Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 1 / 11

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal _2_ din _29.09.2014
ef de catedr, d.h.f., profesor universitar
_______________ Vladimir Valica

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTULUI
Indicaie metodic pentru studenii anului V la Chimia medical

Chiinu 2014

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 2 / 11

MATERIAL INFORMATIV
Medicamentele considerate de organism ca substane nespecifice (xenobiotice) sunt
supuse n consecin unor procese de epurare cu modificri ale proprietilor fizico-chimice ct i
ale aciunii lor biologice.
Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor definete, n general transformrile
biochimice i fizico-chimice suferite de acestea n organism sub aciunea enzimelor
microzomiale sau nemicrozomiale. Efectul acestui proces const n principal n reducerea
liposolubilitii, respectiv modificarea aciunii biologice a medicamentului. Medicamentele
administrate oral ajung prin vena port n ficat nainte de a ptrunde n circulaia sistemic. Dac
medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivel hepatic => diminuarea aciunii
farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau
metabolism presistemic.
Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte cai de administrare, fie, uneori, se
administreaz in doze foarte mari, care depesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Daca se
administreaz pe cai de administrare care presupun o evitare a circulaiei portale, persistenta
acestor medicamente in organism este de scurta durata (de ordinul minutelor). Prelungirea
duratei persistentei medicamentului in organism este posibila numai printr-un sistem de
administrare continua - sisteme care asigura o absorbie continua controlata de la locul
administrrii, perfuzie intravenoasa etc. Durata efectului este aproximativ egala cu durata
absorbiei sau administrarii in cazul perfuziei. Medicamentele care sufer o eliminare presistemic semnificativ sunt : Acidul acetil salicilic, Nitroglicerina, Alprenolol, Nortriptilina,
Clorpromazina, Petidina, Isosorbid dinitrat, Propranolol, Levodopa, Salbutamol, Metoprolol,
Verapamil, Morfina, Xilina etc.
Exista unele medicamente care nu se metabolizeaz si se elimina ca atare. Astfel sunt:
anestezicele
generale
inhalatorii
se
elimina
tot
pe
cale
inhalatorie,
nemetabolizate; antibioticele aminoglicozidice (substane foarte hidrosolubile) se elimina in cea
mai mare parte nemetabolizate, pe cale renala. Biotransformarea sau metabolizarea
medicamentelor nseamn transformarea acestora dintr-o forma liposolubila intr-una
hidrosolubila, forma care se elimina renal cu uurin.
Majoritatea medicamentelor se transform n unul sau mai muli metabolii (ex.:
Clorpromazina are identificai pn n prezent 20 de metabolii).
Metaboliii pot fi:
Medicament activ metabolit inactiv (majoritatea: propranolol)
Medicament activ metabolit activ
Codeina, Heroina Morfin
Fenacetina Paracetamol N-acetil-p-benzo-chinon-imina
Diazepam Nordiazepam Oxazepam
Medicament activ metabolit activ
Amitriptilina Nortriptilina
Propranolol 4-hidroxi-propranolol
Medicament inactiv (pro-medicament) metabolit activ
Ciclofosfamida 4-hidroxi-ciclofosfamida
Pivampicilina
Bacampicilina
Ampicilina
Levodopa Dopamina
Enalapril Enalaprilat
2

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 3 / 11

Medicament activ- metabolit toxic

De exemplu tetraclorura de carbon la metabolizare da natere la radicali liberi, care sunt deosebit
de agresivi si toxici pentru organism.
Locul biotransformrii
Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual n orice esut al organismului, dar
cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanelor exogene
sunt localizate n ficat. Localizarea subcelulara a metabolizrii medicamentelor:
1. cele mai multe medicamente se metabolizeaz la nivelul microsomilor hepatici-metabolizare
microsomal (monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze;)
2. o parte se metabolizeaz la nivelul mitocondnilor - pe membrana externa a acestora exista o
enzima denumita monoaminooxidaza (MAO) care metabolizeaz catecolaminele si serotonina;
3. altele se metabolizeaz al nivelul citosolului - alcoolul etilic de catre alcool-dehidrogenaza.
Exist i alte esuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plmni, rinichi, snge,
mucoasa intestinal. Exemple:
- hidroliza procainei are loc n snge(de ctre esteraze)
- izoprenalina este metabolizat de enzimele prezente n mucoasa intestinal (proteaze, lipaze,
decarboxilaze, reductaze, decarboxilaze)
- oxidaze (din plmn);
- MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos).
n general se consider c procesul de metabolizare are loc n dou faze care deseori dei
nu invariabil decurg secvenial, fiind cunoscute ca: reaciile fazei I, respectiv ale fazei I (fig.1).

