consecint,
organismele vii au dezvoltat mecanisme de detoxifiere,
protecie i eventual, reparare a leziunilor.
Agentul chimic ajuns n organism- prin inhalaie (fumul de
igar), pe cale digestiv(alcoolul), prin contact cu diferite
mucoase- induce expresia unor gene ce codific enzimele.

TOXICOGENOMICA ALCOOLISMULUI
Farmacocinetica alcoolului este influenat de factorii
genetici i de mediu. Rata de metabolizare este
dependent de variaiile genetice ale principalelor enzime
de metabolizare: alcool dehidrogenaza citosolica ADH1 si
aldehid dehidrogenaza mitocondrial ALDH2, ambele
utilizand NAD+ drept cofactor n oxidarea etanolului la
acetaldehid. Biotransformarea alcoolului este
determinat atat de concentraiile i caracterele
funcionale ale ADH1 si ALDH2, de concentraia
cofactorilor NAD+ i NADH, ct i de cele ale substraelor
(etanol, respectiv acetaldehida ).
Caracteristicile izoenzimelor umane ADH de clasa I i
variantelor lor polimorfice (modificat dup Tauer, 2005)

 Farmacogenetica studiaz variaiile interindividuale ale enzimelor

implicate n metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor i

transportorilor.

Diferenele nregistrate printre subiecii umani normali, n ceea ce

privete eficacitatea unor ageni terapeutici i riscul pentru

manifestarea unei stri de toxicitate sunt cauzate de existena
mai multor alele care codific enzime deosebite prin activitatea
lor metabolic. Aceste constituii sunt denumite polimorfsme
genetice.

Variaia individual a rspunsului la medicamente este o

problem clinic deosebit de important

Variaiile individuale pot merge de la absena rspunsului la un

agent farmacologic pn la apariia de reacii adverse

Un studiu din Marea Britanie sugereaz c una din cinsprezece

spitalizri sunt datorate reaciilor adverse medicamentoase

 Toxicogenetica aditivilor alimentari

Substanele chimice din compoziia alimentelor sunt extrem de

diverse, numeroase i complexe n ceea ce privete efectele lor

asupra organismului care le consum (McGregor, 1998). Aceste
componente sunt:
Substane naturale:
Componente majore vegetale sau animale
Componente minore vegetale sau animale
Substane produse prin gtirea i procesarea alimentelor:
Hidrocarburi aromatice policiclice
Amine heterociclice
Dicarbonili
Aminocarbonili
Aditivi alimentari:
Colorani
Aromatizani
Conservani
Indulcitori sintetici
Aditivi alimentari accidentali i contaminani:
Solveni
Substane migrate din ambalaj
Reziduuri din pesticide
Micotoxine etc.

E211 (benzoatul de sodiu)

E211 (benzoatul de sodiu) este folosit ca

antiseptic, conservant alimentar i pentru a

masca gustul unor alimente de calitate slab;
bauturile racoritoare cu aroma de citrice conin
ocantitate mare de benzoat de sodiu (pana la 25
mg/250 ml); se mai adaug n lapte i produse din
carne, produse de brutrie i dulciuri; prezent n
multe medicamente (TYLENOL, PHENERGAN);
se cunoaste ca provoac urticarie i agraveaz
astmul.
Asociaia consumatorilor din Piata Comuna
Europeana l considera cancerigen, nsa este
permis nRomnia; interzis n SUA.

 E 951 (aspartam)
E 951 (aspartam) este un ndulcitor des folosit i

poate fi sursa a peste 70 de tipuri de boli; este

considerat de unele studii cancerigen. ntlnit n
guma de mestecat, produse zaharoase, buturi
rcoritoare; este interzis n SUA. Pe termen lung,
prin scderea imunitii, consumul n exces de
aspartam expune la grip, boli de plmni, infecii
urinare i intestinale. Lipsa de calciu apare i ea n
timp. Folosirea aspartamului are i alte efecte
nocive asupra sntii: cefalee, insomnie, tulburri
de vedere, auz i memorie, oboseal, palpitaii i
predispune la ngrare. In acelasi timp, E 951 joac
un rol important n declanarea tumorilor cerebrale,
a sclerozei multiple, malformaiilor i diabetului.

