ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE ANTIFUNGICE

Bolile infecioase produse de fungi sunt denumite micoze. Medicamentele utilizate n infeciile fungice
au fost introduse n terapeutic din 1945. Infeciile fungice sunt n general rezistente la antibioticele
utilizate n tratamentul infeciilor bacteriene. Cel mai dificil de tratat sunt micozele sistemice.
MEDICAMENTE ANTIFUNGICE
Micoze sistemice i subcutanate
Micoze superficiale
Amfotericina B
Clotrimazol
Fluconazol
Econazol
Flucitozina
Griseofulvina
Itraconazol
Miconazol
Ketoconazol
Nistatin
Sunt indicate n micoze locale i sistemice severe cu fungi sensibili:
aspergiloz (Itraconazol, Amfotericina B; imidazolii sunt inactivi)
candidoze (Stamicina, Nistatina, Ketoconazol, Stamicina + Flucitozina)
meningoencefalita criptococozic (Fluconazol, Itraconazol, Amfotericina B + Flucitozin)
histoplasmoz (Fluconazol, Amfotericina B, Itraconazol)
profilaxia micozelor din SIDA.
Remarc: Flucitozina trebuie obligatoriu asociat sinergic cu Amfotericina B (Stamicina) pentru
limitarea selectrii mutantelor rezistente.

Amfotericina B (Fungizone)
Este un antibiotic cu structur polienic, produs de Streptomyces nodosus.
Spectru antimicotic. Acioneaz fungistatic sau fungicid n functie de agentul patogen i de
concentraia medicamentului asupra: Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatiditis, Candida albicans,
Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Sporothrix shenci, Histoplama capsulatum, Naegleria
gruberi.
Mecanism de aciune. Se leag ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice
sensibile, cu formarea unor pori sau canale membranari. Se realizeaz legturi hidrofobe ntre
segmentul lipofilic al antifungicului i sterol, cu alterarea membranei, piederea electroliilor i a unor
molecule mici, cu consecine toxice i n final moartea celulei.
Recent s-au sintetizat preparate ce conin amfotericina B condiionat ntr-un invelis lipidic care se
fixeaz mai puin pe membrana celular a organismului gazd, care necesit folosirea de doze mai mari
cu o toxicitate redus.
Amfotericina B este indicat n unele infecii micotice sistemice gravese poate utilza n
meningita cu Candida (mai putin n septicemie i n endocardita), n aspergiloza invaziv (cu germene
sensibil), n histoplasmoza progresiv sever sau forma cavitar cronic, n coccidioidomicoza
diseminat sau meningeal, n meningita i alte forme diseminate de criptococoz (n asociaie cu
flucitozina), n toate formele active de blastomicoz. De asemenea este eficace n meningoencefalita cu
Naegleria gruberi.
1

