Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CRAIOVA
2013
CUPRINS
I. PARTEA I STADIUL CUNOATERII
I.1. Definiii
I.3. Inciden
I.5. Fiziopatologie
II.3. Rezultate
II.4. Discuii
11
II.5. Concluzii
13
Abrevieri:
HELLP - Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count
VEGF factorul de cretere endotelial vascular
PlGF Placental Growth Factor
sVEGFR soluble vascular endothelial growth factor receptor
sFlt-1 - soluble fms-like tyrosin kinase 1
LCR lichidul cefalorahidian
INR international normalised ratio
BMI body masse index
AST - aspartataminotransferaza
ALT - alaninaminotransferaza
TAS tensiunea arterial sistolic
TAD tensiunea arterial diastolic
TAM tensiunea arterial medie
ROC receiver operating curve
AUC area under curve
PRES - posterior reversible encefalopaty syndrome
2
Pag.
INTRODUCERE
Preeclampsia este o patologie medical asociat sarcinii caracterizat prin
hipertensiune arterial i proteinurie.
Preeclampsia i complicaiile acesteia, eclampsia i sindromul HELLP (Hemolysis,
Elevated Liver enzymes, Low Platelet count), sunt cele mai frecvente cauze ale
morbiditii materne i fetal n ntreaga lume. n ciuda nenumratelor cercetri,
etiopatogenia preeclampsiei nu este clar cunoscut, existnd numeroase studii care
au susinut mai multe teorii, dar nu s-a stabilit nicio teorie final, acceptat de toat
lumea. Teoriile recente susin c la baza etiologiei preeclampsiei o contribuie
semnificativ o are dezechilibrul dintre factorii angiogenici - factorul de cretere
endotelial vascular (VEGF) i factorul de cretere placentar (PlGF) i cei
antiangiogenici tirozin-kinaza solubil 1 fms-like (sFlt1) i endoglina solubil
(sEng).
PARTEA I STADIUL CUNOATERII
Hipertensiunea arterial indus de sarcin este definit ca creterea tensiunii
arteriale sistolice peste 140 mmHg i a presiunii arteriale diastolice peste 90 mmHg
la o parturient cu sarcin peste 20 sptmni care anterior a fost normotensiv[1].
Preeclampsia este un sindrom definit prin prezena hipertensiunii arteriale i
proteinuriei, fiind asociat cu cel puin unul din urmtoarele semne sau simptome:
edeme, tulburri de vedere, cefalee i dureri epigastrice. Proteinuria este definit ca
prezena a peste 0.3 g proteine n urina colectat n 24 de ore[1].
Preeclampsia se prezint sub dou forme: forma uoar i forma sever[3]. Forma
uoar a preeclampsiei se manifest prin creterea tensiunii arteriale sistolice pn
la 160 mmHg i a diastolicei pn la 110 mmHg i prin prezena proteinuriei peste
0.3 g /24 ore, dar fr s depeasc valoarea de 5 g/24 ore.
Forma sever prezint urmtoarele crierii de diagnostic: presiune arterial sistolic
peste 160 mmHG sau presiunea arterial diastolic peste 110 mmHg nregistrate
de cel puin dou ori la cel puin 6 ore diferen cu pacientul n clinostatism,
proteinurie peste 5 g/24 de ore, oligurie, tulburri vizuale, dureri epigatrice, greuri,
vrsturi,
edem
pulmonar,
disfuncie
trombocitopenie.
3
hepatic
de
etiologie
neprecizat,
Incidena preeclampsiei este ntre 5-7% din gravidele nulipare sntoase. Conform
clasificrii preeclampsiei, incidena celor dou tipuri este urmtoarea: forma uoar
reprezint 75% din totalul gravidelor preeclamptice, iar cea sever reprezint doar
25% din gravidele diagnosticate cu preeclampsie[4].
Factorii de risc pentru apariia preeclampsiei includ patologii medicale care pot
determina boli microvasculare (diabet zaharat, hipertensiune arterial cronic, boli
vasculare sau boli tisulare), sindromul antifosfolipidic, deficiena de proteine C, S i
antitrombin i nefropatiile. Ali factori de risc sunt asociai mamei, tatlui sau
ftului[2].