Figura 1. Etapele biotransformrii medicamentelor

Reaciile fazei I
n prima faz au loc procese de: oxidare, reducere i/sau hidroliz. Medicamentele
liposolubile se transform n compui mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata
reacia metabolic cea mai important. Aici se introduce grupe funcionale (ex. OH) care servete
ca centru activ pentru conjugarea din faza a II a biotransformrii.
3

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 4 / 11

Reacia de oxidare poate fi:

a) oxidare microzomial a medicamentelor = reacie foarte important catalizat de enzimele
microzomiale hepatice sau din alte organe; ea necesit sistemul:
citocrom P450; NADPH; O2.
Oxidarea se produce simplificat dup formula:
citocrom P450
M-H + NADPH + H+ + O2
MOH + NADP + H2O
medicament (substrat)
medicament (oxidat)
Hidroxilarea poate fi aromatic (fenitoina, fenobarbital, amfetamina, warfarin, propranolol) i
alifatic (acid valproic, ibuprofen, tolbutamin, midazolam, ciclosporin, meprobramat):

De asemenea are loc epoxidarea: formarea benzo- piren-4,5-epoxid. Caracteristic pentru

heptaclor, carbamazepin.

b) oxidare nemicrozomial
Unele medicamente pot fi oxidate sub aciunea unor enzime prezente n citozolul sau microzomii
celulelor:
- alcool dehidrogenaza- detoxificarea prin transformarea alcoolilor n carbonili:

- monoaminooxidazele catalizeaz deaminarea oxidativ a monoaminelor. Oxigenul este utilizat

pentru eliminarea grupei amine att la compuii endogeni ct i la medicamente.

Reacia de reducere este realizat cu ajutorul a dou enzime din reticulul endoplasmic :
4

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 5 / 11

nitroreductaza i azoreductaza care reduc grupele nitro i respectiv azo pn la amine.

Reductazele utilizeaz preponderent NADPH ca surs de hidrogeni. Ex: Prednison.

Prin aceast reacie se pot activa prodrogurile. Ex: protonsil (prodrog)- sulfanilamid
( medicament activ)

Reacia de hidroliz este prezent ndeosebi n biotransformarea esterilor i amidelor. Poate

avea loc n plasm (fenomen nespecific) sau n ficat (specific) Acetilcolina este descompus sub
aciunea colinesterazei la colin i acid acetic. Ex.: procaina, procainamida,
petidinauxametonium, lignocaina, acid acetilsalicilic, indometacin, cocaina, meperidina,
enalapril.

Reaciile fazei II:

n a II-a faz au loc procese de conjugare. Produsele cu mas molecular mare sunt
excretate predominant prin bil
Reacia de conjugare implic cuplarea moleculei de medicamentelor sau a metabolitului su cu
un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil, peptide) i formarea compusului
conjugat. Acesta este:
- metabolit inactiv (n general);
- mai hidrosolubil dect precursorul su;
- eliminat mai uor prin urin sau bil.
Glucoronoconjugarea este cea mai obinuit reacie a fazei a II-a. Are loc predominant
n ficat, dar poate s se realizeze i n plmn sau rinichi. Se realizeaz de uridin 5 difosfat
5

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 6 / 11

dehidrogenaza (UDP DH). Acidul UDP-glucuronic reacioneaz cu alcoolul (OH), acizi

carboxilici (COOH), amine i amide (NH2) tioli(SH).

Conjugarea cu sulfat- Sulfatarea: este similar glucuronoconjugrii, dar este catalizat de

enzime nemicrosomiale i are o pondere mai mic. Donorul endogen de grup sulfat este 3fosfoadenosin-5- fosfosulfat (PAPS), iar enzima este sulfotransferaza. Este caracteristic pentru
paracetamol, anilin, salbutamol, cloramfenicol, fenoli, hormonii sexuali steroizi.