Reacii adverse. Amfotericina B are un index terapeutic mic, cu o toxicitate sistemic mare fiind
cea mai toxic (doza zilnic total nu trebuie s depeasc 1.5 mg/kg. Poate produce: erupii cutanate,
dermatit alergic; febr medicamentoas, intoleran digestiv, tromboflebit. Este hemato, nefro i
neurotoxic. Se pot produce tulburri electrolitice, n special hipopotasemie. Tromboflebit (se poate
evita prin adugarea heparinei n pefuzie).
Tratamentul cu amfotericina B trebuie efectuat obligatoriu n spital. Este necesar
supravegherea funciei renale (dozarea ureei i a creatininei sptmanal); nu se asociaz cu alte
medicamente nefrotoxice.
Flucitozina (ancobon, ancotil) este un antimetabolit fluorpirimidinic, nrudit cu fluorouracilul.
Spectrul antifungic, mai ngust dect cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea tulpinilor de
Cryptococcus neoformans i parte dintre tulpinile de Candida. Unele tulpini de Aspergillus i unele specii
de Cladosporium, sunt de asemenea sensibile.
Rezistena se dezvolt frecvent n timpul tratamentului, mai ales dac dozele utilizate sunt prea
mici. Rezistena apare mai rar dac flucitozina se asociaz cu amfotericina B.
Mecanism de aciune. Actiunea antifungica este exercitata prin intermediul fluorouracilului,
care se formeaz din flucitozin la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhib timidilat
sintetaza, lipsind microorganismul de acidul timidilic, un component ADN esenial, impiedicnd astfel
sinteza ADN.
Flucitozina este indicat n infecii cu fungi sensibili: in candidoze - infecii urinare, septicemii,
granuloame, n criptococoza pulmonar i meningeal, n cromomicoze i n unele forme de aspergiloz.
Reacii adverse. Este mai bine suportat dect amfotericina B, reaciile adverse grave sunt rare.
Provoac frecvent grea i diaree, mai rar vrsturi. Uneori apar erupii maculopapulare. La circa 5%
din bolnavi se produc trombocitopenie, leucopenie, anemie, rareori aplazie medular i agranulocitoz.
Dozele mari pot provoca alopecie. Ocazional se produc cresteri ale transaminazelor i fosfatazei alcaline,
care semnaleaz afectarea toxic a ficatului.
Flucitozina se administreaz obisnuit pe cale oral in doza de 100-200 mg/kg si zi, fractionat la
intervale de 6 ore. Exist i preparate destinate aplicrii locale (prin sond, pansamente).
Ketoconazolul (Fungicide, Nizoral, Sostatin) este un derivat de imidazol cu aciune antifungic
Sectrul antifungic. Are activitate antimicotic cu spectru larg. Este activ, in vitro, fa de
numeroi fungi i mucegaiuri. Miconazolul s-a dovedit eficace clinic n infecii sistemice cu Blastomyces
dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulalum, Paracoccidioides brasiliensis,
Phialophora spp. Dezvoltarea rezistenei este rar.
Mecanism de aciune. Ketoconazolul impiedic transformarea lanosterolului n ergosterol, o
component esenial a membranei celulelor fungice. Ketoconazolul, ca i ali derivai imidazolici, inhib
enzima responsabil de aceast reacie - lanosterol demetilaza - posibil secundar afectrii citocromului P
450. Aceast inhibiie altereaz funcia membranar i crete permeabilitatea membrane fungice.
Ketoconazolul este indicat n diferite infecii micotice sistemice i de organ: histoplasmoza,
blastomicoza, coccidioidomicoza, paracoccidioidomicoza. Poate fi util n candidoze (cutaneo-mucoasa,
orala, vaginala) i n micoze ale pielii, parului i mucoaselor, care nu rspund la tratamentul local.
Deoarece rspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos n formele cronice, mai puin n infeciile
acute, grave. Poate fi util n neoplasmul de prostat (are aciune antiandrogenic).
2

