DIABETUL ZAHARAT

Introducere
Principalul efect fiziologic al insulinei este meninerea unui nivel sczut al glicemiei,
contracarnd efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism.
Insulina regleaz nu numai metabolismul glucidic, dar influeneaz i celelalte metabolisme:
stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza i stimulez transportul transmembranar al aminoacizilor.
Are i efecte comune cu factorul de cretere insulin-like (IGF1), stimulnd sinteza ADN-ului i
creterea celular.
Sinteza insulinei se realizeaz n celulele beta pancreatice. Iniial se sintetizeaz o molecula mare preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (n cisternele reticulului
endoplasmatic) rezultnd proinsulina. Proinsulina trece in aparatul Golgi, unde sub aciunea a dou
endopeptidaze este scindat ntr-o molecul de insulin i o molecul de peptid C (CPE). Insulina
este stocata n granulele celulelor pancreatice sub forma de hexamer cu Zn2+. In momentul
stimulrii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este o
molecul fr funcie biologic care se secret echimolecular cu insulina. Importana dozrii acestui
peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (fig1)

Fig1. Sinteza insulinei

Secreia insulinei
- este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor,
hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina prin activarea
receptorilor beta adrenergici;
- este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici.
Dintre acesti factori, glicemia este cel mai puternic secretogog.
Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitat de 2 transportori specifici: GLUT1
i GLUT2. GLUT1 se gaseste la nivelul tuturor organelor interne i are o afinitate mare pentru
glucoz pe cnd GLUT2 se gsete in celulele beta pancreatice i n ficat. Are afinitate mica
pentru glucoz ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la
concentratii serice mari ale glucozei. Totui transportorii transmembranari ai glucozei nu
reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de receptori este mult mai mare
comparativ cu numarul de molecule de glucoz care intr n celulele beta n condiii fiziologice.

Glucoza intracelular este convertit rapid la glucoz-6-fosfat (G6P) de catre glucokinaza

enzima care are un Km inalt adic o afinitate sczut pentru glucoz. Aceast enzim reprezint
etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic i implicit in reglarea secreiei de insulin.
G6P va intra rapid in glicoliz i ulterior ciclul Krebs, genernd ATP. Creterea concentraiei
de ATP va inchide canalele de K+ ATP dependente ceea ce va determina depolarizerea celulei,
cu deschiderea canalelor de calciu i cresterea influxului acestui ion. Concentratia crescuta
intracelulara de calciu va determina migrarea granuleleor de stocaj din citoplasma catre
membrana cu eliberarea continutului in spatiul extracelular (fig2). Aceste canale de K+ -ATP
dependente au devenit o int terapeutic pentru subiecii cu hiperglicemie secundar unei
insuficiente secreii de insulin.
Dintre factorii stimulatori ai secreiei de insulin, o atenie deosebit se acord incretinelor,
hormoni secretai la nivel intestinal n prezena alimentelor. Aceti hormoni sunt GLP-1
(glucagons-like peptide 1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) (fig.2).

Fig. 2. Factorii care influenteaza secretia insulinei

GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon in principal, dar
secundar si de catre duoden si jejun n prezena alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale
GLP-1 sunt :- stimularea secreiei de insulin dependent de glucoz
- inhibarea secreiei de glucagon

- inhibarea, la nivel gastric, a secreiei acide

- inhibarea evacurii stomacului, ceea ce va conduce la apriia senzaiei de saietate
i implicit la reducerea apetitului.
n consecin GLP-1 influennd secreia de insulin i de glucagon va determina scderea
semnificativ a nivelului glicemiei postprandial.
Totui efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de njumtaire
foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidaz numit dipeptidil peptidaza
IV (DPP IV).
GLP-1 ii exercit efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de tip
serpentin, care traverseaz membrana celuler de 7 ori i care are ca mesager secund cAMP
i care va stimula protein kinaza A (PKA). Totui exist i efecte ale GLP-1 independente de
cAMP. Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea celulelor beta pancreatice, cu
reducerea apoptozei acestora; creterea expresiei transportorului GLUT2 ct si a glucokinazei la
nivelul celulelor beta pancreatice.

