Etiologia maladiilor prionice

Etiologia maladiilor prionice

POMPILIA APOSTOL, FLORINA RAICU, GABRIELA BORDEIANU, IONELA
MOAN, D. CIMPONERIU, L.O. POPA
Institutul de Genetic al Universitii din Bucuresti, Aleea Portocalilor Nr.1-3 Sector 6
Bucureti

Introducere
Prionii sunt particule infecioase care cauzeaz un grup de maladii neurodegenerative
caracterizate prin degenerarea sistemului nervos central. Sunt lipsii de orice tip de acid
nucleic i pot induce o serie de maladii att la om ct i la animale. La om, cele mai
cunoscute sunt: maladia Creutzfeld-Jacob (CJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker
(GSS), insomnia fatal familial (FFI), maladia Kuru i sindromul Alpers (ntlnit numai la
copii), iar la animale: scrapie (la oi i capre), encefalopatia spongiform bovin (BSE) sau
boala vacilor nebune, encefalopatia spongiform a felinelor, a cervidelor, etc.
Procesul care declaneaz boala este reprezentat de conversia unei proteine normale,
sintetizat n mod natural n creierul tuturor mamiferelor (PrP c), ntr-una mutant, anormal
(PrPSc). In funcie de factorul care induce conversia PrP c n PrPSc, natura acestor afeciuni
poate fi genetic (n cazul unei mutaii punctiforme a genei pentru PrP, transmis autozomal
dominant), infecioas (ca urmare a consumului alimentelor contaminate, a folosirii unor
instrumente chirurgicale nesterile, injectrii unor hormoni derivai din hipofiza prelevat de
la cadavre), sau sporadic (datorat unor mutaii spontane ale genei PrP, care intensific rata
conversiei proteinei prionice, ct i unor factori necunoscui).
Maladiile prionice reprezint un grup heterogen de disfuncii neurodegenerative
cunoscute ca encefalopatii spongiforme transmisibile (TSE), ce au n comun leziuni
cerebrale, produse prin degenerescena vacuolar a neuronilor. Post-mortem se constat un
aspect spongios al creierului, aspect datorat prezenei vacuolelor care se gsesc n special la
nivelul substanei cenusii, corespunztor corpilor neuronali.
Perioada de laten a acestor maladii este variabil (luni sau chiar zeci de ani). Odat
instalat, boala evolueaz spre debilitate mintal, demen, pierderea controlului motor,
imobilizare etc.
Interesul crescut fa de aceste afeciuni este datorat unor particulariti legate de
structura, modul de transmitere i patologia indus, intra sau interspecific, de ctre prion.
Toate aceste maladii sunt asociate cu alterarea conformaional determinat de
conversia formei normale a proteinei prionice, sensibil la proteaz (PrPC), la o form
rezistent la proteaz (PrPSc), marker specific TSE-urilor; aceast modificare are loc doar
dup ce proteina prionic a fost ancorat la nivelul membranei celulare.
Atunci cnd la nivelul genei care codific proteina prionic normal, au loc mutaii
punctiforme, se realizeaz sinteza unei izoforme anormale, denumit, dup numele bolii la
care a fost studiat PrP scrapie sau PrPSc. Aceasta protein scrapie mai este cunoscut si sub
91

POMPILIA APOSTOL, FLORINA RAICU, GABRIELA BORDEIANU, IONELA MOAN,

D. CIMPONERIU, L.O. POPA .

numele de prion. Conceptul de prion a fost introdus de Prusiner n urma studierii scrapiei la
oi (encefalopatia spongiform a ovinelor). Prionii reprezint o categorie de ageni infecioi,
considerndu-se ca sunt un mister din punct de vedere biologic, deoarece, n structura lor
intr doar o molecul proteic. Fiind lipsii de genom, difer de toate categoriile de ageni
infecioi cunoscute pn n prezent, prin faptul c nu conin nici un tip de acid nucleic
(ADN sau ARN). Este interesant de relatat faptul c prionii rezist la aciunea multor factori
fizico-chimici, printre care amintim: formol 10% (timp de 28 de luni), caldur (rezist la
fierbere timp de 3 ore), factori inhibitori ai acizilor nucleici, precum i la aciunea radiaiilor
UV (activitate infecioas 100%).
Prin analogie, forma normal a acestei proteine, prezent n condiii normale n
celul, a fost desemnat PrPC (proteina prionic ceular).