Ca reactii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greaa i voma, durerile abdominale, pruritul,
ceva mai rare cefaleea, ameelile, somnolena, diareea. Ketoconazolul poate provoca cresterea
enzimelor hepatice, obinuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice de hepatit toxic. Dozele mari de
ketoconazol inhib formarea testosteronului i a corticosteroizilor (probabil consecutiv micsorrii
activitii enzimelor citocromului P 450). In cazuri rare se produc oligospermie, impotena sexual,
ginecomastie. Reaciile anafilactice sunt posibile, dar rare.
Interaciuni medicamentoase semnificative clinic. Medicaia inhibitoare a secreiei gastrice
acide - anticolinergicele i, mai ales, cimetidina - micoreaz disponibilitatea ketoconazolului pentru
absorbie (mediul acid condiioneaz dizolvarea substanei). Rifampicina scade concentraia plasmatic
a ketoconazolului (prin inducie eozimatic), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate
concomitent. Asocierea cu fenitoina modific metabolizarea ambelor substane (este necesar controlul
concentratiei plasmatice). Ketoconazolul crete concentraia plasmatic a ciclosporinei. Asocierea cu
anticoagulantele cumarinice crete riscul accidentelor hemoragice, iar asocierea cu antidiabeticele orale
poate fi cauz de reacii hipoglicemice (este necesar ajustarea dozelor).
Se administreaz oral, obisnuit o singur doz de 200 mg/zi (la mas), crescnd la nevoie la 400
mg o dat/zi. Tratamentul se face pn cnd testele clinice i de laborator indic terminarea infeciei, n
micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament sau mai mult. In candidoz administrarea
se face cel puin 2 sptmni; formele cutaneo-mucoase cronice necesit obinuit un tratament de
intreinere.
Nizoral, cpr. 200 mg ; crem 2% ; suspensie oral 100 mg/5 ml
Fluconazolul (Diflucan, Syscan) este un derivat de triazol, antimicotic cu spectru larg.
In vitro are poten antimicotic mai mic decat ketoconazolul. Este medicamentul de elecie n infecia
cu Cryptococcus neoformans, n candidemie i coccidioidomicoz. Poate fi util i n blastomicoz,
histoplasmoz.
Cazuri de rezisten au fost nregistrate la unii pacieni cu SIDA.
Ca si in cazul derivatilor de imidazol, aciunea antimicotic se datorete impiedicrii sintezei
sterolilor membranari specifici, datorit inhibrii enzimelor citocromului P 450.
Fluconazolul este relativ bine suportat. Se pot produce greaa, vom, diaree, dureri abdominale,
cefalee, erupii cutanate, pozitivarea testelor hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate
de starea general alterat sau de asocierea cu alte medicamente potenial toxice pentru ficat. La
bolnavii cu SIDA au fost semnalate cteva cazuri de dermatit exfoliativ, dar legtura cu medicamentul
nu este cert.
Fluconazolul se administreaz obinuit pe cale oral. Este indicat in candidoza digestiv
superioar - dup o doz iniial de 200 mg se recomand 100 mg o dat/zi, timp de cel puin 2
sptmni pentru localizarea orofaringian i cel puin 5 sptmni pentru cea esofagian. Exist i
preparate injectabile - doza intravenoas este aceeai cu cea oral, n caz de insuficiena renal se
ajusteaz dozele.
Itraconazolul (Orungal, sempera), antimicotic tiazolic activ pe cale oral, recomandat pentru
tratamentul aspergilozei invazive, al meningitei criptococice i in alte micoze grave. Se administreaz
200 mg de 2 ori/zi timp de cteva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de 1-3 sptmni - pot fi
utile in dermatomicoze i in keratitele micotice. Poate provoca tulburri gastrointestinale, cefalee,
3

ameeli, reacii alergice, ocazional creterea enzimelor hepatice, foarte rar sindrom Stevens-Johnson.
Pentru dozele mari administrate timp indelungat se pot adauga hipokaliemie (uneori marcata), edeme,
cderea prului, foarte rar nevrit periferic.
Interaciuni. Rifampicina i fenitoina pot scdea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin
inducie enzimatic), asocierea este contraindicat. Itraconazolul crete concentratia plasmatic a
ciclosporinei - doza acesteia trebuie redus. Antiacidele i cimetidina pot micora biodisponibilitatea
itraconazolului - se administreaz la cel puin 2 ore pentru antimicotic.

Terbinafina (terbinafine, lamisil), un derivat alilaminic, antimicotic cu spectru larg. Se absoarbe

