Fiziopatologia hemostazei secundare

FACTORII DE COAGULARE
REACTIILE DE COAGULARE
CASCADA COAGULARII
FUNCTIILE TROMBINEI
INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE
FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA
FIBRINOLIZA PATOLOGICA
COAGULOPATIILE
COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA
- BOALA VON WILLEBRAND
- AFIBRINOGENEMIA
- DEFICIT DE FACTOR XIII
COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBNDITE)
HEMOSTAZA SECUNDAR
- In vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu hemostaza primar, la
suprafaa trombocitelor agregate i presupune coagularea, sinereza i retracia
cheagului. Exist 2 cai de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec si
intrinsec.
- In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c un defect al unei
ci nu este compensat prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A),
deci, cele dou ci nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se
finalizeaz cu formarea fibrinei; activarea CE duce la activarea FXI, FIX, FVIII etc.).
- Coagularea se desfasoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagulrii este
transformarea fibrinogenului in fibrin.

Reactiile Coagularii

Functiile trombinei
1. Trombina cliveaz lanurile alfa si beta din structura fibrinogenului; lantul gamma
restant polimerizeaz si formeaz fibrina solubil.
2. Trombina activeaz FI, FV, FXIII.
3. Trombina stimuleaz agregarea i secreia plachetar.
4. Trombina iniiaz fenomenul de metamorfoz vscoas
Inhibitorii procesului de coagulare
- Antitrombina
Formeaz complexe cu toi factorii coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a
complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune
heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale.
- Proteina C
Este transformat in enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la
nivelul trombomodulinei (protein endotelial). Proteina C activat inactiveaz
consecutiv (proteoliz limitat) cofactorii plasmatici V i VIII.
- Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.
Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein S, sau existena unor
structuri disfuncionale ale acestora, determin apariia strilor de
hipercoagulabilitate (stri pretrombotice).
TROMBUS HEMOSTATIC / TROMBI PATOLOGICI
Trombusul hemostatic (rspuns fiziologic la o leziune vascular) difer de trombii
patologici (proces de coagulare aprut n locul nepotrivit sau la momentul
nepotrivit).
- Trombii formai n vene (din venele membrelor inferioare se pot desprinde
extremitile friabile ale acestor trombi care determin embolii pulmonare)
- Trombii formai n artere (pot fi dislocai de la nivelul peretelui arterial i produc
embolii la distan, cu sindrom de ischemie, temporar/permanent
- n circulaia cerebral i retinian, AIT sau AVC
- atac ischemic tranzitor (AIT, cu disfuncii neurologice tranzitorii), cu orbire
temporar monocular (amauroz fugace);
- accidente vasculare cerebrale (AVC);
- n circulaia coronarian (infarct miocardic acut prin trombi formai la locul ruperii
plcilor de aterom de la nivelul coronarelor)
Fibrinoliza fiziologic
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei
sanguine, dup repararea leziunii vasculare
Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n
plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori
activatori i factori inhibitori.

Fibrinoliza patologic
- Fibrinoliza patologic este declanat n condiiile: nivelului de activatori ai
fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei
si
- Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.
Plasmina:
1. degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (PDF) care sunt
ndeprtate din circulaie prin sistemul monocitomacrofagic;
2. inactiveaz FI, FII, FV, FVIII, FIX.
Fibrinoliza

COAGULOPATII
- Manifestri hemoragice care apar spontan, sau in urma lezrii peretelui vascular,
situatie in care sunt mai abundente i dureaz mai mult decat in condiii normale.
- Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sangerrilor n doi timpi:
- prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (in
condiiile in care hemostaza primar funcioneaz normal);
a doua sngerare apare cand vasoconstricia inceteaz; dopul plachetar,
insuficient ancorat la peretele vascular (in lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat
cu reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii
- anomalii gonozomiale, ale cz. X (hemofilia A, B)
- anomalii autosomale
2. coagulopatii prin defecte dobndite asociate ale factorilor plasmatici ai
coagulrii
- hipovitaminoza K
- insuficiena hepatic
- coagularea intravascular diseminat (CID)