Figura 1. Reprezentarea activitatii infecioase a prionului si a organismelor cu grad diferit de organizare a

ADN, sub actiunea UV.

In ncercarea de a descifra cauza care st la baza apariiei acestor maladii, au fost

formulate mai multe teorii. Imposibilitatea de a descoperi pe preparate provenite de la
pacieni cu TSE, un agent infecios reprezentat de un acid nucleic, precum i rezistena
foarte mare a acestor maladii la tratamente, care de obicei distrug acidul nucleic, conduce la
formularea ipotezei proteinei prionice infectante. Aceast ipotez a fost postulat n 1982, de
ctre Stanley Prusiner care susine etiologia proteic a TSE, i presupune c PrP Sc ar aciona
ca matri n conversia izoformei PrP C normale, n PrPSc asociat cu boala. Astfel, n aceast
viziune, proteina prionic se autopropag prin contactul cu proteina normal, pe care o
determin ntr-un anume fel s adopte o conformaie diferit fa de cea iniial, lund forma
prionic. Aceste modificri se propag n lan, astfel nct noile particule infecioase
modific n continuare alte proteine prionice normale cu care vin n contact. S-a demonstrat
c n absena acestei proteine normale, PrPSc este incapabil de a determina apariia bolii.
Una din lacunele acestei ipoteze este faptul c nu poate explica cum o molecul proteic
poate determina proprieti biologice diferite precum i diferite forme de TSE. S-ar prea,
totui, c diferitele forme de TSE ar fi determinate de diferite conformaii i/sau de nivelul
diferit de glicozilare al proteinei prionice.
O alt ipotez incrimineaz un agent infecios asemntor virusurilor, numit virino, ale
crui copii ar permite dezvoltarea diferitelor variante ale bolii neurodegenerative i,
ocazional, schimbarea caracteristicilor prin mutaie. Acesta este un agent infecios subviral
alctuit dintr-o molecul mic de acid nucleic, asociat cu o protein codificat de celula
gazd. In aceste condiii se pare ca virino este asociat cu izoforma scrapie a proteinei
prionice.
Totui, ipoteza cea mai vehiculat este c PrP Sc ar fi ea nsi principalul i chiar singurul
component al agentului infectios. Aceasta ipotez, protein only, propus de Griffith n
92

