3.

ASPECTE

IMUNOLOGICE
AERO-DIGESTIVE

iN CANCERELE
SUPERIOARE

CAILOR

In perioada In care Crile descria disectia cervicala, Paul Erlich

sugera ca germeni "aberanti", termen pe care I-a folosit pentru a descrie
tumorile incipiente, apar cu 0 frecventa mult mai ridicata dedit incidenta
tumorilor evidentiabile clinic si a presupus ca aceste tumori incipiente
sunt detectate si distruse de organism printr-un mecanism necunoscut.
Cazuta la vremea ei In desuetudine, teoria a fost reluata pe 0 noua
spiral a a cunoasterii prin elaborarea In anii 1970 de catre Burnet si
Thomas a teoriei "supravegherii
imunitare".
Teoria "supravegherji
imunitare"
este ilustrata de cazuri1e rare, dar stiintific validate de
vindecare totala a bolii canceroase, situatii de exceptie In care sistemul
imunitar joaca un ro1 fundamental.
Experienta ne-a demonstrat ca, de foarte muIte ori, 0 stare
recanceroasa s
proces canceros cu evoluti
enta e dezvolta ~i se
eneralizeaza
ra id n urma unui stress care
nma mecanisme e
apararii imunitare.
In practica noastra am avut numeroase cazuri In care cancerul
cailor aero-digestive
superioare s-a manifestat clinic consecutiv unor
evenimente care au marcat profund pacientul: decesuI unui membru
apropiat al familiei, detentie
de
, etc. 0 anamneza bine condusa evidentiaza
,
regula la bolnavul diagnosticat
cu cancer prezenta acestor conditii
favorizante.
Desi In mod natural mecanisme1e imunitare ar trebui sa of ere
protectia organismului fata de "non-self' sau .selfu! aIterat" de regula la
pacientii cu tumori maligne, inclusiv la cei cu tumori ale cailor aerodigestive superioare se constata insuficienta mecanismeIor de aparare, atat
locale, cat si generale.
Mecanismele imunitare care actioneaza Ia nivelul organismului
prezinta 0 cornponenta innascuta ~i una dobandita. In cadruI componentei
innascute actioneaza celulele NK (natural killer) ce sunt reprezentate de
limfocite granulare mari (circa 15% din totalitatea limfocitelor sanghine)
lipsite de receptori antigenici tipici, dar posedand In schimb receptori
lecitin-like si insulin-like si care participa la distrugerea celuIelor non-self
din organism.
In cadrul componentei imunitare
jucat de monocite-macrofage,
monocitele

20

innascute
un rol esential
trecand prin diapedezadin

este
vas

In tesuturi unde, ajungand la nivelul zonei de injurie tisulara I~i manifesta

act'iunea pe doua cai: clasica si altemativa.
,
Stimularea caii cIasice este realizata de 0 multitudine de mediatori
!!fspecifici ai procesului
infl~a~or
ca si de ca~~. stimulii asociat~
agresiunii tisulare precum hipoxia, lezarea matncn
extracelulare
~I
citokine precum interferonul y (INF-y).
Stimularea
clasica determina
inducerea unui fenotip celular
asociat cu inducerea apoptozei celulelor stromale, distrugerea de catre
proteaze a matricei extraceIulare ~i fagocit~ea elementelor dis~ruse prin
aceasta devenind celule prezentatoare de antigen, element esential pentru
punerea In miscare a mecanismului
imunitatii dobandite, realizate prin
intermediullimfocitelor
T si B.
Calea alternativa indusa de actiunea a 0 serie de citokine precum
IL-4, IL-IO,IL-13si TGF-~ induce un fenotip celular implicat mai putin in
distructie si mai mult in stimularea si coordonarea proceselor reparatorii
realizata prin secretia de fibronectina, transglutaminase,
citokine (TGF-a
si TNF-a), anurniti factori de crestere (b FGF) ducand la instituirea unei
stari biologice locale caracterizata printr-un raspuns imun celular imediat
redus, prin apoptoza redusa ca si prin promovarea angiogenezei, stare
caracteristica inflamatiilor cronice.
Acest tip de inflamatie cronica este adesea evidentiabil la nivelul
tumorilor neoplazice si se considera ca monocitele care sufera calea de
activare
alternativa
pot contribui
la dezvoltarea
procesului
de
carcinogeneza.
In cadrul celulelor prezentatoare de antigen un rol esential este
jucat de celulele dendritice, care au fost de curand puse In evidenta si care
se gasesc la nivelul tesuturilor ca celule imature ingloband proteinele
inconjuratoare
prin pinocitoza
~i ulterior prin prelucrarea
acestora
prezentandu-ls
la suprafata celulelor sub forma complexelor majore de
histocompatibilitate
suferind, In acelasi timp, un proces de migratiune
celulara de la nivelul tesuturilor la ganglionii limfatici, sesizand sub
aspect imunitar celulele limfocitare T care ajung la nivelul leziunii si care
Incearca sa distruga celulele neoplazice.
Raspunsul imunitar dobandit se obtine prin activarea de catre
macrofage si celulele dendritice a limfocitelor B si T cu persistenta
memoriei imunitare si amplificarea raspunsului imunitar ~i a eliberarii si
acumularii tisulare a anticorpilor si a celulelor T.
Actiunea principal a a limfocitelor Beste
legata de secretia de
anticorpi. In ceea ce priveste cancerele cailor aero-digestive superioare,
21

