Genetic medical curs 1

Dezvoltarea geneticii ca tiin. Scurt istoric. Particularitile metodelor de analiz n

genetic. Noiuni de genetic uman. ADN substratul ereditii. Transmiterea informaiei
genetice
-

Genetica este o stiint care studiaz ereditatea i variabilitatea organismelor . Genetica

(gennao gr.= a da natere) a fost atribuit de W. Bateson, 1905.
Se ocup de studiul mecanismelor de inregistrare, de replicaie , recombinare i de
schimbare a informaiei ereditare prin mutaii. Precum i de procesele prin care
materialul genetic determin structura i funciile organismelor i transmiterea lor de la
genitori la descendeni.

Ereditatea (Ereditate (hereditae lt.= mostenire)este proprietatea unui individ de a

transmite la urmasi caracterele sale personale, precum si cele ale speciei creia i
aparine. Acest proces realizeaz similitudinea biologic dintre prini i descendeni.
Ereditatea este un proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea
informaiei ereditare, pentru realizarea caracterelor unui individ.

Genetica s-a diversificat foarte rapid, s-au nregistrat succese remarcabile mai ales n
ultimul timp, succese care se refer la descoperirea structurii moleculare a materialului genetic,
modul cum se realizeaz codificarea biochimic la nivel molecular a informaiei ereditare i
mecanismele de autoreglare genetic a activitii celulare.
Etapele dezvoltrii geneticii
1- Studiul ereditii la nivel individual
2- Studiul ereditii la nivel celular i subcelular (cromozomial)
3- Studiul ereditii la nivel molecular.
1- Gregor Mendel (1822-1884) = fondatorul geneticii n 1865 public rezultatele
experimentelor sale privind hibridarea la plante, descoper legile motenirii
caracterelor numite i legile mendeliene.
-Elaboreaz teoria factorilor ereditii a lui Mendel.
-Public teoria probabilitilor pentru a explica fenomenele de dominant i
segregare a factorilor ereditari.
La nceputul secolului XX prin contribuia mai multor cercettori i n mod special a lui
Thomas Hunt Morgan (primul premiu Nobel pentru Genetic) se formuleaz teoria
cromozomic a ereditii.
Apar primele studii de genetic n medicin F. Galton (1890) analizeaz unele caractere
umane complexe (talia, inteligenta), introduce conceptul interaciunii dintre mediu i ereditate,
iniiaz studiul gemenilor i dermatoflifelor.

Genetic medical curs 1

Garrod (1902) introduce mendelismul n medicin prin studiul primelor erori nnscute de
metabolism (alcaptonuriai, albinismulii, cistinuriaiii , pentozuriaiv) precum i ideea
individualitii biochimice prin care explic rspunsurile diferite la droguri i infecii ale unor
persoane diferite.
n perioada anilor 50-60 ncepe dezvoltarea geneticii moleculare, prin demonstrarea
rolului genetic al ADN (Avery,1944) i descoperirea modelului structurii ADN (Watson i
Crick, 1953).
Apariia geneticii medicale a fost determinat de dou descoperiri remarcabile (L. Pauling
( 1949) demonstreaz c o boal ereditar, anemia hemolitic cu hematii n secer (sicklemia v
sau drepanocitozvi) este produs de o hemoglobin anormal (Hb S) care se deosebeste de HbA
prin nlocuirea unui singur aminoacid. Sicklemia devine prima boal molecular identificat la
om.
J. Lejeune (1959) descoper prima anomalie cromozomic, la om, trisomia 21, n
sindromul Down.
1960-1970 este perioada cnd se acumuleaz numeroase dovezi privind importana
factorilor genetici n producerea bolilor umane.
- Se amplific aplicaiile practice ale geneticii medicale: diagnosticul bolilor metabolice i
a depistrii sistematice la nou nscui a unor boli frecvente i tratabile (fenilcetonuria,
hipotiroidia congenital)
- Ameliorarea tehnicilor de analiz cromozomial, prin metode noi de marcaj n benzi,
care permit identificarea precis a unor anomalii structurale minime;
- Dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea riscului de apariie a unor boli genetice n familii)
- Introducerea i amplificarea diagnosticului prenatal
- Optimizarea tratamentului simptomatic i patogenic n diferite boli genetice.
1980 pn azi- este revoluia metodologic a geneticii moleculare
Descoperirea tehnicilor performante de analiz direct a ADN, au permis identificarea i
localizarea unor gene, izolarea si clonarea lor, descifrarea mesajului genelor (prin secvenierea
ADN).
Se produce o adevrat revoluie n biologie deoarece este posibil descifrarea originii
vieii, evoluia, speciaia, diferenierea celular i morfogeneza, senescena, organizarea i
funcionarea sistemului nervos i imun, cancerul, etc.
Tehnicile de genetic molecular au permis descifrarea i cartografierea genomului uman.
Au fost descoperite i localizate peste 10.000 de gene normale i mutante.
S-au studiat efectele unor gene n fiziologia i patologia uman: gene pentru
imunoglobuline, interferoni, factori de cretere, receptori hormonali, lipoproteine, colagen,
oncogene.
2001- este finalizat schita secvenei ntregului genom uman ceea ce a dus la noi abordri
n medicin, mai exact se vorbeste de medicina molecular (sunt facilitate elucidrile
2

