Ghid de diagnostic i tratament

Boala Wilson
Gheorghe Blan, Florea Voinea

Categorii de dovezi :
I.
II.

III.
IV.

Dovezi aferente unor varii trialuri controlate, randomizate i optim

configurate, fiecare cu nivel de cuprindere statistic semnificativ ;
Dovezi aferente cel puin unui trial clinic larg, optim configurat, cu
sau fr randomizare , unui studiu de grup sau control-analitic de
caz, ori unei meta-analize optim configurate
Dovezi bazate pe experin clinic, studii descriptive sau rapoarte
ale unor comisii de experi;
Dovezi neclasificate

Introducere
Boala Wilson , consacrat ca degenerescen hepato-lenticular dup descrierea
originar a autorului (Kinnear Wilson, 1912), reprezint o entitate patologic relativ
rar, ale crei criterii de definiie s-au constituit din fapte de observare clinic i
cercetare pe durata a peste 9 decenii. Semnalat ca afeciune neurologic familial cu
evoluie letal asociind afectare hepatic cirogen, boala a fost sugerat corelabil cu
tulburri n metabolismul cuprului (Cu) prin descrierea depozitelor pericorneene
inelul Keyser-Fleischer . Intuit pe coordonatele agregrii familiale a cazurilor i
incidenei semnificativ crescute n arii de consanguinitate, condiia genetic a
afeciunii i modelul transmisibilitii autosomal-recesive au fost dovedite de Bearn
(1960). n 1993 este identificat gena calificat responsabil n dezvoltarea proceselor
patologice ale metabolismului cuprului gena ATP7B, localizat la nivelul
cromosomului 13q14-q21 , implicat n sinteza ATP-azei tip P metal-transportoare
i care , exprimat n paticular la nivel hepatocitar, opereaz n transportul
transmembranar al cuprului favoriznd eliminarea biliar. Se subliniaz c defectul
genetic identificat conduce la diminuarea excreiei biliare a cuprului, n condiiile unei
absorbii intestinale i transportului spre hepatocit, neafectate. Corolar,
suprancrcarea celulei hepatice amorseaz mecanisme distructive celulare, eliminarea

cuprului i vehicularea sanguin spre alte sisteme celulare (sistem nervos central,
structuri oculare, rinichi, cord, sistem osos etc.) Suplimentar, se apreciaz afectat
incorporarea cuprului n sistemele enzimatice (lysyl-oxidaza, cytochrom-oxidaza,
superoxid-dismutaza, dopamin-beta-hydroxylaza) i ceruloplasmin, cu reducerea
corespondent a nivelului seric al acesteia. Rata acumulrilor tisulare a Cu este
variabil, ntr-o secven imuabil, cu precedena determinrilor hepatice oricror alte
localizri. Din aceast perspectiv, developarea clinic comport ca domenii de
exprimare simptomatic prioritare manifestrile hepatice, neurologice i psihice.
Afeciunea este prima ca importan n seria manifestrilor individualizate ca
penetran fenotipic n acelai cadru (boala Menke defect de transport al Cu, cu
transmitere X-gonosomal i Indian Childhood Cirrhosis tulburare de stocare cu
exprimare n copilrie ca hepatopatie cu evoluie letal n primii 3-4 ani de via,
foarte probabil legat de un exces de absorbie).
Definiie
Boala Wilson reprezint o entitate clinico-biologic corelat tulburrilor
metabolismului cuprului cu afectarea excreiei biliare, capitalizare prioritar la nivelul
ficatului dar i altor esuturi i organe (sistem nervos, cornee, rinichi, cord, sistem
osos), patogenetic subsecvente exprimrii unui defect genetic (gena ATP7B) cu
transmitere autosomal recesiv.
Epidemiologie
Incidena global a bolii Wilson este estimat la 10-30 milioane de cazuri.
Corespondent unei distribuiii medii de 1/40.000, frecvea afeciunii variaz n limite
relativ largi, ntre 1/30.000 , n Japonia i 1/100.000, n Australia. Transmiterea
genetic explic incidena crescut n consanguinitate, cadru n care se regsesc peste
60% dintre cazuri. Evaluat la condiia statusului heterozigot, frecvena defectului
genic este apreciat la 1/90-100.
Manifestat ca boal hepatic, afeciunea este diagnosticat n perimetrul
copilriei i adolescenei, ndeosebi n intervalul 10-13 ani, exprimarea psihoneurologic caracteriznd ca vrst de debut intervalul 19-20 ani.
Cu semnificaie epidemiologic poate fi consemnat incidena dominant a
cazurilor cu debut fulminant la sexul feminin (4 : 1) .
Fiziopatologie
Expunerea rezumat a ctorva date asupra absorbiei, transportului,
metabolismului i stocrii Cu se impune necesar unei corecte nelegeri a suportului
fiziopatologic al bolii Wilson.