 E 102 (tartrazina)
E 102 (tartrazina) - colorant galben care se gsete n dulciuri

(budinci, ngheat, dropsuri), buturi, mutar, supe instant,

gemuri, cereale, snacksuri; are aciune cancerigen (tumori
tiroidiene), poate provoca mutaii cromozomiale; determin
deficiene n vitamina B6 i zinc; geneaz crize de astm
bronic, urticarie i hiperactiviate la copii; interzis n Norvegia,
Austria, Suedia, Elveia, Marea Britanie, Olanda APC Romnia
solicita autoritilor de resort interzicerea folosirii
acestuicompus, cel puin pentru produsele frecvent consumate
de copii, deoarece s-a constatat ca dozele mari de tartrazin
determina modificri histologice ireversibile ale ficatului.
innd cont ca acest compus este frecvent folosit n buturile
rcoritoare pe perioada verii, problemele cauzate de tartrazin
pot deveni extrem de grave. Doza maxim admis pentru
consum este de 0,75 mg/kg corp, iar n produsele alimentare
70 mg/kg corp, cu excepia rahatului, unde doza admis este
de 30 mg/kg. Cu alte cuvinte, dac un productor introduce n
buturi rcoritoare cantitatea maxim de colorant - 70 mg/kg
(echivalent litru) - atunci o persoana de 30 kg care bea doi litri
de suc va ingera 140 mg colorant, n timp ce doza maxim
admis pentru o persoan de 30 kg este de 22,5 mg

ECOGENETICA NUTRIIONAL
Nutraceuticele

Genomica nutriional este un domeniul aprut ca

urmare a revoluiei produse de finalizarea Human
Genome Project i care include nutrigenomica i
nutrigenetica. Nutrigenomica reprezint studiul
interaciunii componentelor dietei cu genomul i
schimbrile care apar la nivelul proteinelor
(Proteonomica) i a metabolismului (Metabonomica).
Nutrigenetica ncearc s neleag diferenele genetice
ale rspunsului la componentele alimentaiei i s creeze
nutrimente ct mai compatibile cu sntatea pe baza
constelaiei genetice a fiecrui individ (nutraceutice).

ecogeneticii
care
studiaz
rspunsul diferit al organismelor la
factorii nutriionali. Dup anul
2000 ca urmare a finalizrii
Proiectului Genomul Uman a
aprut nutrigenomica, ramur a
ecogeneticii
care
studiaz
polimorfismele genetice i locii
implicai
n
variabilitatea
rspunsului
la
nutrimente.

Nutrigenomica acoper o arie foarte mare de cercetare

care are ca scop final elaborarea unei strategii de
sntate cu mai multe obiective :
Introducerea n practic a unei nutriii personalizate,

bazate pe diferenele genetice individuale;

Identificarea diferenelor interindividuale care genereaz
riscul de obezitate i de boli cronice, precum i
cuantificarea acestui risc;
Testarea indivizilor pentru identificarea polimorfismelor
genetice i recomandarea unor diete n funcie de
constituia genetic n vederea reducerii riscului de boli
cronice;
Crearea unor noi alimente care s aduc beneficii de
sntate consumatorilor (alimente funcionale) sau chiar
s corecteze anumite deficiene metabolice
(nutraceuticele).

Dezvoltarea de noi alimente i alimentemedicamente

Alimentele i medicamentele prezint mai multe

similitudini: ambele sunt consumate, cel mai frecvent
prin ingestie, ambele ridic probleme de siguran
cum ar fi: reaciile alergice i cele adverse i ambele
au potenial de a afecta starea de sntate.

Cele mai noi definiii ale alimentelor se apropie

de definiia medicamentului, de exemplu: definiia
biomedical care afirm c alimentul este un
material care conine nutriente eseniale
(carbohidrai, proteine, lipide, vitamine, minerale,
etc.) i este ingerat cu scopul producerii de energie,
a stimulrii creterii i n general, a meninerii vieii.
(Chadwik, 2000).

n sensul clasic exist o diferen esenial

ntre alimente i medicamente: alimentele

sunt consumate pentru meninerea vieii i a
sntii n timp ce, medicamentele sunt
utilizate pentru a combate bolile. Diferena
major const n faptul c medicamentele
trebuie s aib un efect terapeutic, deci sunt
testate din punct de vedere al eficacitii.
Pn recent alimentele au fost testate din
punct de vedere al siguranei i calitii, dar
nu i al eficacitii.