Genetic medical curs 1

mecanismele moleculare de producere a bolilor comune, cu implicaii clare n descifrarea analizei

patogeniei cancerului, diabetului zaharat, hipertensiunea arterial).

Importana geneticii n medicin

Bolile genetice sunt de o mare diversitate i se manifest la orice vrst i la toate
organele. Au fost identificate peste 10.000 de boli determinate genetic sau condiionate genetic ca
urmare a dezvoltrii tehnicilor de evideniere a modificrlor genetice.
Bolile genetice sunt cauza major a mortalitii infantile. 30-50% dintre internrile n
spitalele de copii sunt determinate de afeciuni genetice sau anomalii congenitale, 50% dintre
avorturile spontane (trim. 1) sunt generate de anomaliile cromozomiale.
2-3% dintre nou-nscui au anomalii congenitale majore alii 2% au anomalii
cromozomiale sau boal monogenic.
Bolile genetice sunt boli cronice care realizeaz frecvent handicap fizic, senzorial, motor
sau mental. Produc n 50% din cauzuri retard mental, de surditate sau cecitate.
Genetica medical este o parte a geneticii umane care a devenit o specialitate clinic
distinct care se ocup de diagnosticul i ngrijirea paienilor cu boli genetice precum i de
familiile afectate prin sfatul genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic
presimptomatic.
Tipuri majore de boli genetice
Boli cromozomiale
Boli monogenice (mendeliene)
- Autosomal dominante (boala polichistic
renal =ADPKD)
- Autosomal recesive (fibroza chistic)
- Legate de cromozomul X (hemofilia,
daltonismul)
Boli mitocondriale
Boli multifactoriale 9debut nainte de 25 de ani)
- Malformaii congenitale majore (spina
bifida, DSV, despicturile labio-maxilopalatine)
- Boli comune ale adultului (hipertensiunea
arterial, diabetul zaharat, boala ulceroas,
schizofrenia)
Boli genetice ale celulelor somatice
Tabel Incidenta bolilor genetice

Numr de subtipuri
600

Incidenavii la 1000
nou nscui
6-9

8544
8544
527

20
2
2

60

rare

50

20-50

50

50-83

100

250

(dup Connor &Ferguson Smith -1997 i Jorde et al. 2000)

Genetic medical curs 1

Particularitile metodelor de analiz n genetic medical

1- Diagnosticul genotipic perfecionarea metodelor de analiz molecular la nivel genic
a permis ameliorarea capacitii de identificare a unor boli, indiferent de vrsta pacientului i de
manifestarea clinic a bolii (presimptomatic). Cu ajutorul unor sonde specifice se pot detecta
genomurile unor virusuri, bacterii i parazii care afecteaz corpul uman.
2- Farmacologia genomic i terapia genic. Tehnicile de ADN recombinat au permis
fabricarea de proteine umane cu valoare terapeutic (insulina, interferonul, eritropoietina etc.
prin inseria unor gene umane n bacterii i cultivarea lor n bioreactoare.
3- Farmacologia genomic prin sinteza unor inhibitori ai transcripiei genelor mutante
sau a unor oligonucleotide antisens (complementare cu ADN sau ARNm) se ncearc blocarea
genelor mutante sau a genomurilor exogene ale unor virusuri (exp. HIV).
4- Terapia genic (din 1991 aplicat) const n fabricarea i introducerea unor gene
normale n celule somatice ale unor bolnavi cu afeciuni genetice grave.
5- Profilaxia personalizat i medicina predictiv. Identificarea unor gene ce determin
susceptibilitatea unor persoane sntoase la anumite boli (anumite forme de cancer) precum i
studiul unor markeri genetici individuali asociai cu vulnerabilitatea la boala deschide calea unei
medicini predictive.