bine din intestin. Se distribuie preferenial in piele, sudoare, sebum i unghii. T lung. Se administreaz
oral pentru tratamentul dermatofitiilor. Doza recomandat este de 250 mg o data/zi cteva sptmni
(sau cteva luni pentru localizrile unghiale). In insuficiena hepatic i renal doza se reduce. Este
utilizat i topic sub form de crem 1%. Ca reacii adverse provoac uneori anorexie, grea, diaree,
dureri abdominale, erupii cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfunctie
hepatic, hepatit, reacii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson.
Cimetidina poate crete concentraia plasmatic a terbinafinei, iar rifampicina o poate scdea.
Fungi care produc infecii cutanate superficiale sunt denumii dermatofii.
Griseofulvina este un antibiotic fungistatic izolat din culturile de Penicilium griseofulvum.
Este activ fa de genul Epidermophyton, Microsporum i Tricophyton.
Rezistena este produs prin absena sietmului de captare.
Mecanism de aciune. Griseofulvina ptrunde n celulele fungice printrun proces dependent de
energie. Se leag de microtubuli, mai precis de tubulina deja polimerizat pentru a distruge fusul mitotic
i de a inhiba mitozele. Se acumuleaz n esuturile infectate, care conin cheratin nou format,
esuturi care devin nefavorabile dezvoltrii fungilor. Terapia trebuie continuat pn cnd esutul
infectat este nlocuit de esutul normal.
Farmacocinetic. Se absoarbe bine (formele cristalizate ultrafine)dup administrare oral. O
parte se metabolizeaz n ficat prin demetilare i glucuronoconjugare, o parte se depoziteaz n piele n
keratina celulelor precursoare pe care le protejeaz de infecia fungic astfel nct prul i unghiile care
cresc sunt sntoase. Are aciune inductoare enzimatic. Se elimin n cea mai mare parte prin fecale.
Indicaii
Dermatofiiile pielii proase (favus, tricofiie, microsporie), pidermofiii, onicomicoze: tratamentul
dureaz 8-12 luni pentru unghiile de la picioare, 3-5 luni pentru unghiile de la mini. Este utilizat n
tratamentul nfeciilor severe cu tinea care nu rspund la ali ageni antifungici.
Reacii adverse. n general este bine tolerate. Poate produce cefalee, amnezie, tulburri
digestive manifestate prin greuri, vrsturi, tulburri de tranzit. Poate agrava porfiria. La animale are
aciune cancerigen i teratogen.
Interaciuni medicamentoase: Griseofulvina poate diminua efectele anticoagulantelor
cumarinice i ale contraceptivelor orale, posibil prin creterea ratei de metabolizare a acestora.
Absorbia gastrointestinal a griseofulvinei este diminuat de barbiturice.
Se recomand administrarea n timpul meselor sau dup mese, aduli: 500 mg/zi (1 comprimat
de 4 ori pe zi sau 4 comprimate o dat pe zi), zilnic (timp de 4-8 sptmni pentru micozele superficiale,
4

3-5 luni n onicomicozele degetelor minii, 8-12 luni n onicomicozele degetelor picioarelor); n cazurile
grave, doza se poate crete la 1 g/zi. La copii: 10 mg/kg corp/zi, dup vrst.
Natamicina - Pimafucin
Antibiotic macrolidic cu proprieti antifungice cu spectru larg: levuri, dermatofii, Aspergillus
Trichomonas.
Indicaii. Aplic local n candidoze cutaneo-mucoase, aspergiloz. Sub form de crem sau
loiune este indicat n otomicoze.
Nistatinul (Stamicin)
Antibiotic polienic, cu mecansim de aciune similar amfotericinei B Este activ fa de fungii
Candida, Aspergillus.
Indicaii. Candidozele digestive cu exceptia candidozei esofagiene la imunodeprimati, adjuvant
in tratamentul candidozei vaginale i cutanate precum i pentru combaterea candidozei intestinale
asociate, profilaxia candidozei la grupele cu risc crescut: prematuri imunodeprimati in special in cazul
administrrii antibioticelor cu spectru larg sau a metronidazolului, pacieni tratai cu chimioterapice
antineoplazice sau corticosteroizi timp indelungat.
Efecte adverse. Grea, vrsturi, diaree, discomfort gastro-intestinal, n unele cazuri febr,
frisoane. In administrarea intravaginal poate avea produce o uoar iritaie a vulvei.
Posologie. Nu se administreaz niciodat pe cale parenteral. Se administreaz n candidoza
(moniliaza) bucal la nou-nscui cte 200.000 U (2 ml) de 4 ori pe zi, copii i aduli cte 400.000600.000 U (4-6 ml) de 4 ori pe zi. Comprimatele vaginale i ovulele de 2 ori pe zi intravaginal.
Laxativele scad efectul nistatinei.
Miconazolul- Micotop - Medacter, Daktarin
Derivat de imidazol cu spectru larg care include genul Epidermophyton, Microsporum,
Tricophyton, Candida i germeni Gram pozitivi. Se administreaz sub form de crem, loiune, pudr,
ovule i gel bucal.

Clotrimazolul, Canesten este un derivat de imidazol, activ i pe germenii Gram pozitivi. Se

poate asocia cu glucocorticoizii cu aciune topic n unguente. Se administreaz oral n candidozele
digestive.
Crem 1%, sol. uz ext. spray, pudr 1%