Informaia privind biotransformarea medicamentului poate fi sistematiz dup diferite

criterii, reprezentate n tabelul 1.
Tabelul 1. Semne distinctive ale celor dou faze de biotransformare a medicamentului
Enzima
Tipul de
reacie
Creterea
hidrofilitii
Mecanismul
general

Faza I
Hidroliz
Oxidare
Reducere
Mic
Adugarea
grupelor
funcionare

Enzime faza I
Citocrom P450
monooxigenaza (CYP
P450).
Flavin monooxigenaza

Esteraza
Alcool dehidrogenaza

Faza II
Conjugri
Mare
Compui polari
se ataeaz de
grupele

Enzime fazaII
Uridin
difosfatglucuronosiltransfer
aza (UDPGT)
Sulfotransferaza (ST)

N-Acetiltrasnsferaza (NAT)
Glutation S-Transferaza
6

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie medical)
(ADH)
Consecine

Activare
metabolic

Aldehid dehidrogenaza
(ALDH)

Monoaminooxidaza

funcionale
Faciliteaz
excreia.

01
06.07.2009

Pag. 7 / 11
(GST)

Metil transferaza
Conjugarea aminoacid

(MAO)

FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Metabolismul medicamentelor poate fi influenat de numeroi factori: factori de mediu,
vrsta, sexul, specia, factorii genetici, starea fiziologic particular, strile patologice,
interaciunea cu alte medicamente.
a) Factorii de mediu
Pot contribui la variaia individual a metabolismului unui medicament. Exemple:fumtorii
metabolizeaz unele medicamente mai rapid dect nefumtorii (prin fenomenul de inducie
enzimatic)
b) Vrsta
Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit creia vrstele
extreme (nou-nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai sensibile la aciunea medicamentelor.
Exemple:
- la nou-nscut echipamentul enzimatic este n general insuficient dezvoltat; anumite procese de
conjugare (glucoronoconjugarea) se realizeaz mai lent. Au toxicitate crescut: Cloramfenicolul
care nu se metabolizeaz i provoac "sindromul gri", opiaceele. Nou - nscutul poate
metaboliza unele medicamente care traverseaz placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca i
adultul.
- vrstnicul: metabolizarea la vrstnic este modificat fa de adult i tnr att prin reducerea
activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei sale sanguine.
Exemple de medicamente cu clearance hepatic diminuat: Diazepam, hipnotice barbiturice,
Paracetamol, Fenilbutazona, Teofilina.
c) Sexul:
- diferene de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni
estrogeni, benzodiazepine, salicilai etc.
d) Factorii genetici
Influenez activitatea enzimelor metabolizante.
Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Exist:
- acetilatori leni care sunt expui riscului toxicitii izoniazidei datorit acumulrii. Din aceast
cauz, acestor pacieni se indic doze mai mici.
- acetilatori extensivi care aparin majoritii populaiei i determin o viteza medie de
metabolizare a medicamentelor.
- acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazid pot deveni doze subterapeutice. Din
aceast cauz, pacienilor lise indic doze mai mari. n unele cazuri se poate nregistra
polimorfismul genetic a enzimei ceea ce determin un model bimodal de metabolizare a
medicamentului (cnd aceai enzim are dou forme polimorfe ) sau trimodal (trei tipuri).
Polimorfismul este caracteristic i transportatorilor de medicament, influennd astfel
farmacocinetica n dependen de funcia transportatorului.
7

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 11

e) Starea fiziologic particular

Starea de graviditate, de stress poate influena metabolizarea anumitor medicamente.
f) Strile patologice
Bolile hepatice acute i cronice (hepatita alcoolic, hepatita cronic activ, ciroza
hepatic, hepatita acut viral) afecteaz marcat metabolismul hepatic al unor M. Dintre
enzimele microzomiale cele mai afectate sunt oxidazele microzomiale.
Exemplu:
- timpul de njumtire (t1/2) al Diazepamului este mult prelungit la pacienii cu ciroz hepatic
sau cu hepatit viral acut (administrarea unei doze terapeutice de Diazepam poate cauza n
aceste situaii chiar com);
Bolile cardiace reduc metabolizarea unor medicamente (dependent de fluxul sanguin
hepatic). Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil.
g) Asocierea medicamentelor
Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat determinnd stimularea sau
diminuarea biotransformrii medicamentelor administrate simultan.
1) inducia enzimatic = stimularea metabolismului M, fenomen care determin accelerarea
metabolizrii medicamentului coadmininistrat, dar i diminuarea eficienei lui farmacologice.
Efectul inductor acioneaz asupra enzimelor microzomiale hepatice (mai ales) i este dependent
de M, doz i durata administrrii. Inducia enzimatic apare dup 1 - 3 zile i are o durat
variabil (cteva zile cteva luni) dup ntreruperea tratamentului.
Consecinele induciei enzimatice sunt: accelerarea metabolizarii unor medicamente
existente n organism, a unor compui endogeni (bilirubina) sau pentru unele medicamente chiar
a propriei metabolizri (fenomenul de autoinducie enzimatic la Fenobarbital).
Un inductor enzimatic foarte activ este Fenobarbitalul.
Exemple de inductori enzimatici (M): Fenobarbitalul i alte barbiturice, Carbamazepina,
Fenitoina, Rifampicina, Griseofulvina, Diazepam, Clordiazepoxid, Fenilbutazona.
n asocierea Fenobarbital + anticoagulante orale NU se ntrerupe brusc inductorul risc crescut
de hemoragie.
2) inhibiia enzimatic
Administrarea concomitent a dou medicamentelor poate determina i o diminuare a
metabolizrii unui medicament cu consecina creterii efectului su terapeutic, dar i a incidenei
i gravitii efectelor adverse.
Exemple:
Substane inhibitoare
M. cu biotransformare diminuat
Cloramfenicol
Dicumarol, Tolbutamida
Izoniazida
Cimetidina
Diazepam, Warfarina, Xilina, Teofilina
Fenilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inhibitor enzimatic.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
8