ADN substratul ereditii. Transmiterea informaiei genetice

ADN este un macropolimer de dezoxiribonucleotide.
Unitatea structural
dezoxiribonucleotidul este format din:
1- Un glucid (pentoza)
2- O baz azotat (Adenina, Guanina, Citozina, Timina)
3- Grup fosfat
Acestea sunt unite prin legturi covalente. Polimerizarea se face prin legturi covalente 35 fosfodiester rezult un lan (caten) liniar care reprezint structura primar a ADN.
Bazele azotate se leag de glucid pe prtile laterale ale catenei fosfoglucidice.
Ordinea/ succesiunea nucleotidelor n caten nu este impus de o anumit regul.
Acest lucru foarte important face ca o anumit succesiune a nucleotidelor n lungul
catenei de ADN ( secven orientat) s reprezinte informaia genetic codificat pe
baza creia se va stabili ordinea aminoacizilor n proteine.
Structura secundar-const din asocierea a 2 catene de polinucleotide prin bazele
azotate , n mod complementar (A-T, G-C), nfurate plectonemic ntr-o spiral
4

Genetic medical curs 1

elicoidal orientat spre dreapta (dextrogir). Ca urmare cele 2 catene ale ADN nu sunt
identice, ci complementare i strict codeterminate. Aceast aranjare numit i legea
complementaritii bazelor st la baza mecanismelor prin care se realizeaz funciile
genetice ale ADN: transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea.
n condiii fiziologice molecula de ADN are o mare stabilitate metabolic datorit
legturilor fizico-chimice, condiie esenial pentru substratul material al ereditii.
Sub aciunea unor enzime aceste legturi se pot desface, pe anumite segmente, i
funcioneaz ca i matri pentru sinteza unor legturi noi complementare (ARNm n
procesul de transcripie sau o alt molecul de ADN , n cursul replicrii).
Informaia genetic necesar tuturor proceselor este reprezentat de secvenele de
nucleotide, ea determin structura proteinelor care alctuiesc celulele i esuturile i
particip la funcionarea lor.
Proteinele sunt alctuite din lanuri de aminoacizi, secvena aminoacizilor n protein
determin proprietile caracteristice ale fiecrei proteine. Aceast secvent de aminoacizi
este dat de ordinea secvenelor de nucleotide din molecula de ADN.
Informaia ereditar este codificat. Gruparea a 3 nucleotide (cu o anumit succesiune de
baze azotate ) formeaz un codon cruia i corespunde un anumit aminoacid din structura
proteinei sau un anumit semnal pentru a ncepe sau termina lectura mesajului. Mai muli
codoni alctuiesc o anumit gen.
1- Informaia genetic codificat din ADN nu este folosit direct n sinteza proteinelor
ci este copiat prin transcripie ntr-o molecul de ARNm.
2- Decodificarea din ARNm n secvenele de aminoacizi se face prin translaie pe
baza corespondenei dintre un anumit codon i un aminoacid.

Genetic medical curs 1

n nucleu fiecare molecul de ADN se asociaz cu proteine histonice sau nehistonice, si

mici cantiti de ARN formnd un complex nucleoproteic numit cromatin. Aceste molecule de
ADN i histone sufer spiralizri succesive, alctuid un sistem ierarhizat numit fibre de
cromatin.
La nceputul diviziunii celulare, membrana nuclear i nucleolii dispar, iar fibrele de
cromatin se spiralizeaz se condenseaz i formeaz cromozomii.
Cromatina i cromozomii sunt 2 modaliti diferite de organizare morfofuncional a
materialului genetic n interfaz i diviziune.

i
ii

alcaptonuria

iii
iv
v
vi
vii

Incidena = rata cu care se produc cazuri noi; prevalena este proporia unui grup afectat raportat la un anumit
moment (an de regul).