Etiologia maladiilor prionice

anul 1967, arat c propagarea prionilor ar avea loc prin intermediul PrP Sc care se replic cu
nalt fidelitate prin recrutarea PrP endogene. In absena acestei forme, s-a artat c PrP Sc
este incapabil de a se replica i de a induce boala. Pentru a fi infecioas, PrP Sc trebuie s
gseasc n celula infectat molecule identice din punct de vedere chimic, pentru a le
modifica structura.
Structura PrPC
Proteina prionic celular este exprimat la nivelul sistemului nervos central i periferic,
n esutul limfatic i la nivelul jonciunilor neuromusculare, ca o protein situat la suprafa
celulei, fiind ancorat de membrana celular prin intermediul unei ancore glicolipidice. In
mod normal, aceast form este produs n creierul tuturor mamiferelor i este inofensiv,
ns, n anumite condiii poate adopta o form alterat, care reprezint agentul infecios
implicat n dezvoltarea TSE. Odat instalat la nivelul creierului, acest agent transform
moleculele proteinice normale ntr-un numr mare de copii infecioase, care sunt depozitate
extracelular ca plci amiloide sau intracelular ca fibrile sau "fii" prionice (agregate de
prioni).
Proteina structural este o glicoprotein hidrofob, cu o greutate molecular de
28KDa, avnd n compoziia sa 208-220 de aminoacizi, n funcie de specie. Prezint un
capt NH2-terminal, o regiune central i un capt COOH-terminal. Domeniul NH 2-terminal
conine 80-100 de aminoacizi, o regiune alctuit din cinci copii ale unei octarepetiii,
existnd cazuri n care acest numr este mai mare (de exemplu la bovine unde exist ase
astfel de copii). Numeroase studii au artat c aceste repetiii au un grad nalt de conservare
n seria animal, ceea ce nseamn c ndeplinesc un rol important n funcionarea proteinei.
La nivelul acestor repetiii se gsete un situs de legare pentru ionii unor metale, n special
pentru ionii de cupru i se presupune c activitatea proteinei ar depinde de prezena acestor
ioni.
Acest domeniu se caracterizeaz printr-o plasticitate deosebit i prin prezena unor
structuri helicale, sugernd c este implicat n conversia PrPcPrPSc.
Captul COOH-terminal conine 120 de aminoacizi, o secven semnal pentru ataarea
unui glicofosfatidil inozitol care reprezint ancora cu care PrP este prins de membrana
celular, i o regiune conservat, reprezentat de dou resturi de cistein unite prin dou
puni disulfidice. Proteina este procesat post-translaional astfel nct are loc o rearanjare a
unui numr variabil de aminoacizi la nivelul ambelor domenii terminale.
Forma patogen sau "scrapie" (PrP Sc) este identic din punct de vedere al compoziiei
n aminoacizi cu proteina prionic normal, ns exist diferene marcante la nivelul
structurii secundare i teriare. Metodele biofizice, cum ar fi analizele RMN i dicroismul
circular, au artat c exist diferene ntre cele dou izoforme la nivelul structurii secundare,
care constau n faptul c PrPc este bogat n structuri -helix, regiuni n care scheletul
proteinic se rsucete sub forma specific a unei spirale, n timp ce PrP Sc este bogat n
legturi -pliate, n care proteina este desfurat. Miezul proteinic al PrP conine 3 helixuri i o structur -pliat scurt, restul moleculei prezentnd o mobilitate crescut.
Originea diferenelor conformaionale dintre cele dou forme este necunoscut. Ele ar putea
fi determinate fie de organizarea teriar a monomerilor PrP Sc, fie ar putea rezulta din
structura cuaternar diferit a polimerilor PrPSc.
Funcia PrPc este nc necunoscut, ns i din acest punct de vedere exist o serie de
ipoteze. Numeroase studii au fost realizate pentru a stabili rolul fiziologic al PrP la suprafaa
celulei i s-a constatat c poate aciona ca un receptor celular pentru un ligand extracelular
93

