NOIUNI DE

FARMACOCINETIC
GENERAL

ci
ci+1

ti

ti+1

NOIUNI INTRODUCTIVE
Definiie:
Farmacocinetica
evalueaz modificrile cantitative
si calitative, pe care le sufer n
timp substanta medicamentoas,
n funcie de doz i calea de
administrare n procesele de
absorbie,
distribuie,
metabolizare (biotransformare) i
eliminare.

procesele din etapele ADME

(absorbie, distribuie, metabolizare,
eliminare)
presupun
trecerea
membranelor biologice

TRECEREA PRIN MEMBRANE

BIOLOGICE (I)

1972 Singer &

Nicholson structur
bifosfolipidicde 80-100
n mozaic fluid;
matrice pentru enzime,
farmacoreceptori i alte
proteine funcionale i
structurale.

factori dependeni de membran

coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a
membranei,
prezena porilor,
existena unor, sisteme speciale de transport.
factori dependeni de medicamente
masa molecular,
structura chimic
constanta de ionizare-pKa).
factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale
membranei
pH-ul,
legarea de proteine,
vascularizaia,

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE

(II) procese de TRANSPORT PASIV

Filtrarea

intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile,

astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori (8) mpreun cu apa
(mecanism diferena de presiune hidrostatic sau osmotic);
moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un
diametru mai mare al porilor (60-80) - factor limitant: legarea de
proteinele plasmatice
Difuziunea simpl

(pasiv)
are loc datorit diferentei de
concentraie la nivelul celor dou fee
ale membranei;
n sensul gradientului de concentraie;
viteza de difuziune depinde de
diferena de concentraie;
Depinde de :
LIPOSOLUBILITATE;
GRAD DE IONIZARE;
LEGARE DE PROTEINE

Difuziunea facilitat
(pasiv)
implic
transportor
dar fr
energetic;

un
specific,
consum

TRECEREA PRIN MEMBRANE BIOLOGICE (III)

procese de TRANSPORT ACTIV

Transport activ
(pompe)

are loc mpotriva gradientului de concentraie;

necesit consum energetic (hidroliza ATP);
are specificitate steric;
exemple: hexozele i aminoacizii (transportori specifici n
SNC), pompa de iod (n tiroid)

ALTE PROCESE DE
TRANSPORT SPECIALIZAT

Transport prin ioni

pereche

compuii cuaternari de amoniu;

formare complexe (ioni pereche)
cu compui endogeni (mucina)
absorbabile prin difuziune;

Pinocitoza

nglobarea de ctre celule a unor picturi

care conin substaa dizolvat;
pictura este nconjurat de o poriune de
membran formnd o vezicul, care apoi se
detaeaz n citoplasm;
ex: vitamine liposolubile;

PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE (I)

Absorbia

ptrunderea de la locul de
administrare n mediul intern al
organismului (procesul prin care
substana activ ajunge n
circulaia sanguin);
depinde de 3 factori eseniali
care caracterizeaz medicamentul:
LIPOSOLUBILITATE;
GRAD DE IONIZARE;
LEGARE DE PROTEINE

Absorbie
Distribuie
Metabolizare
Eliminare
MEDICAMENT

LIPOSOLUBIL (coeficient de repartiie

octanol/ap);
NEIONIZAT (depinde de pH i pKa);
NELEGAT de PROTEINE (condiioneaz
mrimea moleculei)
ORGANISM
Calea de administrare;
Mrimea suprafeei de contact cu
medicamentul;
Circulaia sangvin local;
Funcia fiziologic a suprafeei de contact;
Modificri patologice (inflamaie, leziuni);
Timpul de contact cu membranele
absorbante.

ABSORBIA DIN STOMAC

Condiii existente:
pH acid (1-2);
enzime proteolitice (pepsina);
prezena alimentelor;
suprafa de absorbie de cca.
0,15 m2;

se
absorb
substanele
medicamentoase liposolubile i
cele neionizate (cu caracter acid);
administrarea
de
antiacide,
alcalinizarea
mediului
reduc
absorbia substanelor acide;
unele substane sunt degradate n
mediu acid (ex: benzilpenicilina).

ABSORBIA DIN INTESTIN

Condiii existente:
pH variabil de-a lungul intestinului (slab acid n
duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n jejun 7.5-8) ;
suprafaa mare de absorbie (100 m2)
vascularizaia bogat;
prezena unor sisteme solubilizante, respectiv
mecanisme transportoare specializate;
enzime proteolitice, sruri biliare;
prezena alimentelor;

se
absorb
substanele
medicamentoase liposolubile i cele
neionizate (att cu caracter slab acid,
ct i slab bazic) ;
nu se absorb n form nedegradat
substanele cu structur proteic;
absorbia are loc la nivelul sistemului
port hepatic efectul primului pasaj
hepatic!!