doua clase de imunoglobuline par a fi interesate In rela!ia dintre tumOra si

gazda. Sistemul IgA pare sa exercite 0 actiune inhibitorie asupra
capacitatii sistemului celular imun de a distruge tumora, In timp ce
sistemul IgE pare sa exercite 0 actiune favorabila In apm-area gazdei.
Sistemul IgA pare a fi un mecanism de autoreglare si de
autocontrol care s-a dezvoltat In scopul de a proteja gazda de propriul sau
sistem imunitar.
Nivele crescute de IgA, in anumite situatii, pot irnpiedica gazda sa
actioneze impotriva antigenelor straine precum celulele neoplazice.
Un nivel crescut al IgA a fost evidentiat la pacientii cu leziuni
precanceroase a laringelui (Gierek, 1979) ca si la pacientii cu cancere de
cap si gat. De asemenea, s-a evidentiat ca nivelele ridicate de IgA la
pacientii cu cancere de cap si gat reprezinta un indicator de pronostic
nefavorabil. Nivelul IgA este ridicat in cazul hepatopatiilor a1coolice,
situatie frecvent intalnita la pacientii cu cancere de cai aero-digestive
superioare.
De asemenea, malnutritia se asociaza cu valori crescute ale IgA.
S-a observat ca nivelul seric al IgA ca si nivelul complexelor imune creste
odata cu varsta. Mai multi autori au sugerat ca sistemul biologic al IgE
poate reprezenta unul din mijloacele de aparare a organismului irnpotriva
bolii neoplazice.
Pacientii cu cancere de cap-gat la care se evidentiaza un nivel
seric ridicat al IgE prezinta un pronostic mult mai favorabil (Katz, 1983).
Lal si Singh (1988) au evaluat nivelul IgE la un lot de 50 de
pacienti cu cancere ale epiteliului scuamos de cap si gat si au evidentiat 0
crestere sernnificativa a valorii acestor imunoglobuline.
Celulele T legate de imunitatea tisulara se impart in celule T
helper si celule T citotoxice asigurand modularea raspunsului imunitar si
apararea la nivel tisular in fata agresiunii non-selfului si a selfului
modificat.
Cu toate acestea, tumorile maligne, inclusiv cancerele cailor aerodigestive superioare dezvolta 0 serie de mecanisme care Ie ajuta sa
eludeze efectele supravegherii imunologice antitumorale.
Majoritatea antigenilor nu sunt capabili prin ei insisi de a declansa
reactia imuna, reactie care este declansata de un al doilea semnal denumit
semnal de pericol. Sub aspect evolutiv, organismul uman si-a dezvoltat
abilitatea de a prezenta un raspuns imunitar eficient la agresiuni altele
decat procesul neoplazic, precum traumatismul sau infectia, sistemul
imunitar fiind stimulat nu de antigen, ci de endotoxine ~i de substantele
22