POMPILIA APOSTOL, FLORINA RAICU, GABRIELA BORDEIANU, IONELA MOAN,

D. CIMPONERIU, L.O. POPA .

care nu a fost nc identificat. O alt ipotez sugereaz c PrP, la suprafaa celulei, leag
ionii de cupru, fiind implicat n transportul i metabolizarea acestora. Prin izolarea unei
octarepetiii din domeniul NH2-terminal, s-a observat c prin legarea ionilor de cupru se
formeaz o structur helical ceea ce ar favoriza formarea proteinei anormale. Ionii
metalelor tranziionale redox-active cum sunt cupru i fierul, prezint o importan
semnificativ n procesul neurodegenerrii, deoarece intr n structura unor enzime, iar
deficiena lor poate duce la apariia unor disfuncii la nivelul sistemului nervos central,
generate de producerea de radicali liberi de oxigen i stress-ul oxidativ. Exist numeroase
dovezi n sensul c PrP are activitate superoxid dismutazic (SOD), concluzie rezultat din
faptul c celulele lipsite de PrP au o sensibilitate crescut la stress-ul oxidativ datorit
activitii sczute sau chiar absente a SOD. Aceast activitate este facilitat de legarea
ionilor de cupru iar celulele n care proteina prionic este truncat i nu prezint captul
NH2-terminal, prezint o deficien a SOD, deoarece ionii de cupru se leag n special de
acest capt.. In plus, ionii altor metale (n special ionii metalelor grele), pot media, prin
fixarea lor la nivelul unui situs specific din protein, neurotoxicitatea, favoriznd formarea
de agregate i, implicit, apariia bolii. De asemenea, s-a sugerat c aceast protein joac un
rol important n reglarea apoptozei, cu distrugerea nivelului celular normal al PrP n cursul
infeciei, conducnd ireversibil la moarte celular.
Mecanismul formrii PrPSc
Formarea PrPSc este rezultatul procesului de conversie al structurilor -helicale prezente
n structura secundar a proteinei celulare, n structuri -pliate caracteristice proteinei
scrapie. Studii realizate cu peptide sintetice au sugerat c o regiune din PrP, cuprins ntre
resturile de aminoacizi 108-121, poate determina formarea de legturi -pliate n izoforma
patogen, PrPSc. Aceast regiune pare a fi necesar pentru formarea PrP Sc, deoarece deleia ei
previne formarea PrPSc n timp ce deleia altor regiuni situate n amonte sau n aval de
aceast regiune, permite formarea acesteia. Procesul de conversie implic doar o schimbare
n topologia proteinei, fr a avea vreun efect asupra compoziiei n amioacizi. In acest
proces de conversie, s-a dovedit c, din ntreaga structur a proteinei celulare, un rol
important l are, datorit plasticitii sale crescute, domeniul NH 2-terminal, care permite
formarea unor structuri helicale. In ceea ce privete identitatea factorului care determin
acest proces, exist mai multe ipoteze, mai mult sau mai puin argumentate.
Dintre toate modele propuse, cel mai vehiculat este acela c proteina nativ se gsete n
mod normal ntr-un echilibru cu un ansamblu de de proteine care prezint modificri
conformaionale minore precursori monomerici ai PrPSc. Aceti precursori pot interaciona
ntre ei cu eficien scazut i reversibil, pn cnd se formeaz un miez oligomeric infecios
i stabil. Cnd este atins o mrime critic, precursorii monomerici ai PrP Sc se pot adiiona la
aceast structur ntr-un mod ireversibil, pentru a permite mrirea particulei PrP Sc. Particula
infecioas se poate apoi reproduce prin ruperea n particule mai mici i stabile. Cele patru
etape (a) starea de echilibru dintre PrPc i PrPSc, b) interacia precursorilor, c) reproducerea
i d) formarea unei particule stabile) ale acestui proces sunt schematizate n figura de mai
jos.

94

Etiologia maladiilor prionice

Figura 2. Etapele propagrii prionului.