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

Definiia diabetului zaharat

Un pacient este diagnosticat cu diabet zaharat (DZ), dac are indepineste unul din
urmatoarele criterii:

Creterea glicemiei a jeun 126mg/dl, la mai mult de o determinare;

La testul de toleran la glucoza oral (TTGO) valorile sunt de tipul scderii toleranei
la glucoz (STG): la 1h 200mg/dl, la 2h 140-200mg/dl, cu glicemie a jeun normal,
sau curb de tip DZ;

O glicemie in orice moment al zilei > 200mg/dl

Hemoglobina glicata > 6,5%

Clasificarea diabetului zaharat
DZ tip 1 sau DZID
DZ tip 2 sau DZNID 2a nonobez
- 2b obez
- MODY maturity onset diabetes of the young se manifest
pn la aprox.25 ani, dar mai frecvent ntre 9-13ani. Se caracterizeaz printr-o disfuncie a
celulei beta insulinare pancreatice. Pacienii nu prezint rezisten la insulin. Este transmis
autosomal recesiv; defectele ntlnite: defect de glucokinaz (gen ce se gsete pe
cromozomul 9); defect pe cromozomul 20, care clinic se manifest cu scderea toleranei la
glucoz, pn la semne clinice de DZ; 30% devin insulino- necesitani.
- LADA (latent autoimmune diabetes) este o forma latenta de
diabet al adultilor tineri, care dezvolta autoanticorpi ce distrug rapid insulele Langerhans,
astefl incat evolutia este catre diabet insulino-necesitant
DZ secundar n afeciuni ale pancreasului (inflmatorii, tumorale, etc)
- hemocromatoz
- hormonal (endocrin) hipersecreie de hormoni hiperglicemiani (adrenalin,
glucagon, cortizol, hormon de cretere)
- indus de medicamente (glucocorticoizii, diureticele)
- sdr. genetice
Gestaional se declaneaz pe timpul sarcinii i n general se normalizeaz dup natere.
Scderea toleranei la glucoz (STG)- actual se numeste prediabet
Fiziopatologie
Toate tipurile de DZ se caracterizeaz prin deficit de funcie a insulinei
Deficiena de insulin se caracterizeaz prin:
- scderea prelurii glucozei de ctre esuturi (n mod normal insulina stimuleaz
deplasarea transportorilor pentru glucoz, numii i GLUT 4, din citoplasm la nivelul
membranei); n consecin celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza
ca material energetic;
- crete producia de glucoz prin activarea gluconeogenezei i scade utilizarea acesteia de
catre tesuturi
- crete catabolismul proteinelor
- crete lipoliza, furnizndu-se celulelor acizi grai ca substrat energetic
n consecin se produc urmtoarele modificri biochimice:
- Hiperglicemie
- Glicozurie
- Diurez osmotic
- Depleie de electrolii
- Creterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urin
- Creterea acizilor grai liberi (AGL) n plasm
- Activarea cetogenezei cu cetonemie si cetonurie
In final se instaleaz deshidratarea i acidoza

Fig. 4 Efectele deficitului de insulin:

Efectele deficitului de insulin (Fig. 4) :

Asupra utilizrii glucozei - glicogenoliza, - gluconeogeneza eliberarea

glucozei din ficat hiperglicemie
Asupra metabolismului lipidic - lipoliza eliberarea de AGL n snge,
eliberarea de glicerol material pt. GNG
Creterea AGL n snge ajung n ficat, unde sunt esterificai la trigliceride care sunt
exportate n snge sub forma particulelor VLDL excreia de VLDL, cu creterea
trigliceridelor - principala modificare a metabolismului lipidic n diabetul zaharat. S-a
observat c la diabetici CETP (proteina transportoare de esteri de colesterol) are
activitate crescut i de aceea exist un transport accelerat de trigliceride din VLDL n
HDL i transport de esteri de colesterol din HDL n VLDL. n consecin scade
cantitatea de colesterol esterificat din fraciunea HDL (scade HDL- colesterolul) cu
creterea riscului aterogen. Acumulndu-se esteri de colesterol n fraciunea VLDL
crete i colesterolul total n snge. Mai mult, din VLDLIDLparticule LDL cu
concentraie mare de esteri de colesterol i cu diametru mic care sunt mai aterogene.
Particulele IDL, ca i chilomicronii remaneni au timp de reziden mai lung n snge
deoarece liporotein lipaza este deficitar, iar apoE este glicozilat. n concluzie
modificrile lipidice din DZ sunt:
Parametru
Normal
DZNID
DZID
Hb A1c
3.5-5.7%
7,6 2,5%
8,62,4%
C-pept.
0,7-1,8/L
1,12 0,68/L
0,010,01
0,2-0,6nmol/L
CT
200-220mg/dl