eliberate de celule apoptozice sau lizate, cu aIte cuvinte raspunsul

imunitar se produce ca urmare a reactiei inflamatorii care, in acest caz
reprezinta asa zisul semnal de pericol.
Ori multe din tumorile canceroase nu prezinta aspecte inflamatorii
~i moartea celulara nu reprezinta 0 components histologic majora la
nivelul acestora, situatie in care, in absenta "semnalului de pericol" de la
nivelul tumorii, sistemul imunitar ignora procesul neoplazic.
o situatie particulara 0 reprezinta faptul ca tumorile cailor aerodigestive superioare prezinta absenta antigenilor asociati tumorii sau
ace~ti antigeni sunt exprimati de 0 maniera extrem de redusa.
Secretia de molecule HLA solubile (s HLA) ca si de FAS-ligand
solubil, care se produce in cazul unor tumori canceroase, induce apoptoza
celulelor T si NK din circulatia sanghina. Pas-Ligand solubil induce
apoptoza limfocitelor in vitro si probabil ca este responsabil de procentul
ridicat al apoptozei limfocitelor T ~i a celulelor dendritice la pacientii cu
cancer.
De asemenea, celulele canceroase elaboreaza 0 serie de substante
ce indue apoptoza limfocitara: EMAP II (epithelial monocite activating
peptide II) factorul transformant de crestere ~, IL-10,VEGF, care toate
prezinta efecte imunosupresive.
Din aceasta cauza pacientii cu cancer prezinta 0 imunodeficienta
sistemica centrata pe prezenta tumorii.
Desi tumora este frecvent infiltrata de celule dendritice si
limfocite T, celulele NK lipsesc de regula de la nivelul tumorii, iar
limfocitele prezinta 0 scadere a functionalitatii mult mai exprimata la cele
de la nivelul situsului tumoral. De asemenea, se observa infiltrarea
tumoral a de catre macrofage asociate tumorii care secreta molecule ce
inhiba apararea in situ a gazdei, producand, in acelasi timp, factori de
promovare a cresterii tumorale.
Se observa adesea un numar redus de celule dendritice, element
fundamental in cadrul celulelor prezentatoare de antigen la nivelul sitului
tumoral, element asociat cu scaderea supravietuirii pacientului.
Numarul celulelor dendritice circulante este de asemenea redus si
se constata totodata 0 scadere a capacitatii functionale a acestora. Aceasta
scadere poate fi rezultatul producerii de VEGF de catre tesutul tumoral si
efectului acesteia mediat de citokine asupra formarii si activarii celulelor
dendritice.
Relatia dintre procesele imunitare si terapia anticanceroasa este
departe de a fi un proces univoc. Toate modalitatile conventionale de
23

terapie In cancerul de laringe sunt prin ele insele imunosupresoare.

Efectele imunodepresive postoperatorii (care au fost evaluate la
interventii cu 0 durata de aproximativ 4 ore) se mentin timp de 1-3
saptamani. Efectele iradierii terapeutice sunt mult mai prelungite, unii
autori sustinand ca au gasit imunodepresie chiar si la 11 ani de la iradiere.
Aceasta imunodepresie de lunga durata poate avea relevanta in
dezvoltarea unor tumori maligne primare metacrone in cazul cancerelor
cailor aero-digestive superioare care au fost supuse la iradiere terapeutica.
Pe de alta parte, istoric s-au fiicut numeroase incercari de a
influenta In sensul cresterii, raspunsul imunitar general la pacientii cu
cancer prin imunoterapie nespecifica. In anul 1890, William Coley, un
chirurg din New York a observat vindecarea cancerului unui pacient dupa
doua atacuri de erizipel. Coley a injectat la peste 900 de pacienti cu
cancer culturi de streptococ (care i-au fost oferite de Robert Koch) si a
obtinut
conform afirmatiilor
sale vindecari in circa 10% din cazuri.
,
,
Riscurile potentiale ale metodei terapeutice ca si rezultatele
modeste obtinute au dus la abandon area acesteia.
In a~ela~i scop a fost folosit BCG ca adjuvant al terapiilor clasice,
rezultatele fiind incurajatoare. La randul nostru, am folosit ca stimulent
imunitar nespecific produsul Cantastim al Institutului Cantacuzino,
rezultatele fiind favorabile, desi nu s-a efectuat 0 evaluare stiintifica
riguroasa a acestora.
Recent au fost obtinute rezultate incurajatoare bazate pe utilizarea
terapeutica a IL-2,0 citokina cu actiune antitumoral a indirecta care poate
sa interfere cu cresterea neoplazica datorita activitatii sale exprimate de
stimulare a diverselor componente efectorii a sistemului imunitar, in
special celulele NK si limfocitele T.
Experimental, administrarea de IL-2 pe modelul animal, a
evidentiat 0 regresie tumoral a clara. Protocoalele clinice bazate pe
tratamentul loco-regional cu IL-2la pacientii cu diferite tipuri de tumori,
inclusiv cele ale cailor aero-digestive superioare a dus la identificarea
unor cai terapeutice in ceea ce priveste controlul acestor tumori.
La ora actuala putem afirma ca, daca in cadrul bolii canceroase,
pacientul prezentand un cancer tratat al cailor aero-digestive superioare
prezinta un risc anual de 4% de a dezvolta un al doilea cancer la nivelul
acestei regiuni datorita mecanismului comun de carcinogeneza ca si
datorita particularitatilor imunitare (preexistente sau dobandite), un
pacient care a fost tratat pentru cancer de laringe poate prezenta mult mai

24

frecvent decat populatia general a un al doilea cancer care sa nu fie

neaparat situat la nivelul cailor aero-digestive superioare.

25