RELATIA FACTOR VIII FACTOR von WILLEBRAND

- Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei
gene care aparine cz X.
- Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul
unei gene care aparine cz 12.
- Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui
mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (monomerii) inhib supresorul
genei care comand sinteza FVIII, deci, FvW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:
1. anomaliile cz X Care determinscderea sintezei FVIII (hemofilia A);

2. anomaliile cz 12 care determin scderea sintezei FvW i, secundar, a FVIII

(boala von Willebrand).
HEMOFILIA A
- Hemofilia A este o boala genetic rar.
- Exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale cz. X (inversie
intragenic, deleie, mutaii etc.), sinteza FvW fiind normal; este afectat doar
procesul de coagulare (hemostaza secundar).
- Manifestrile clinice de tip hemoragic apar doar la valori plasmatice ale FVIII sub
20% din valoarea normal. Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru
c acesta este un cofactor care nu particip direct la reaciile enzimatice pe care
ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX)
HEMOFILIA A
- Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o activare redus
a FIX, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a
FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa,
insuficiente pentru activarea FX.
- Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente de
protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei
cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la
nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin
(dup dispariia vasoconstriciei)
HEMOFILIA A
- Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la brbai. La
femei, gena de pe cz X este de obicei normal, astfel nct, boala se poate
manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul
cz X (f. rar).
- Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub
1% din valoarea normal, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de
la natere (din cordonul ombilical).
- Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII
peste 5% din valoarea normal.
Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai
abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.
HEMOFILIA manifestri clinice
- Hemartrozele repetate (gonartroz) ankiloza (artropatia hemofilic)
- Hematoamele subcutanate
- Hemoragiile intramusculare
- Hemoragiile orofaringiene
- Hemoragiile la nivelul SNC

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII

- HEMOFILIA B (Boala Christmas) Deficitul factorului plasmatic IX
- HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) Deficitul factorului plasmatic XI
- HEMOFILIA HAGEMAN Deficitul factorului plasmatic XII
Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice
Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz
plasminogenul, astfel nct, deficitul FXII poate duce la diminuarea fibrinolizei)
PARAHEMOFILII
- Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander)
- Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren)
- Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)
BOALA VON WILLEBRAND
- Afeciune genetic datorat anomaliilor cromozomului 12 care determin afectarea
cantitativ sau calitativ a FvW, nsoit, sau nu, de afectarea sintezei FVIII.
- FvW se sintetizeaz n celule endoteliale i megakariocitare sub form de
monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri (forma activ a FvW, rol n
aderarea plachetar).
- La pacienii cu forme uoare de boal von Willebrand, hemoragiile apar dup
intervenii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).
- La pacienii cu forme grave, pot aprea hemoragii spontane

BOALA VON WILLEBRAND

Testele de laborator pot arta:
- timpul de sngerare prelungit;
- scderea concentraiei plasmatice a FvW;
- lipsa agregrii plachetare la ristocetin;
- scderea activitii factorului VIII (timp Howel crescut, APTT crescut);
- timpul Quick normal.

TIPURI
Tipuri DE BOALA VON WILLEBRAND
Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW (mecanism genetic supresor).
Scade moderat concentraia plasmatic de FVIII si de FvW (este forma cea mai
frecvent) ->
- c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de
aderare la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare).
- c% plasmatice a FVIII determin reducerea capacit ii de formare a reelei de
fibrin (afectarea hemostazei secundare).