ABSORBIA DIN RECT

se
absorb
substanele
medicamentoase liposolubile i cele
neionizate (att cu caracter slab acid,
ct i slab bazic) ;
forme
farmaceutice
specifice
(supozitoare, clisme)
efecte sistemice sau locale;

Avantaje:
se pot administra medicamente cnd
calea oral nu este disponibil ;
evit parial primul pasaj hepatic!!;
Dezvantaje:
absorbie variabil
incomplet);

(inegal

ABSORBIA BUCAL i SUBLINGUAL

Condiii existente:
suprafaa mic de absorbie (0,02 m2)
vascularizaia foarte bogat;

se
absorb
substanele
medicamentoase foarte liposolubile i
neionizate i active la doze mici;
efect prompt!;
evit efectul primului pasaj hepatic!!

se pot administra: nitroglicerin, hormoni

(metiltestosteron, izoprenalin etc.)

ADMINISTRAREA
MEDICAMENTELOR pe piele i
mucoase

efecte locale; forme farmaceutice adecvate

(comprimate vaginale, ovule)
se administreaz antibiotice, antimicotice,
AINS, corticosteroizi, spermicide(efecte locale)

efecte locale sau sistemice; forme farmaceutice

adecvate (unguente, loiuni, TTS)
se administreaz antibiotice, antimicotice,
AINS, corticosteroizi, retinoizi de uz topic (efecte
locale)
analgezice (fentanil), hormoni (testosteron),
antianginoase (nitroglicerin) efecte sistemice;

uz terapeutic sau
diagnostic;
forme farmaceutice
adecvate
(colire,
unguente oftalmice,
dispozitive speciale);

ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR
prin inhalaie

uz local (antiastmatice, mucolitice);

uz sistemic (anestezice generale inhalatorii)

CI ARTIFICIALE DE ADMINISTRARE A
MEDICAMENTELOR

Ci intravasculare
calea intravenoas (i.v.);
calea intraarterial (i.a).

Ci extravasculare
calea intramuscular (i.m.);
calea subcutanat (s.c);
calea
intradermic
(i.derm.);
calea intraarticular;
calea intrarahidian;
calea intraperitoneal;
calea intrapleural etc.

PRINCIPALELE PROCESE
FARMACOCINETICE (II)

Distribuia

transportul medicamentelor n
snge i difuziunea n esuturi;

Q
Vd
c0

Absorbie
Distribuie
Metabolizare
Eliminare

cantitatea
de
medicament administrat
intravenos (Q)
concentraia plasmatic
n mg/l (c0);

FACTORII CARE
CONDIIONEAZ
DISTRIBUIA:

intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg;

extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18

l/kg;
intracelular (Vd42 l sau 0,61l/kg);

exist substane care au un volum de

distribuie foarte mare (600-1200 l!)
afinitate superioar pentru proteinele
tisulare fa de cele plasmatice;

Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide

pH-ul local
Procesele de transport activ
Permeabilitatea capilar (capilare hepatice, capilare
glomerulare)

Distribuia

M
LEGAREA DE
PROTEINELE
PLASMATICE:

k1
k2

MP

M
-moleculele libere de medicament;
P
-moleculele de protein (albuminele serice, alfa1-acid
glicoproteina, lipoproteinele);
MP
-complex format medicament-protein;
k1
- constanta de asociere;
k2
- constanta de disociere.

Procentul de fixare - reprezint raportul

dintre fracia liber i cantitatea total de
medicament din plasm; fn fracia liber sau
nelegat (singura activ farmacodinamic);
Forma legat (de proteinele plasmatice) este inactiv, deoarece moleculele de
medicament n aceast form nu vor putea
trece prin membrane;

fn

concentratia medicamentului nelegat

concentratia total

Interaciuni de deplasare;
la administrarea mai multor medicamente n
procesul de legare de proteinele plasmatice,
acestea pot intra n competiie pentru acelai
loc de legare, avnd loc "interaciuni de
deplasare

creterea
aciunii
farmacodinamice;
ex. AINS + anticoagulante orale; AINS +
antidiabetice orale