Cnd cantitatea de PrPSc depozitat atinge un nivel critic, se declaneaz o cascad autocatalitic, care de obicei este ireversibil i care determin modificarea proteinelor normale
nou sintetizate. In cazul maladiilor prionice, aceste depozite nu sunt distruse, ceea ce duce la
acumularea lor n celule, determinnd vacuolizarea i necroza acestora. S-a constatat c n
acest proces de conversie, PrPSc funcioneaz ca matri pentru formarea unor noi molecule
PrPSc.
Graham S. Jackson i colab. (2000), au urmrit experimental schimbarea conformaiei
proteinei PrPC n cursul procesului de conversie. Pentru aceasta, ei au incubat PrP c, marcat
cu 32S, cu un exces de PrPSc i au observat c se produce o protein de novo, rezistent la
proteinaza K, pe care au desemnat-o PrP RES. Dup digestia cu proteaz, se observ c
mobilitatea PrPRES n gel de elecrtoforez SDS-PAGE este crescut, ceea ce indic o scdere
a masei moleculare, punnd n eviden faptul c are loc o schimbare conformaional n
proteina prionic celular, n cursul procesului de conversie.
Unii autori sugereaz c procesul de conversie poate fi indus i de factori fiziologici,
cum ar fi valoarea pH-ului, creterea temperaturii sau nivelul diferit de glicozilare al
proteinei normale. De asemenea, exist unele supoziii, precum c n procesul de conversie
PrPcPrPSc ar fi implicai anumii cofactori, unii dintre acetia aparinnd familiei de
proteine chaperone. Telling i colab. (1996), arat c exist un alt factor auxiliar, numit
proteina X, care faciliteaz aceast conversie prin legarea sa la un epitop discontinuu de la
nivelul PrPc.
Se tie cu siguran faptul c formarea PrPSc este un proces posttranslaional, care are loc
doar dup ataarea PrPc la membrana neuronal. Daude i colab. (1997) au artat c n cazul
formelor ereditare, acest proces are loc chiar la nivelul reticulului endoplasmic, nainte ca
proteina normal s fie ancorat de membran. Indivizii respectivi motenesc direct forma
mutant, ceea ce explic absena plcilor amiloide la nivelul esutului cerebral.
Alte ipoteze
Au fost propuse variate ipoteze pentru a explica mecanismul care determin distrugerea
celulelor neuronale i aspectul spongios al creierului. Acestea includ printre altele: efectul
neurotoxic manifestat de o regiune a proteinei prionice, care cuprinde resturile de aminoacizi
106-126, precum i stress-ul oxidativ crescut la nivelul neuronilor ca urmare a depleiei
PrPC, care se presupune c funcioneaz ca un antioxidant.
In cazul celor mai multe proteine globulare are loc o pliere a monomerilor care duce la
formarea unei conformaii stabile. Cnd plierea este incorect sau cnd apare o schimbare
conformaional, ca urmare a substituiei unui aminoacid, a unei modificri chimice, sau a
unor factori necunoscui, proteinele nu pot fi degradate i se agreg sub forma unor plci
amiloide.
Maladiile prionice apar ca urmare a unor fenomene destabilizatoarea a structurii
proteinei prionice normale, care o predispun la formarea de agregate. Interacia dintre PrPc i
PrPSc ar putea fi facilitat de o mutaie, de legarea unui ligand sau a unei co-proteine.
Studii realizate pe oareci transgenici au artat c nici o deleie care are loc n amonte de
aminoacidul din pozitia 106 a PrPC, nu determin apariia unei maladii prionice, oarcele
manifestnd un fenotip normal, n timp ce orice deleie (mutaie punctiform) aprut n
orice poziie dup situs-ul 106, conduce la ataxie sever precum i pierderea celulelor
neuronale, simptome (i patologie) complet absente la oarecii ablated (oareci care prezint
o alogen cu deleie naintea situs-ului 106). Aceste dovezi conduc la ipoteza c PrP i o
structur omoloag sunt n competiie pentru un acelai ligand.
95