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 9 / 11

Reprezint mpreun cu etapa de metabolizare, etapa de "epurare" a medicamentului n

organism. Cile fiziologice de eliminare sunt: - calea renal;
- cile extrarenale.
Calea Renal De Eliminare A Medicamentelor
Este principala cale de eliminare a medicamentului din organism.
Depinde de: - starea funcional a rinichiului;
- pH-ul urinar;
Se elimin prin urin: metabolii hidrosolubili (de elecie) i nelegai de proteinele
plasmatice; medicamentelor nemetabolizate (n al II -lea rnd).
Eliminarea renal implic trei mecanisme:
1) filtrarea glomerular;
2) reabsorbia tubular;
3) secreia tubular activ.
1) Filtrarea glomerular = proces pasiv prin care majoritatea medicamentelor trec prin capilarele
glomerulare n urina primar (excepie: compuii macromoleculari).
Aceast trecere a medicamentelor este n funcie de: - volumul de plasm filtrat n unitatea de
timp exprimat prin clearance-ul creatininei;
- procentul legrii medicamentelor de proteinele plasmatice (factor limitativ al procesului).
2) Reabsorbia tubular
Const n trecerea medicamentelor din urina primar prin epiteliul tubular n interstiiu i snge.
De regul metaboliii sunt mai polari dect medicamentele iniiale. Creterea polaritii determin
mrirea clearance-ului renal i reducerea reabsorbiei tubulare. De aceea, reabsorbia tubular
depinde de coeficientul de partiie lipide/ap (log P).
Este un proces pasiv sau activ, se realizeaz prin difuziune i depinde de pH-ul urinar.
De ex., prin acidifierea urinei se obine o cretere a disocierii substanelor bazice, favorizndu-le
eliminarea. Modificarea pH-ului urinar este important n caz de intoxicaii.
3) Secreia tubular activ
Este cel mai important i mai rapid mecanism de eliminare al medicamentelor din
organism. Se realizeaz prin transport activ cu ajutorul a dou sisteme transportoare pentru:
- acizii organici (ex.: salicilai, peniciline, diuretice);
- baze organice (ex.: antimalaricele, curarizantele).
Modificarea eliminrii renale poate fi n dou moduri:
a) eliminarea renal poate fi accelerat n intoxicaii prin modificarea pH-ului urinar.
Exemple: - n intoxicaia cu acizi slabi (Fenobarbital) se alcalinizeaz urina cu
bicarbonat de sodiu crete disocierea medicamentuluiacid crete eliminarea sa;
- n intoxicaia cu alcaloizi, baze (Procaina) se acidific urina cu clorur de
amoniu crete eliminarea sa.
b) n stri patologice (insuficien renal) eliminarea renal a medicamenteloreste ncetinit,
producndu-se o acumulare a medicamentelorchiar la doze terapeutice.
Exemplu: Streptomicina, n insuficien renal are un timp de njumtire crescut (de la 4,5 ore
la peste 100 ore) se acumuleaz i se intensific ototoxicitatea i nefrotoxicitatea sa.
Viteza de eliminare renal este exprimat cantitativ prin clearance-ul renal care este
sczut n caz de insuficien renal.
Factorii care influeneaz viteza de eliminare renal sunt:
- diureza;
- pH-ul urinei;
- mecanismul de eliminare;
9

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 10 / 11

- procentul de legare de proteinele plasmatice;

- vrsta;
- strile patologice.
Eliminarea renal poate avea i consecine nefavorabile asupra rinichiului (ex.: sulfamidele pot
precipita n tubii renali produc cristalurie).