Ansamblul complex al secvenelor de ADN a unui individ sau specie formeaz genomul.
n 1990 a fost demarat un proiect cu scopul identificrii genomului uman. Abia n 2001 a
fost realizat o schi cu partea eucromatidic (activ) a genomului uman.
Se pare c genomul nu este doar o succesiune de gene, ci o structur foarte complex, n
care genele sunt dispersate pe cromozomi i separate prin largi poriuni intergenice necodante.
Acest ADN necodant care nu particip la formarea de proteine nu este probabil n
totalitate inutil, dar nc sunt multe necunoscute n ceea ce privete funcionarea acestuia.

Genetic medical curs 1

Cromozomii sunt structuri vizibile numai n timpul diviziunii celulare (profaz, anafaz,
metafaz, i telofaz) n interfaz acetia sunt puternic despiralizai i hidratai fapt care face ca
nucleul s apar ca o mas granular de cromatin.
Morfologia generala a cromozomilor este vizibil cel mai bine n metafaz i anafaza
timpurie cand sunt puternic spiralizai i scuri.
Numrul i structura lor rmn constante de-a lungul generaiilor celulare individuale.
Fiecare cromozom are n mod obligatoriu o constricie primar numit centromer, care
ndeplinete funcia de centru mecanic al cromozomului, deoarece n poziia centromerului
cromozomul se fixeaz pe filamentul fusului celular i apoi prin diviziunea centromerului, n
mitoz, cele 2 cromatide ale unui cromozom se separ la cei doi poli ai celulei.
n capetele cromozomului exist segmente care mpiedic unirea capetelor cromozomilor.
Aceste segmente se numesc telomere.
Numrul cromozomilor este relativ constant pentru specie. n celulele somatice, numrul
cromozomilor este dublu (diploid) i se noteaz 2n, iar n celulele gametice (sexuale) este redus
la jumtate n comparaie cu celulele somatice (haploid) i se noteaz cu n.
n celulele somatice materialul genetic dublat n interfaz se distribuie n mod egal i
total celulelor-fiice, prin procesul de diviziune mitotic.
Rezult 2 celule fiice identice din punct de vedere genetic, att ntre ele ct i cu celula
mam din care provin.
Procese prin care o celul i replic materialul genetic, l divide egal si l transfer
celulelor fiice, se desfoar ntr-o ordine progresiv , precis reglat ce formeaz ciclul celular.
Controlul ciclului celular, decide n ultim instan, dac o celul i va continua progresia
prin ciclu (va crete i se va divide), va suferi o difereniere sau va trece ntr- stare de repaus
proliferativ.
Pierderea controlului va genera o cretere celular anormal (celule tumorale, defecte de
dezvoltare) sau va duce la moartea celular programat (apoptoza).
n timpul acestor diviziuni repetate celulele pot suferi unele modificri generate de erorile
n segregarea cromozomilor, n mitoza, care vor genera anomaliile cromozomiale. Ca urmare
cunoasterea ciclului celular este important pentru ntelegerea mecanismelor patogenice
generatoare de boli.
Perioada

Faza i durata Evenimente

(ore)

Interfaza

G1 (10ore)

Sinteza intens
ARN i proteine

de

2C

S (9ore)

Sinteza de ADN i
histone
Sinteza
proteinelor
fusului de diviziune.
Sinteza factorului de
declanare a mitozei

4C

G2 (4 ore)

Cantitatea
de ADN

4C

Aspectul
la
microscopul
electronic
2n
cromozomi
monocromatidieni

2n
cromozomi
bicromatidieni
despiralizai

Genetic medical curs 1

Diviziunea

M (1 or)

Profaz

4C

Metafaz

4C

Anafaz
Telofaz

2C 2C

Cromozomi
bicromatidieni
condensai
(vizibili
la
microscopul optic)
Cromozomi
monocromatidieni.

Transmiterea informaiei genetice de la prini la descendeni se realizeaz printr-un

proces complex care se desfoar n dou etape: formarea gameilor (celule sexuale mature cu
numr haploid de cromozomi, 23 la om) i fecundarea lor, care reface la zigot numrul diploid
de 46 de cromozomi, caracteristic speciei umane, i realizeaz o structur genetic nou unic i
constant (individualitatea genetic).
Ambele se realizeaz cu precizie, dar uneori pot aprea i erori care produc anomaliile
genetice.