POMPILIA APOSTOL, FLORINA RAICU, GABRIELA BORDEIANU, IONELA MOAN,

D. CIMPONERIU, L.O. POPA .

Gena PrP
Proteina prionic normal este sintetizat pe baza informaiei genetice coninut ntr-un
fragment de ADN care se gsete att n celulele normale ct i n cele infectate, unde
determin sinteza unei proteine normale, neprionice. Aceast gen, la om, este localizat pe
braul scurt al cromozomului 20.
La mamifere, gena are trei exoni i un ORF (open reading frame) care este implicat n
codificarea acestei proteine. Inactivarea sau deleia acestui ORF, n cele mai multe cazuri,
are un efect nesemnificativ n dezvoltarea pre i neonatala a oarecilor, dei se tie c
expresia PrP este o condiie necesar, dar nu suficient, pentru propagarea particulelor
infecioase.
La hamsterul sirian, gena prezint doi exoni separai de un intron de 10 kb. Exonul 1
codific o poriune din secvena leader, situat la captul 5, care va fi netranslat, n timp ce
exonul 2 codific pentru un ORF i secvena 3 netranslatat. La oarece, oi i obolan, gena
conine trei exoni, exonul trei fiind analog exonului doi de la hamster. Promotorii genei de la
hamster i oarece conin regiuni bogate n G-C, repetate de un numr mare de ori i sunt de
lipsii de cutia TATA. Aceti nonameri G-C, reprezint un motiv care poate funciona ca un
sit de legare pentru factorul transcripional Sp1. Analiza comparativ a cromozomului 20 la
om (braul scurt), pe care se gsete gena, i a cromozomului 2 la oarece, a scos n eviden
faptul c cele dou regiuni sunt omoloage, ceea ce nseamn c aceast gen este conservat
n evoluie.
La psri, gena conine un singur exon la nivelul cruia se gsete un ORF, ceea ce
elimin posibilitatea formrii PrPSc printr-un splicing alternativ.
Gena uman PRNP conine un singur ORF care codific o protein de 253 de
aminoacizi. Aceast protein este procesat posttranslaional, astfel nct are loc o rearanjare
a unei secvene de 22 de aminoacizi de la captul NH 2-terminal. Acelai lucru se ntmpl la
captul COOH, unde 23 de aminoacizi sunt rearanjai n cursul adiiei unui glicofosfatidil
inozitol (GPI) care ancoreaz proteina de membrana celular. Au fost studiate o mulime de
variante ale proteinei PrP, din punct de vedere al compoziiei chimice, la mai multe specii i
s-a constatat c doar secvena proteinic de la pui difer considerabil de cea uman. Din
acestea se trage concluzia c exist un grad nalt de conservare n seria animal i c anumite
funcii s-au pstrat de-a lungul evoluiei.
Maladii prionice la om pot fi considerate afeciunile n care fiecare individ prezint un
progresiv declin subacut sau cronic al funciilor cognitive i motorii. De obicei, pacienii cu
vrsta cuprins ntre 40-80 de ani, manifest trsturi clinice care permit stabilirea
diagnosticului premorbid al maladiilor prionice, n special cei cu CJD.
Faptul c 10% din aceste maladii sunt ereditare, duce la concluzia c fondul genetic
joac un rol important. Mutaiile au loc la nivelul ORF-ului sau n regiunea codificatoare a
genei, iar acest lucru a fost observat la toi pacienii cu maladii prionice motenite. Ipoteza
c sindromul GSS ar putea fi transmis la maimue, a fost emis prima dat cnd s-a presupus
c scrapia, CJD si alte maladii prionice ar fi determinate de un virus. Cnd s-a descoperit c
mutaia la nivelul codonului 102 din gena uman, n urma creia prolina este nlocuit cu
leucina este legat de apariia maladiei GSS, s-a formulat ipoteza c maladiile prionice sunt
att infecioase ct i genetice. Aceast mutaie poate fi cauzat de deaminarea, n linia
germinal, a unei insule CpG metilate, ceea ce duce la substituia unei timine cu o citozin.
S-a constatat, att la om ct i la animale, c mutaiile au loc n anumite poziii i c
fiecare din aceste mutaii este asociat cu un anumit fentip. De exemplu, mutaia la nivelul
codonului 102 din gena uman este asociat cu inducerea GSS, mutaia aminoacidului din
96

Etiologia maladiilor prionice

poziia 129 a secvenei proteinice predispune la CJD att sporadic ct i ereditar, dubla
mutaie din poziiile 178 i 200 este asociat cu un alt fenotip GSS etc. De asemenea, s-a
observat c un fenotip de CJD poate fi cauzat de inseriile unor octarepetiii. Adiia a 2, 4, 5,
6, 7, 8 i chiar 9 repetiii la cele cinci prezente n mod normal, au fost identificate la indivizi
care prezentau CJD ereditar; deleia unei asemenea repetiii nu este corelat cu apariia
bolilor neurodegenerative. Mutaia punctiform de la nivelul codonului 178 este corelat cu
instalarea FFI (insomina familial fatal).
Analizele de genetic molecular au scos n eviden polimorfismele de la nivelul
genei PrP. Polimorfismul din poziia 129 pare a fi capabil s influeneze expresia maladiilor
prionice nu numai n formele ereditare dar i n cele sporadice sau infecioase.
Formele sporadice se refer n special la cazurile de CJD i posibil, (ntr-o mic msur),
la cele de GSS. In cazul acestor pacieni nu s-au identificat mutaii la nivelul genei. Modul
de apariie a maladiei la aceti indivizi nu este cunoscut; se presupune c ar putea avea loc o
transmitere a factorului etiologic pe orizontal (ntre indivizii aceleiai specii sau aparinnd
la dou specii diferite), ca urmare a unor mutaii somatice la nivelul ORF-ului genei PrP sau
prin conversia spontan a PrPc n PrPSc. Toate mutaiile punctiforme identificate la nivelul
genei PrP, au loc fie n secvene din interiorul, fie din apropierea unei regiuni din structura
secundar a PrP, i, n felul acesta, determin destabilizarea structurii proteinei prionice.