Ci Extrarenale De Eliminare A Medicamentelor

1) Eliminarea pe cale respiratorie
Se realizeaz: - prin secreia glandelor bronice: iodurile (cu efect expectorant);
- prin secreiile nazale;
- prin epiteliul alveolar: substane gazoase i volatile (narcotice, alcoolul etilic).
Eliminarea pe cale alveolara are o semnificaie major cnd se utilizeaz anestezia
prin inhalare n mica i marea chirurgie . Prin glandele bronhice se elimina
uleiurile eterice, iodurile, camforul, clorura de amoniu etc.
2) Eliminarea pe cale cutanat este o cale minor de eliminare a M
Se realizeaz: - prin secreia glandelor sudoripare (salicilaii, metale grele, iodurile, bromurile,
compusii volatili, acidul lactic, sulful, vitamina C);
- prin celulele cornoase i fanerele care se pierd.
- prin stratul cornos i fanere: Griseofulvina (cu importan terapeutic).
Importana toxicologic: Arsenul i mercurul sunt prezente n pr de unde se pot doza chiar dup
un timp ndelungat la cei decedai prin intoxicaii cu aceste elemente.
3) Eliminarea pe cale digestiv
a) eliminarea prin secreia salivar este o cale minor: Cofeina, Fenitoina, Morfina, metalele
grele (Pb, Hg). Eliminarea prin saliv poate fi important pentru dozarea unor medicamentecare
realizeaz n saliv aceeai concentraie ca i n plasm (ex.: Diazepam, litiu, salicilai).
b) eliminarea prin mucoasa gastric: Rezerpina, Morfina.
c) eliminarea prin secreia biliar se realizeaz prin transport activ; se obine o concentraie mai
mare de medicamenten bil dect n plasm. Numeroase medicamente(n primul rnd cele cu
GM mai mare de 300) i metaboliii glucuronoconjugai sunt eliminate pe aceast cale. Se
elimin i: antibiotice (Tetracicilina, Cloramfenicol, Eritromicina, Rifampicina) hormonii
steroizi, citostatice (Vinblastina) glicozizi cardiotonici.
Celulele hepatice posed trei sisteme transportoare:
- pentru acizii organici i metaboliii glucuronoconjugai;
- pentru bazele organice;
- pentru hormonii steroizi i glicozizi cardiotonici.
Utilitatea farmacoterapeutic: - colecistografia; utilizarea n infeciile biliare a
antibioticelor eliminate biliar (Ampicilina).
Aspecte particulare ale eliminrii medicamentelor prin bil:
- ntrzierea eliminrii n insuficiena hepatic intoxicaii;
- participarea la circuitul entero-hepatic; unele medicamente (Morfina, Tetraciclina, Ampicilina,
Paracetamol) i mai ales metaboliii glucuronoconjugai pot intra n circuitul entero-hepatic
realizeaz o concentraie biliar mai mare de medicamente i un efect prelungit, dar i toxicitate
crescut. Prin administrarea repetat pot produce intoxicaii.
10

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie medical)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 11

4) Eliminarea prin secreia lactat

Cale nedorit de eliminare a medicamentelor. Se pot elimina numeroase substane ca: Codeina,
Morfina, barbiturice, alcool, nicotina, fenazona, chinina, unele sulfamide, majoritatea
antibioticelor si purgativele saline. etc.
5) Eliminare prin glandele lacrimale se elimina mici cantiti de ioduri, mercur si arsen.
ntrebri pentru autocontrol
1. Dai noiunea de medicament, biotransformare, metabolit i enumerai tipurile de
metabolii.
2. Descriei faza I a biotransformrii,tipurile de reacii, enzimele i dai exemple de
xenobiotice.
3. Descriei faza II a biotransformrii, tipurile de reacii, enzimele i dai exemple de
xenobiotice.
4. Descriei factorii ce influeneaz biotransformarea. Exemplificai.
5. Eliminarea medicamentelor. Cile, particulariti de eliminare, exemple.
Bibliografie:
1. Abraham D.J. Bourghers medicinal chemistry and drug discovery sixth edition, volume
1, ed. Wiley Interscience, England.
2. Ghicavi V., Bacinschi N., Guuil Gh. Farmacologie, ed. Chiinu, 2012.
3. Thomas G. Medicinal chemistry, an introduction second edition, ed. Wiley Interscience,
England, 2007.

11