Etiologia preeclampsiei nu este nc cunoscut la ora actual. Au fost emise o serie
de teorii, dar care nu au fost complet aprobate. Mecanismele etiologice ale
preeclampsiei sunt puin cunoscute, dar par a fi datorate unei ischemii uteroplacentaie rezultat prin creterea rezistenei vasculare i descreterea fluxului
sangvin utero-plancentar, un dezechilibru imunologic produs de o leziune
endotelial sau o deplasare a balanei prostaglandinelor i tromboxanilor fa de
prostacicline determinnd vasoconstricie i agregare plachetar[5]. Teorii recente
susin c la baza etiologiei preeclampsiei o contribuie semnificativ o are
dezechilibrul dintre factorii angiogenici - factorul de cretere endotelial vascular
(VEGF) i factorul de cretere placentar (PlGF) i cei antiangiogenici tirozinkinaza solubil 1 fms-like (sFlt1) i endoglina solubil (sEng)[6].
Material i metod
Lucrarea a fost realizat sub forma unui studiu prospectiv de tip caz-martor (casecontrol) i s-a desfurat n perioada ianuarie 2009 decembrie 2012 n Clinica de
Obstetric-Ginecologie i Clinica de Anestezie-Terapie Intensiv din cadrul
Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova. Au fost incluse n studiu un numr de
92 de gravide dintre care 65 au fost diagnosticate cu preeclampsie i 27 au fost
gravide normotensive. Pacientele au fost repartizate pe baza clasificrii
preeclampsiei n trei loturi de studiu: lotul A Preeclampsie uoar 44 paciente;
lotul B Preeclampsie sever 21 paciente i lotul C Gravide normotensive 27
paciente (lot de control).
Am folosit o serie de criterii de includere n studiu a pacientelor: gravide cu vrsta
ntre 16 i 40 de ani ce au indicaie de natere prin operaie cezarian, paciente ce
au fost informate cu privire la studiu, au acceptat voluntar participarea i au semnat
un formular de consimmnt, sarcin peste 20 de sptmni, absena altor
complicaii ale sarcinii, absena antecedentelor de preeclampsie, absena din
antecedentele personale patologice a unor afeciuni cronice ce ar putea influena
parametrii studiai: afeciuni ginecologice n antecedente, hipertensiune arterial
(primitiv/secundar),
insuficien
renal
cronic;
insuficien
hepatic,
era de ateptat, toate celelalte date clinice (TAM, diurez, BMI) i obstetricale
(paritate, vrst gestaional, greutate fetal, prematuritate) au fost semnificativ
modificate (p<0.05) att la pacientele cu preeclampsie uoar, ct i sever
comparativ cu gravidele normotensive din lotul de control.
Am nregistrat creteri semnificative (p<0.001) ale proteinuriei i transaminazelor
(ALT, AST), precum i scderea semnificativ (p<0.001) a numrului trombocitelor
la pacientele din loturile A i respectiv B comparativ cu cele din lotul C. Valorile
nregistrate pentru hemoglobina, hematocrit, INR, fibrinogen i creatinin nu au
suferit modificri semnificative la pacientele cu preeclampsie.
Este tiut c nivelurile PlGF sunt crescute n general n sarcin, astfel nct i n
cadrul studiului nostru valorile sale au fost peste cele normale n toate cazurile (N <
20 pg/ml), fiind cuprinse ntre 46 i 315 pg/ml, cu o medie general de 138.7 56.6
pg/ml. Am obinut valori crescute al PlGF pentru gravidele normotensive din lotul C
cu o medie de 195.6 60.9 pg/ml, precum i valori semnificativ sczute (p < 0.001)
att la pacientele cu preeclampsie uoar (126.6 29.9 pg/ml) ct i la cele cu
preeclampsie sever (138.7 56.6 pg/ml) fapt ce confirm ipoteza conform creia
nivelurile PlGF scad semnificativ n preeclampsie. Astfel, valorile PlGF-LCR au fost
cuprinse ntre 7.3 i 27.2 pg/ml, cu o medie general de 14.6 5.5 pg/ml. n
contrast ns cu valorile serice, n cazul PlGF-LCR am obinut valori semnificativ
mai mari la pacientele cu preeclampsie (16.9 5.0 pg/ml) fa de gravidele
normotensive (9.3 1.7 pg/ml) (p < 0.001). Aceast discordan este confirmat i
de evaluarea raportului dintre PlGF seric i PlGF din LCR ce avut o valoare de 9/1
pentru pacientele cu preeclampsie uoar i de 5.5/1 la cele cu preeclampsie
sever, pe cnd la gravidele normotensive raportul a fost semnificativ crescut la
22/1(p < 0.05). Aceast constatare sugereaz practic creterea de pn la 4 ori a
permeabilitii
barierei
hemato-encefalice
pentru
PlGF
la
pacientele
cu
Fig. 2 Corelaiile ntre valorile serice ale sFlt1 i PlGF i ntre PlGF i PlGF-LCR
n cazul PlGF, am evideniat o corelaie negativ puternic ntre valorile sale serice
i cele din LCR, cu un coeficient de corelaie R= - 0.7519 (p< 0.001). Prin contrast,
n cazul sFlt1, nu am obinut o corelaie ntre valorile din ser i LCR, R= - 0.0409
(p= 0.567). Aceste rezultate confirm c diferenele dintre valorile PlGF i sFlt1 ntre
ser i LCR nu se datoreaz interaciunii dintre acetia (n special n cazul LCR) ci
modificrilor de permeabilitate microvascular i ale barierei hemato-encefalice
care avantajeaz PlGF ce are o greutate molecular (16 kD) de peste 10 ori mai
mic dect a sFlt1 (180 kD).