Concluzii
Dei cunoscute de sute de ani, maladiile prionice reprezint nc un domeniu puin
cunoscut din punct de vedere biologic i medical fiind necesare, nc, numeroase studii i
cercetri pentru stabilirea cu exactitate a cauzelor i a mecanismului care determin apariia
acestor boli. Faptul c exist numeroase variante ale acestor boli, i c pot fi de natur
diferit, reprezint o barier n realizarea acestui obiectiv.
Ipotezele formulate pentru descifrarea mecanismului acestor boli arat c acesta este
comun att la om ct i la animale i c la baza lui se afl procesul de conversie a PrP c n
PrPSc.
Acest proces de conversie poate fi indus de o serie de factori, att endogeni ct i
exogeni, i const n schimbarea conformaional a proteinei normale (conversia structurilor
-helix n -pliate) fr a afecta n nici un fel compoziia chimic a acestor proteine.
Un rol important n acest proces l au mutaiile de la nivelul genei care codific proteina
normal; acestea au loc n poziii fixe i sunt corelate cu anumite fenotipuri.
Dei PrP este implicat n procesul neurodegenerativ, rmne neclar dac
neurotoxicitatea PrPSc sau pierderea funciei PrPc (de exemplu activitatea superoxid
dismutazic), este determinantul major al manifestrilor clinice.
Exist multe ntrebri la care nu s-au gsit nc rspunsuri n ceea ce privete relaia
dintre structura i funcia acestei proteine prionice.

Bibliografie
1) Brockes PJ., - Topics in prion cell biology, Current Opinion in Neurobiology, 1999,
571-577.
2) Daggett V., - Structure-function aspects of prion proteins, Current Opinion in
Biotechnology, 1998, 9: 359-365.
97

POMPILIA APOSTOL, FLORINA RAICU, GABRIELA BORDEIANU, IONELA MOAN,

D. CIMPONERIU, L.O. POPA .

3) Daude N, Lehmann S, Harris DA, - Identification of intermediate steps in the

conversion of a mutant prion protein to a scrapie-like form in cultured cell, J Biol.
Chem. 1997, 272: 11604-11612.
4) Foster J., Hunter N., - Transmissible spongiform encephalopathies: transmission,
mechanism of disease, and persistence, Current Opinion in Microbiology, 1998, 1:
442-447.
5) Hope J., - Prions and neurodegenerative diseases, Current Opinion in Genetics &
Development, 2000, 10: 568-574.
6) Gee H., - Molecular Evolution of Prions, Nature, 1996.
7) Graham SJ., Collinge J., - Prion disease-the propagation of infectious protein
topologies, Microbes and Infection, 2000, 2: 1445-1449.
8) Graham SJ, Clarke AR., - Mammalian prion proteins, Current Opinion in Structural
Biology, 2000, 10: 69-74.
9) Markus G., Aguzzi A., - Peripheral pathogenesis of prion diseases, Microbes and
Infection, 2000, 2: 613-619.
10) Prusiner SB., Scott MR., - Genetics of Prions, Annu. Rev. Genet., 1997, 31: 139-175.
11) Rezaie P, Lantos PL, - Microglia and the pathogenesis of spongiform
encephalopathies, Brain Research Reviews, 2001, 35:55-72.
12) Telling GC, Parchi P, DeArmond SJ, Cortelli P, Montagna P, Gabizon R, Prusiner SB, Evidence for the conformational of the pathologic isoform of the prion protein
enciphering and propagating prion diversity, Science, 1996, 274, 2079-2082.
13) Wadsworth JDF, Graham SJ, Collinge J.,Hill AF., - Molecular biology of prion
propagation, Current Opinion in Genetics & Development, 1999, 9: 338-345.
14) Wickner RB, Edskes HK, Maddelein ML Prions: Portable prion domains, Current
Biology,. 2000,10: 335-337.

98