TAG
150-200mg/dl

N
HDL-C
35-65mg/dl

ApoB
0,65-1,3g/L

CT/HDL-C
4

CETP
N

INSULINA
6-25mU/L
N//

Efecte asupra metabolismului proteic

- sunt indirecte
- n mod normal insulina favorizeaz transportul aminoacizilor n celul (n special n esutul
muscular), cu aminoacidemiei i a pierderii renale a aminoacizilor. Transportorul pentru
aminoacizi e diferit de cel pentru glucoz.
- n DZ aminoacizii sunt utilizai pt gluconeogenez i se pierd prin filtrul renal.
- Mai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatic a glucozei pe resturile de lizin
ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefunionale i antigenice i sunt supuse uor oxidrii
rezultnd proteine glicooxidate. De ex. LDL glicooxidate iniiaz rapid procesele de formare a
celulelor spumoase. Aceste particule determin disfuncia endoteliului cu scderea fibrinolizei;
apoA-glicat nu mai stimuleaz LCAT- aceasta va avea activitate sczut i n consecin formarea
particulelor HDL antiaterogene este deficitar; apoCII glicat nu mai stimuleaz lipoprotein lipaza
are activitate sczut i n consecin trigliceridele plasmatice vor crete. Toate aceste fenomeme
vor iniia un proces aterosclerotic accelerat la pacientul diabetic.
Monitorizarea diabeticilor
Glicemia

Pt. diagnostic sunt necesare 2 determinri la care glicemia 126mg/dl. Urmrirea tratamentului se
face n funcie de acest parametru. Ideal la diabetici ar trebui s fie normal 70-110mg/dl n sngele
venos. De reinut c n plasm valoarea glicemiei e cu 10-15% mai mare dect n snge total.
TTGO (testul de toleran la glucoza oral)
Indicaii
-rude de gradul I i II cu diabet
-hiperlipemie- colesterol total 240mg/dl, LDL-colesterol 130mg/dl, TG 240mg/dl
-obezitate
-HTA
-hiperglicemie de sarcin
Precauii- nu se efectueaz la subiecii cu infecii intercurente (n faza acut) sau n faza de
recuperare dup o afeciune grav
- CI la traumatizai
- CI la subieci sub corticoterapie sau tiazide
- CI n ulcer duodenal- dup ingestia de glucoz h. intestinali se vor secreta n conc.
crescut inducnd hiperglicemia;
- CI n caz de rezecie gastric absorbia glucozei e mai rapid rezultnd un peak
hiperglicemic mai rapid i mai nalt.
- CI in caz de valori sczute ale K i Mg pot mima un DZ!
- n caz de post prelungit, TTGO trebuie amnat.
- CO, diuretice (sulfonamide, ac. etacrinic), laxative - pot da rezultate fals pozitive de tipul
STG;
Pacientul trebuie s aib o alimentaie fr restricie (cel puin 200mg glucide pe zi) cu cel puin 3
zile naintea testului i sunt CI exerciiile fizice intense.
De asemena e CI fumatul n timpul testului.
Testul se efectueaz dup un post de cel puin 4-5h cnd pacientul nu consum dect ap.
Se recolteaz snge i urin;
Se administreaz 75g de glc. n 250-300ml de ap. n timpul testului pacientul trebuie s stea ntins
pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastric .
Dac glicemia nu se poate msura imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuat pe NaF.
Glicozuria
Prezena glicozuriei nu e suficient pt. un diagnostic de DZ deoarece pot apare rezultate fals
pozitive, de exemplu la subiecii cu prag renal sczut. Pragul renal normal este 170-180mg/dl.
HbA1c (hemoglobina glicozilat)
Glucoza reacioneaz spontan, neenzimatic cu gruprile amino ale Hb rezultnd Hb glicat. Nivelul
de glicare este proporional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au o durat de via de 120 zile,
rezult c acest parametru reprezint o msur a statusului glicemic pt. o peroad de aprox. 3 luni. E
indicat a se repeta de 2-3 luni. Normal 3-5.7%.
Proteine plasmatice glicate
Componenta cea mai abundent albumina- are T1/2 de 10-15 zile. Ca marker al glicozilrii
neenzimatice a albuminei se folosete fructozamina. Are avantaje fa de HbA1c mai ales n diabetul
gestaional.