Am efectuat n continuare analiza corelaiilor dintre fiecare marker i parametrii
clasici de gravitate ai preeclampsiei. Pentru PlGF am identificat corelaii
semnificative negative n ordinea importanei cu: TAM (R = - 0.5832, p< 0.001),
proteinurie (R= - 0.5425, p< 0.001) i AST (R= - 0.3620, p < 0.05) i o corelaie
semnificativ pozitiv cu trombocitele (R= 0.3504, p < 0.05). Nu au fost evideniate
corelaii semnificative nte PlGF i diurez, creatinin i ALT. n cazul sFlt1 au fost
identificate corelaii semnificative pozitive cu: TAM (R = 0.7080, p< 0.001),
proteinurie (R= 0.6539, p< 0.001) precum i AST (R= 0.4897, p<0.001) i corelaii
negative cu trombocitele (R= - 0.5764 p<0.001) i diureza (R= - 0.4803, p<0.05). Nu
au fost evideniate corelaii semnificative nte PlGF i creatinin sau ALT. PlGF-LCR
s-a corelat semnificative cu: TAM (R = 0.3925, p<0.05), AST (R= 0.3472, p<0.05) i
proteinurie (R= 0.2975, p<0.05). Nu au fost identificate corelaii n cazul PlGF cu
diureza, creatinina, trombocitele i ALT.
Remarcm deci n urma analizelor prezentate mai sus corelaii semnificative ntre
PlGF, PlGF-LCR i sFlt cu cei mai relevani parametri de gravitate ai preeclampsiei.
fr ca diferena ntre cei doi s fie semnificativ statistic (p=0.671). Valori ale
indicatorilor de performan semnificativ mai reduse dect n cazul TAM sau
proteinuriei (p <0.05) au fost obinute pentru trombocite de (Sn 91%, Sp 82%, AUC
= 0.884) i ALT (Sn 71%, Sp 86%, AUC = 0.853), n timp ce pentru AST am obinut
valori net inferioare ale Sn = 62% i Sp = 75%, valoarea AUC = 0.626 fiind
nesemnificativ statistic (p=0.098).
Fig. 4 Comparaie ntre curbele ROC i AUC pentru parametrii clinici, paraclinic i
factorii angiogenici la pacientele cu preeclampsie
Pentru factorii angiogenici serici am obinut valori prognostice semnificative
(p<0.001) pentru PlGF (Sn 66.7%, Sp 70.5% i AUC = 0.808, valoare prag 101
pg/ml, sFlt1 (Sn 100%, Sp 77.3% i AUC 0.891 pentru o valoare prag de 8497
pg/ml), precum i pentru raportul lor sFlt1/PlGF (Sn 80.9%, Sp 72.7%, AUC =
0.878, valoare prag > 76.4). n contrast, n cazul valorilor factorilor angiogenici din
LCR, PlGF s-a dovedit cel mai performant marker de prognostic (Sn 90.5% i Sp
75.0% valoarea prag >9.3 pg/ml, AUC = 0.871, p <0.001), semnificativ mai bun
dect raportul sFlt1/PlGF-LCR (AUC = 0.645, p <0.05 i Sn 76.2%, Sp 54.6% la o
valoare prag de 2.1) i sFlt1-LCR (AUC = 0.531, p =0.687 i Sn 61.9%, Sp 56.8%
pentru valoarea pragde 34.7 pg/ml).
Sumariznd, putem afirma c, dei sFlt1 seric s-a dovedit cel mai performant
indicator de gravitate al preeclampsiei, date fiind rezultatele slabe obinute n cazul
sFlt1-LCR, acesta nu poate fi folosit n siguran ca factor de prognostic n
preeclampsie. Astfel, PlGF se impune ca markerul de utilizat pentru diagnosticul de
gravitate al preeclampsiei.