DISTRIBUIA n
teritorii speciale:
Bariera hemato-encefalic
(bariera snge-creier)
format din celule endoteliale, puin
permeabile;
prezena jonciunilor strnse i de
adeziune
lipsa fenestraiilor
lipsa vacuolelor de pinocitoz

Bariera feto-placentar
membran lipidic cu pori largi, care
permite trecerea unor medicamente de
la mam la ft determinnd apariia unor
nivele tisulare de medicament la ft care
pot avea uneori consecine teratogene

obstrucia spaiului intercelular;

caracteristica esenial a substanelor
care trec BHE: LIPOFILIA;
sisteme de transport activ pentru hexoze,
aminoacizi;

 o etap prin care organismul

transform
unii
compui
de
provenien exogen, printr-un lan
de reacii biochimice, catalizate
enzimatic, n compui inactivi, cu o
hidrosolubilitate mai accentuat;
consecin:
modificarea structurii chimice a
moleculei
medicamentoase
(liposolubil hidrosolubil);
detoxifiere (compui mai uor
de eliminat)

PROCESE METABOLICE:

Medicament
liposolubil

reaciile non-sintetice (reaciile fazei I) apar

sau sunt evideniate grupri funcionale care
confer un grad de polaritate metabolitului
primar
reaciile de sintez (reaciille fazei a II-a)
metaboliii primari sunt conjugai cu substraturi
endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare,
glutation-conjugare, sulfoconjugare, metilare),

Metabolizarea
(biotransformarea)

LOCALIZARE:
ficat;
alte organe i esuturi (perete
intestinal, rinichi, snge)
Reaciile fazei I
(nonsintetice)

Hidrolize
Oxidri
Reduceri

Metabolii primari
cu grupri hidrofile
Conjugri

Reaciile fazei II
(sintetice)

Metabolii finali
conjugai, intens
hidrosolubili

Metabolizarea

Factorii care influeneaz

metabolizarea :

(biotransformarea)

TIPURI DE ENZIME CARE

metabolizeaz
medicamentele:
ENZIME MICROZOMIALE (OFMM
oxidaze cu funcii mixte
microzomiale):
localizare: microzomii hepatici (fac
parte din sistemul enzimatic al
citocromului P450);
specificitate: lipsa specificitii de
substrat (metabolizeaz xenobiotice cu
structuri extrem de diferite);
sunt INDUCTIBILE (rata sintezei lor
crete sub aciunea unor inductori
enzimatici);
catalizeaz mai ales reacii de oxidare
(dar i reducere sau glucuronoconjugare)

structura chimic a medicamentului;

specia;
starea fiziologic particular;
vrsta;
fluxul sanguin hepatic;
inducia i inhibiia enzimatic.

ENZIME NEMICROZOMIALE:
localizare: enzime libere (plasm,
ficat, alte esuturi);
specificitate:
specificitii
de
substrat
(sunt
enzime
ale
metabolismului
intermediar

metabolizeaz compui endogeni i

substane cu structur asemntoare
acestora);
NU sunt inductibile;
catalizeaz mai ales reacii de oxidare,
hidroliz, decarboxilare.

Metabolizarea
(biotransformarea)

CONSECINELE METABOLIZRII
MEDICAMENTELOR

inactivarea substanei;
activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un
pro-drug (compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs
activ terapeutic
creterea efectului terapeutic;
obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic;
obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic;
obinerea metaboliilor toxici ;
obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv
care prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

INTERACIUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI DE

BIOTRANSFORMARE
INDUCIA ENZIMATIC
proces metabolic care const n
stimularea sintezei unor enzime cu rol n
metabolizarea
medicamentelor
sub
aciunea unei substane exogene numit
inductor enzimatic;
viteza de metabolizare a
medicamentelor;
concentraia plasmatic a
acestora ineficacitate terapeutic,
necesitatea
mririi
dozei
de
medicament pentru a obine acelai
efect terapeutic;
caracteristici:
este dependent de specie;
este dependent de doza administrat
a substanei inductoare;
este variabil ca durat (lent
reversibil);
inductori
enzimatici:
barbituricele
(fenobarbital), rifampicina, carbamazepina

INHIBIIA ENZIMATIC
fenomen de sens opus induciei sub
aciunea unei substane exogene numit
inductor
enzimatic
(prin
inhibitie
competitiv sau necompetitiv);
viteza de metabolizare a
medicamentelor;
concentraia plasmatic a
acestora risc de toxicitate la doze
teraputice ;
inhibitori
enzimatici:
imidazolii
antifungici
(ketoconazol),
eritromicina,
cimetidina