Autoanticorpii
-Ac anti Insulin (IA2) se ntlnesc la 100% din copiii cu DZ mai mici de 5 ani;
- se ntlnesc numai la 20% din adulii cu DZID
- n prezena lor contraindicat dozarea insulinei
-Ac anti insule Langerhans (ICA)- apar la 90% dintre subiecii cu DZID, frecvent cu civa ani
naintea instalrii DZ.
-Ac. anti glutamat decarboxilaz (GAD)- prezeni la 70-80% dintre subiecii cu DZID, fiind
detectai cu cteva luni/ani anterior declanrii DZ. Se indic dozarea lor la rudele de gradul I al
unui diabetic insulinodependent. Dac persoana se depisteaz pozitiv, aceasta va declana un DZ
care iniial va fi cu scderea rezervelor de insulin i secundar insulinodependent.
Microalbuminuria
Reprezint pierderea renal de albumin peste nivelul normal admis (normal 20mg/24h)
Nu exist o metod standard
Colectarea urinii se face dup o noapte de somn
Exprimarea se face n mg/24h sau ca raport albumin/creatinin;
Parametru de detectare a instalrii nefropatiei cnd valoarea devine 300mg/24h
S-a constatat c un control riguros al DZ i al HTA i eventual ultilizarea inhibitorilor de enzim de
conversie ntrzie instalarea i progresul nefropatiei diabetice.
Corpii cetonici
Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul i acetona.
Se pot doza i cantitativ n sgv, fiind utili pt diferenierea comelor.
Insulina i peptidul C
Se dozeaz pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii
Pt a estima insulina rezidual la un pacient cu DZ
Pt a evalua modalitatea de rspuns a celulei beta pancreatice la subiecii cu Ac anti
insulin (suspeci de DZ gr.I)
Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic cand
subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau
usor crescute, sau o curba glicemica de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar
valorile insulinei si peptidului C sunt crescute
Dintre cei 2 parametri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de injumatatire
mai mare decat al insulinei si sansa de-al depista in ser este mult mai mare (T 1/2 al
insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice
din ser).
Complicaiile metabolice ale DZ
1.Cetoacidoza diabetic
-Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate aprea la pacieni care au omis o doz de Ins sau
doza de Ins devine insuficient datorit hipersecreiei hormonilor hiperglicemiani sau a altor cauze
de stres (infecii, traumatisme, exerciii fizice excesive, efort psihic intens)
-Semne clinice- deshidratare, cetoz, hiperventilaie
-Se datoreaz deficitului de insulin cu hipersecreia hormonilor hiperglicemiani
-Hiperglicemia creterea osmolaritii plasmei ceea ce va determina deshidratare celular i
diurez osmotic cu pierdere de Na, K, ap, Ca. scade volumul plasmatic
- apar corpii cetonici care stimuleaz centrul vomei;

-apare acidoz metabolic cu fals hiperkaliemie; este parial compensat prin hiperventilaie i
scderea pCO2 ; acidoza va determina influx de H+ intracelular cu ieirea K.
-paraclinic Na - N/ sczut
- K crescut/N
-ureea crescut secundar deshidratrii sau hipercatabolismului proteic
- statusul acido-bazic: - [CO2 total]venos este f. sczut/ uneori sub 5 mmol/L
- n sgv arterial - pH, pCO2 , pO2 - acidoz metabolic cu
scderea compensatorie a pCO2 .
2. Coma hiperglicemic noncetoacidozic hiperosmolar (CHNH)
n general sunt pacieni vrstnici cu DZ tip 2. Au n general, funcia renal compromis i de aceea
pierderile de ap i electrolii sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet.
Se instaleaz hiperglicemie cu deshidratare i creterea osmolaritii plasmei dar cu cetonemie i
cetonurie absent. Deshidratarea va determina redistribuirea circulaiei sanguine producndu-se
hipoxie n unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de NADH n mitocondrie care va
determina transformarea acetoacetat n hidroxibutirat i astfel cetonuria e absent. Crete acidul
lactic.
Tratamentul e identic cu al comei cetoacidozice cu excepia faptului c se administreaz soluii
hipotonice saline (i nu izotonice) + Ins
n general pacienii dup acest episod acut nu necesit continuarea tratamentului cu insulin.
Deoareceau risc crescut de tromboz se administreaz anticoagulante.
3. Coma lactacidemic
Apare n cazuri extreme cnd perfuzia unui esut este afectat foarte mult datorit unei deshidratri
marcate sau datorit unor factori care precipit decompensarea metabolic (infecii severe, IM)
Anoxia tisular determin acidoz lactic .
Cetoacidoza diabetic CHNH
Acidoza lactic
Glicemie mg/dl
>300
>600
<200
Glicozurie
pozitiva
pozitiv
pozitiv
anion gap
>16
<16
>16
( N:8-16mmol/L)
Osmolaritatea plasmei aprox.320
>330
<320
(N 320mosm/kgH2O)
Cetonemie/ -urie
poz
Neg(hidroxibutiratneg
prez)
HCO3 (mmol/L)
<15
>20
<15
pH
<7,35
7,35-7,45
<7,25
pCO2
<35
35-45
<35
Lactat (N16mg/dl)
<35
<35
>45
Peptid C (N: 0,7- <0,7
>1,8
>1,8
1,8g/L)