10
Discuii
Aa cum am artat anterior, studii recente susin c la baza etiologiei preeclampsiei
se afl dezechilibrul dintre factorii angiogenici (PlGF, VEGF) i cei antiangiogenici
(sFlt1, sEng)[6].
sFlt-1 (sVEGFR-1) este o protein tirozin kinaza solubil 1 fms-like care
dezactiveaz proteinele ce determin creterea vaselor de snge[7] i are rolul de a
inhiba angiogeneza prin legarea de formele libere ale VEGF i PlGF[8] reducnd
efectele factorilor angiogenici asupra endoteliului matern i contribuind la
dezvoltarea ulterioar a hipertensiunii arteriale i proteinuriei. Ca urmare, nivelurile
serice ale sFlt-1, PlGF i VEGF n preeclampsie sunt modificate i se pot corela cu
severitatea bolii[9] similar cu rezultatele obinute n studiul nostru.
n sarcina normal, factorul proangiogenic PlGF este crescut nc din primele dou
trimestre de sarcin. n schimb, la pacientele cu preeclampsie acest factor este
sczut, iar factorul anti-angiogenic sFlt-1 este mult crescut i se menin astfel pe
toat durata sarcinii[10]. Deasemenea, tensiunea arterial medie se coreleaz
negativ cu nivelul plasmatic al PlGF i se coreleaz pozitiv cu raportul sFlt-1/PlGF[9].
n preeclampsie, tensiunea arterial se coreleaz negativ cu valorile sanguine ale
PlGF i pozitiv cu raportul celor doi factori sFlt-1/PlGF. Valorile sFlt-1 la pacientele
cu preeclampsie sunt mult crescute corelndu-se cu severitatea bolii. S-a constatat
c raportul dintre sFlt-1/PlGF este mult mai fidel n predicia preeclampsiei dect
msurarea independent a factorilor[11]. Studiul de fa confirm modificrile
semnificative ale markerilor angigenici n preeclampsie. Astfel, am artat c PlGF
scade semnificativ n preeclampsie i se coreleaz negativ cu TAM (R = - 0.58) i
cu proteinuria (R= - 0.54), iar sFlt1 i raportul sFlt1/PlGF cresc semnificativ i se
coreleaz pozitiv cu indicatorii de severitate ai preeclampsiei (R=0.48-0.71).
Multe studii au demonstrat c pentru diagnosticarea precoce i corect a
preeclampsiei sunt necesare prezena simptomelor de baz hipertensiunea arterial
i proteinuria, precum i evaluarea balanei dintre factorii proangiogenici i cei
antiangiogenici[12].
Se pare c aceti factori angiogenici prezint alterri semnificative i la nivelul
lichidului cefalorahidian la pacientele cu preeclampsie. Aceste modificri la nivelul
lichidului cefalorahidian pot duce la disfuncii endoteliale i la creterea
permeabilitii vasculare a barierei hematoencefalice ceea ce duce la apariia
11
[13]
. Mecanismele
12
pregnancies."
Am
ObstetGynecol
199(6):
653.e1-
653.10.1016/j.ajog.2008.
10. Levine RJ, et al. Urinary Placental Growth Factor and Risk of Preeclampsia. JAMA
2005;293:77-85.
11. Bushimschi C, et al. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and
identify women with severe preeclampsia. Am J ObstetGynecol 2005;192:734-741.
12. Lam C, Lim KH, Karumanchi S. Circulating Angiogenic Factors in the Pathogenesis and
Prediction of Preeclampsia. Hypertension Res 2005;46:1077-1085.
13. Foyouzi N., Norwitz E.R., Tsen L.C., Buhimschi C.S., Buhimschi I.A. Placental growth
factor in the cerebrospinal fluid of women with preeclampsia International Journal of
Gynecology and Obstetrics (2006) 92, 3237
14. Marilyn J. Cipolla, Richard P. Kraig Seizures in Women with Preeclampsia: Mechanisms
and Management Fetal Matern Med Rev. 2011 May; 22(02): 91108.
15. Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, Part 1: fundamental
imaging and clinical features. American Journal of Neuroradiology. 2008;29(6):1036
1042.
16. Torrillo TM, Bronster DJ, Beilin Y. Delayed diagnosis of posterior reversible
encephalopathy syndrome (PRES) in a parturient with preeclampsia after inadvertent
dural puncture. Int J Obstet Anesth. 2007 Apr;16(2):171-4.
17. Ekawa Y., Shiota M., Takako T., Shimaoka M., Tsuritani M., Kotani Y., Mizuno Y.,
Hoshiai H. Reversibile
posterior leukoencephalopathy
syndrome
accompanying
eclampsia: correct diagnosis using preoperative MRI. Tohoku J. Exp. Med., 2012, 226,
55-58.
14