Oportunitile aduse de nutrigenetic n

medicina complementar i alternativ prin
suplimente alimentare i nutraceutice
Industria suplimentelor alimentare i a extractelor
vegetale reprezint o afacere de multe miliarde de
dolari doar n S.U.A. Se preconizeaz c piaa
pentru alimente funcionale i suplimente
alimentare va crete an de an cu circa 7%.
n legtur cu utilizarea extractelor vegetale
exist, n general, dou motive de ngrijorare
(Chan, 2003):
Foarte puine preparate vegetale aflate pe pia au n
spate studii serioase sau au fost testate riguros, deci
exist riscul ca preparatele s nu aduc beneficul ateptat
de ctre consumatori,
Majoritatea extractelor vegetale conin amestecuri de
multe componente ale cror efecte nu sunt bine
cunoscute, existnd riscul apariiei de efecte toxice sau
interaciuni cu alte medicamente.

Farmacologia,
farmacoepidemiologia i
farmacogenetica cei 3 f ai
terapiei personalizate
Theranostic este un termen care a fost

introdus in 2004 de un manager de companie

farmaceutica pentru a lega diagnosticul de
terapeutica (Warner, 2004).
Termenul poate aparine deci medicinii
personalizate si farmacogeneticii.

Theranosticul se refera la teste de

diagnostic a eficacitatii farmacoterapiei

pentru tintirea si individualizarea
tratamentului prin crearea de medicamente
stratificate si administrarea lor doar la
pacientii testati in prealabil care vor
raspunde corect la tratament.

Un exemplu edificator l reprezint aplicarea

theranosticului n chimioterapia cancerului de

sn.
30% din cancerele de sn sunt caracterizate de

supraexpresia unei proteine de suprafa celular numit

HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) care face
ca anumite celule ncep s se multiplice n mod necontrolat
i s invadeze esutul din jur
Femeile cu cancer de sn HER2 pozitiv nu rspund la terapia
standard.
Dezvoltarea unui nou medicament de tip anticorp trastuzumab (Herceptin) - care blocheaz receptorul HER2 a
mbuntit n mod semnificativ rata de supravieuire a
femeilor cu acest tip de cancer
Au fost concepute mai multe teste de diagnostic molecular
pentru msurarea cantitii de protein HER2 n vederea
identificrii pacientelor care s beneficieze de tratamentul
cu Herceptin.

Recent, un grup de cercettori

de la Joint US-Belarussian Lab

for Fundamental and Biomedical
Nanophotonics studiaz
aplicatiile de diagnostic
biomedical i terapeutice prin
nanovezicule plasmonice n
vederea teranosticului celular.
Se utilizeaz vezicule
plasmonice (nanobubbles)
activate cu laser pentru a inti
i distruge celulele canceroase
prin nanotermoliz (LANTCET
laser activated nanothermolysis
as cell elimination therapy) sau
prin eliberarea controlat a
chimioterapicelor.

CONCLUZII

Fiind discipline de grani, relativ nou aprute,

ECOGENETICA, farmacogenetica i farmacogenomica

pun probleme care nu sunt nc suficient cunoscute
de medicul practician;

Stabilirea unor biomarkeri corelai cu

susceptibilitatea sau rezistena la anumite agresiuni

de mediu are o valoare practic deosebit n
prevenirea mbolnvirilor

Spre deosebire de profilaxia clasic, identificarea

persoanelor cu risc de mbolnvire reprezint o

profilaxie individualizat care ar putea fi mult mai
eficient

Cunoaterea variaiilor interindividuale ale

enzimelor, receptorilor i transportorilor au o

importan deosebit, att pentru eficacitatea
tratamentului, ct mai ales, pentru prevenirea
apariiei de reacii adverse