->clinic, acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii

asemntoare celor ntlnite n hemofilii (formele medii), precum i prin hemoragii
caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).
Tipul 2: nivel plasmatic, n general, normal al unui FvW disfuncional (prin
anormalii conformaionale), cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari
specifici (GP-Ib); se tulbur secvena normal de aderare (ataare) plachetar la
colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit i nu se mai poate lega, cu
cellalt capt, de receptorii colagenici) -> Agregare intravascular a plachetelor care
apoi sunt eliminate din circulatie (trombocitopenie)->Manifestarile hemoragice se
datoreaz afectrii hemostazei primare.
Hemostaza secundar nu prezint modificri.
Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sintez a FVIII si FvW,
forma sever a bolii); apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei
genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12 care comand sinteza FvW.
Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand
sinteza FVIII (situate pe cz X), cu deficit global de sintez a FVIII i urmtoarele
consecine:
1. c% plasmatice a FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele
de colagen (afectarea hemostazei primare);
2. c% plasmatice a FVIII determin incapacitatea formrii re elei de fibrin
(afectarea hemostazei secundare).
Clinic: hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (mucoase i
tegumentare) i hemoragii asemntoare celor din hemofilii
AFIBRINOGENEMIA
- Boal genetic transmis autosomal recesiv
- Lipsa fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin:
- afectarea hemostazei I (plachetele ader dar nu agreg);
- afectarea hemostazei II (nu se formeaz reeaua de fibrin).
- Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea cordonului
ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze.
!!!! De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de
fibrin.
DEFICIT DE FACTOR XIII
- Deficitul de FXIII sau factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boal ereditar foarte
rar. FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol n formarea legturilor ntre lanurile
gamma adiacente).
Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal, precum i alte tulburri:
- vindecare ntrziat a plgilor;
- infertilitate la brbai;
- avorturi spontane etc.

Aceste manifestri sugereaz c FXIII este implicat i n alte procese:

- vindecarea plgilor;
- spermatogeneza;
- implantarea placentei etc.
- Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a
FXIII cu fibrina i care, astfel, pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea
activitii enzimatice a acestuia.
COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE
Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii sunt
afeciuni dobndite si pot aprea n situaii patologice diverse:
- tulburarea sintezei (sau activrii) hepatice a factorilor coagulrii
- hipovitaminoza K;
- insuficiena hepatic;
- consumul exagerat al factorilor coagulrii
- coagularea intravascular diseminat (CID).
COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE
Hipovitaminoza K
VITAMINA K
- Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz
- Sursele de vitamin K sunt:
- aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1
- aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de
vitamina K2.
Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.
- Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului
(echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.
CIRCUITUL VITAMINEI K
Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire (dependent de
integritatea morfologic i funcional a intestinului), n prezena srurilor biliare,
precum i n prezena lipazelor pancreatice. Dup absorbie, transportul vitaminei K
de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

Legatura vitamina K factori de

Coagulare

UTILIZAREA VITAMINEI K
# La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vit. K este transformat (la nivelul
microsomilor hepatocitari)
Forma naftochinonic (forma inactiva) -> epoxidul de vitamina K (forma activa)
Sub aciunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
# O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.
ROLUL VITAMINEI K
Vitamina K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care
necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a avea activitate biologic).
Factorii vitamina K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena
poliglutamat, cu un coninut bogat n resturi de acid glutamic (secvena de
activare).
Vitamina K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care inser o
grupare carboxil (COOH) suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid
glutamic. Resturile gamma-carboxiglutamice confer electronegativitate
extremitii NH2-terminale (la acest nivel se ataeaz ionii de calciu care induc

factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic: ionii Ca fixeaz factorii de coagulare la
nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ)
Mecanismele hipovitaminozei K
1. Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
- la copilul mic
- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)
2. Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sindrom de
malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze)
3. Hipovitaminoza K prin tulburri de transport (HTP)
4. Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
- afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, mai frecvent ciroza biliar primitiv);
- forme supra-acute de hepatit viral acut.
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
a) la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)
Nou-nscutul are:
- aport exogen sczut (laptele matern conine cantitate mic de vit. K);
- aport endogen sczut (flora intestinal absent sau foarte redus);
- rezerve hepatice minime de vitamina K.
Riscul de boal hemoragic apare n special la:
- nou-nscui prematuri;
- nou-nscui care primesc, direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat),
antibiotice;
- nou-nscui din mame epileptice (barbituricele administrate mamei ajung prin
circulaia fetal i prin secreia lactat la ft determinnd creterea clearance-ului
hepatic al vitaminei K).
Profilaxia: administrarea de vit. K la mam (nainte de travaliu) i la toi nounscuii.
b) la adult
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin:
- regim alimentar carenial (malnutriie, alimentaie srac n vegetale);
- stricturi esofagiene (pacieni alimentai parenteral sau prin sonde);
- administrare oral de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei
bacteriene intestinale.

Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal

a) sindroamele de malabsorbie
- leziuni ntinse de tip inflamator sau distructiv la nivelul mucoasei intestinale;
- sindroame diareice grave (la pacieni cu intolerane alimentare);
- rezecii intestinale etc.
b) colestaza
- litiaza coledocian;

- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater;

- ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc.
c) deficit de lipaze la pacieni cu forme grave de pancreatit cronic
(insuficien pancreatic).
Hipovitaminoza K prin tulburri de transport
n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor
porto-cave face ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia
sistemic, ocolind ficatul.
Acest efect de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) este nsoit i
de alte efecte:
- vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat);
- vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate
mic/unitatea de timp, rezultatul fiind scderea rezervelor hepatice.
Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare hepatic a vitaminei K poate aprea n:
a) afeciuni hepatice cronice (CH), cu distrugeri parenchimatoase hepatice;
b) formele supra-acute de hepatit viral, cu insuficien hepatic.
Datorit leziunilor hepatocitare, forma inactiv a vitaminei K (forma naftochinonic)
nu trece n forma activ (epoxidul de vitamina K).
Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.
Metabolismul vitaminei K poate fi afectat i iatrogen, prin tratament cu
anticoagulante orale (dicumarinice, warfarina).
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA
HEPATICA
- Sindrom clinico-biologic caracterizat prin reducerea numrului de hepatocite active
(citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante.
- Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza hepatic se
datoreaz modificrilor
1. hemostazei primare (tulburri trombocitare)
2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID)
3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar)

MODIFICARI
MODIFICARI DE HEMOSTAZA IN INSUFICIENTA HEPATICA

MODIFICARILE HEMOSTAZEI IN CIROZA HEPATICA

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA

HEPATICA
Cauzele afectrii echilibrului fluido-coagulant n boli hepatice:
- trombocitopenia (prin splenomegalie i hipersplenism, efecte ale HTP si prin
scaderea trombopoetinei sintetizata hepatic);
- deficitul de vitamina K prin
- deficit de activare i depozitare a vitaminei K;

- deficit de absorbie a vitaminei K n colestaz;

- anomalii ale -carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (FII, VII, IX, X),
independente de vitamina K;
- scderea sintezei factorilor de coagulare;
- sintez hepatic sczut de inhibitori ai coagulrii (antitrombina III) ce poate induce
apariia strilor de hipercoagulabilitate;
- sinteza hepatic sczut de inhibitori ai fibrinolizei si incapacitatea ficatului de a
degrada activatorii plasminogenului activeaza hiperfibrinoliza.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA
HEPATICA
Manifestri hemoragice n ciroza hepatic
1. hemoragiile subcutanate (echimoze)
2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei
hepatice
- varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP
- gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA
HEPATICA (IH)
Coagulopatia din IH se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de
coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor evolutive i apare prin:
1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;
2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare;
3. activarea fibrinolizei patologice.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA
HEPATICA
n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de
timpul de njumtire (T1/2) al acestora.
a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functional a ficatului este redus)
b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functional a ficatului este mai
mare)
n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice
care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2
sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este
crescut.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA

HEPATICA

1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare

n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipoproconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut).
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (debutul scderii
capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea
timpului Quick.
In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se
alungeste si mai mult.
2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH datorit

decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic.
Decompensarea vascular (remanierile structurale intrahepatice induc reducerea
patului vascular hepatichipertensiune portal) determin urmtoarele tulburri
fiziopatologice:
1. scderea ntoarcerii venoase (scderea presarcinii, scderea DC,
centralizarea circulaiei, hipoxie, leziuni endoteliale, activarea coagulrii);
2. trecerea unor endotoxine din intestin direct n circulaia sistemic (prin
unturile porto-cave), fapt ce determin leziuni endoteliale care activeaz
coagularea.
3. Activarea fibrinolizei patologice
In ficat se sintetizeaza urmatoarele proteine implicate in fibrinoliza:
Plasminogenul, 2-antiplasmian, FXIII, si inhibitorul fibrinolizei activabil de catre
trombina: in insuficienta hepatica, nivelul acestora este scazut, efectul global fiind
(cel mai frecvent) cel de inclinare a balantei hemostazei catre fibrinoliza.
Activatorul tisular al plasminogenului (tPA) si inhibitorul activatorului
plasminogenului1 (PAI-1) nu sunt sintetizati hepatic, dar tPA este
metabolizat (si deci inactivat) hepatic. Prin reducerea capacitatii hepatice
de metabolizare a t-PA in I.H. poate apare hiperfibrinoliza.
Obs. PAI-1 este o proteina de faza acuta. In insuficienta hepatica acuta, prin
cresterea PAI-1, echilibrul fibrinolizei se poate inclina catre hipofibrinoliza.
Mecanismele fibrinolizei patologice n IH:
a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin
- scade metabolizarea hepatic a activatorilor fibrinolizei
b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei
- scade sintezei 2-antiplasminei: cantitile crescute de plasmin circulant
agraveaz coagulopatia (plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII). Plasmina acioneaz
asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.
c) Scaderea sintezei inhibitorilor fibrinolizei
- inhibitorul fibrinolizei activabil de catre trombina

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE

CID
- CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate,
determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare
ntinse.
- n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante (care predomin) i
cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit
existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CONDITII CLINICE
ASOCIATE CID
- Sepsis si infectii severe
- Traumatisme
- Distructii de organe interne (ex. Pancreatita)
- Neoplazii (Tumori solide, Leucemii)
- Complicatii ale sarcinii sau nasterii
- Embolie cu lichid amniotic
- Ruptura de placenta
- Pre-eclampsie
- Anomalii vasculare:
- Hemangioame mari
- Anevrisme mari
- Insuficienta hepatica severa
- Agresiune imunologica sau toxica
- Muscaturi de serpi
- Droguri
- Incompatibilitate de grup ABO
- B. de transplant

- Activarea intravasculara a coagularii si pierderea localizarii:

- Are origine microvasculara
- Determina disfunctii multiple de organ
Bacteriile stimuleza producerea de citokine inflamatorii si activeaza monocitelor,
determinand o up-reglare a factorului tisular si eliberarea de microparticule ce
exprima factorul tisular; rezulta o activare a coagularii.
Citokinele proinflamatorii activeaza celulele endoteliale, alterand mecanismele
anticoagulante si down-regland fibrinoliza.
Se genereaza totodata nivele crescute PAI-1.

COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID

Leziunile endoteliale au 2 efecte:

1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinsec i extrinsec

2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor.
Mecanisme ce confer endoteliilor proprieti anticoagulante:
a) antitrombina III;
b) fibrinoliza;
c) prostaglandine cu efect antiagregant;
1.Stimularea coagulrii in CID
* Activarea CID pe cale intrinsec
Leziuni endoteliale ntinse apar n situaii patologice de gravitate mare:
- Stari de oc (acidoza metabolic grav);
- Septicemii (eliberare cantiti de endotoxine);
- Boli infecioase grave (apariia CIC).
Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:
- sunt prezente n teritorii microvasculare intinse;
- pot avea graviti diferite (minime/severe).
1.Stimulareacoagulrii in CID
Leziunile endoteliale
1) MINIME
Celule endoteliale normale structural prezint tulburri func ionale.
Hipoxie local grav metabolism energetic celular productie ATP
capacitate celular de a mentine polaritatea N a membranelor endoteliale
endotelii electronegative pe suprafee mari fixare factori de contact ai coagularii
pe calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, PK)
2) SEVERE
Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus, activnd
mai multi factori de contact ai coagulrii, aderarea, agregarea si eliberarea
plachetar.

* Activarea CID pe cale extrinsec

Activarea CID pe CE are loc datorit eliberrii n circula ie a FIII ( tromboplastina
tisular):
- tumori;
- esut traumatizat / necrozat;
- hemoliz;
- accidente obstetricale;
- intervenii chirurgicale pe organe cu con inut bogat n FIII (plmn, creier,
placent);
- alte situaii patologice care presupun eliberarea n cantiti mari a FIII.
1.Stimularea coagulrii in CID

n condiii fiziologice:
- FIII produs de celulele endoteliale este expus pe membrane i realizeaz legturi
cu FVII, activnd CE.
- CE este controlat prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular).
n condiii patologice:
Eliberarea masiv de FIII induce un dezechilibru intre activatorii i inhibitorii CE.

FIII este o GPr transmembranara exprimata constitutiv in foarte multe tesuturi de

catre: fibroblasti, celule musculare netede vasculare, cerebrale, cardiace,
pulmonare, renale, testiculare si placentare.
- Inducerea expresiei in monocite si endotelii se realizeaza prin MODIFICARE
PRIMARA DE HEMOSTAZA sau de INFLAMATIE de catre:
- Stimulii inflamatori (ex lipopolizaharidele bacteriene din sepsis),
- Moleculele de adeziune (eg, P-selectina in plachetele activate si ligandul
pentru CD40 exprimat pe leucocitele activate),
- Citokinele inflamatorii (ex. IL-6, TNF-a)
- LDL
- Microparticulele circulante derivate din monocite pot exprima la suprafata lor TF.

Cauze ale dezechilibrului ntre activatorii coagulrii pe calea extrinsec i inhibitorii

acesteia:
a) eliberarea din esuturi distruse a unor cantiti mari de factor tisular activator
(FIII);
b) eliberarea din endotelii a unor cantiti mari de FIII sub aciunea citokinelor
existente n focare inflamatorii parenchimatoase;
c) scderea capacitii de sintez a inhibitorului proteic al factorului tisular la
nivelul endoteliilor.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID
2. Reducerea proprietatilor anticoagulantealeendoteliilor
In CID, mecanismele ce confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt
alterate:
1. ATIII se fixeaz prin proteoglicani la suprafata endotelial i leaga covalent
trombina, inactivand-o. Poate inactiva, intr-o mai mica masura, si FIXa, FXIa si
FXIIa. Nivelul ATIII este scazut in CID.
2. Fibrinoliza este initiata de activatorul tisular al plasminogenului (t-PA). n condiii
patologice (distrugere membran endotelial) se elibereaz tPA, intensificand
fibrinoliza. Efectul lui e contracarat de PAI-1, eliberat in cantitate mare din tesuturile
distruse.

3. Prostaglandine cu efect antiagregant: celulele endoteliale sintetizeaz PG I2

(prostaciclina); lezarea acestor celule sintezei de prostaciclin, cu favorizarea
agregrii plachetare apar trombi n microcircula ie.
Fiziopatologie i manifestri clinice n CID
- Hemoragiile sunt explicate prin:
- activarea exagerat a coagulrii (induce formare de microtrombi si coagulopatie de
consum);
- trombocitopenie (prin consum crescut);
- activarea fibrinolizei (hiperfibrinoliz secundar);
- Apariia n microcirculaie a microtrombilor explic hipoxia i zonele de necroz n
parenchimul organelor (insuficiene multiple organice);
- anemia hemolitic microangiopatic apare datorit distrugerii eritrocitelor la
trecerea acestora prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de
eritrocite prin efect mecanic);
- stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a
coagulrii), cu efect vasodilatator.
HIPERCOAGULABILITATE
Tromboze
Gangrena
Infarctizari
Insuficiente de organ (cel mai frecvent insuficientarenala)
FIBRINOLIZA
Hemoragii:
Hematurie
Hemoragii gastro-intestinale
Sangerari vaginale
Sangerari la locul de punctie venoasa
Sangerari ale plagilor chirurgicale
Anemie Soc
TROMBOCITOPENIE
Hemoragii curtaneo-mucoase
Purpura
echimoze

Fibrinoliza primara si fibrinoliza secundara

Activarea exacerbata a fibrinolizei poate fi declansata:
- Primar: distrugerea intravasculara, prin proteoliza fibrinogenului si ai altor factori ai
coagularii, secundara activarii directe, de catre procesul patologic de baza, a
plasminogenului. In CID, fibrinolgenoliza primara este mai frecventa in:
- Embolia cu lichid amniotic
- Socul caloric
- Carcinoame
- Secundara: initiata datorita formarii in exces a fibrinei