Oferta alimentar de Cu este diferit, dependent de obiceiurile i

particularitile nutriionale individuale, etnice i geografice. Determinrile cantitative
au confirmat pentru cerealele brute, fasolea uscat, fructele de mare, ciocolat i
viscere cel mai important coninut n Cu.
Capitalul mediu corporal de Cu pentru un subiect de vrst adult este de 50100 mg. Aportul mediu zilnic de Cu alimentar este estimat la 2-5 mg. Pentru o
absorbie n proporie de 40-60% realizat la nivelul stomacului i intestinului subire,
este apreciat o absorbie echivalent de 1-2 mg/zi.
La nivelul celulelor intestinale, Cu este stocat n complexe proteice
(metallothioneine) sau poate fi preluat n circulaia venoas portal legat de albumin
i aminoacizi. Sub form de Cu ionic circul liber n cantiti nesemnificative.
Disponibilitatea de complexare enterocitar este discutat ca mecanism n reglarea
absorbiei, descuamarea variabil a epiteliilor enterice de cptuire putnd juca un rol
n exportul fecal al Cu.
Accesul hepatocitar al Cu este facilitat specific pentru forma legat de
albumin, aproape 90% din cantitatea preluat regsindu-se intrahepatocitar la
aproximativ 3 ore dup absorbie. Ciclul hepatocitar al Cu urmeaz secvenial etape
distincte :
- legarea iniial cu proteine de greutate molecular mic (metallothioneina
i cuprophylina citosolice i metallothioneina lisosomal
hepatomitochodrocupreina neonatal) ;
- ncorporarea la nvelul reticulului endoplasmatic n proteine specifice
enzime eseniale, cu aciuni diverse , la nivelul esutului conjunctiv i
elastinei (lysyl-oxidaza), n inactivarea radicalilor liberi ( superoxiddismutaza citosolic), transferul de electroni (citochrom C-oxidaza),
producerea de pigmeni (tyrozinaza) i neurotransmitori (dopamin betahydroxylaza) ;
- ncorporarea n apoceruloplasmin cu formarea ceruloplasminei
(holoceruloplasmina), o alfa-2-glicoprotein cu o capacitate de legare de
6 atomi de Cu/molecul.
Ceruloplasmina reprezint forma principal de transfer i transport plasmatic
a Cu hepatocitar (aproximativ 90% a Cu circulant). Rolul fiziologic al ceruloplasminei
este insuficient cunoscut ; se apreciaz a avea i activitate enzimatic feroxidazic i
n metabolismul aminelor (p-phenylamin-diamina i o-dianisidina), fenolilor, cisteinei
i acidului ascorbic. Valorile normale ale ceruloplasminei plasmatice la adult sunt de
20-45 mg/dl, pentru o concentraie plasmatic a Cu de 70-125 mg/dl. Concentraii
crescute ale ceruloplasminei pot fi ntlnite n afeciuni inflamatorii acute, stri
corelate cu hiperestrogenism (sarcin, tratament substitutiv estrogenic, utilizarea de
contraceptive orale) , tratamente cu hormoni tiroidieni sau testosteron, deficitul de

corticosteroizi. Deficitele tranzitorii de sintez a ceruloplasminei din primele 6 luni de

via , explic valorile sczute ale ceruloplasminemiei n acest interval de vrst.
Peste 80% din Cu alimentar absorbit este excretat biliar. Eliminarea biliar
este asigurat printr-un proces de exocitoz a Cu lisosomal n canaliculii biliari, ntr-o
form complexat proteic, incompatibil cu reabsorbia intestinal. O fracie redus
este eliminat urinar, salivar i prin sngele menstrual.
Repartiia tisular a Cu stocat este variabil ; aproximativ 50% este
identificat la nivelul sistemului muscular i osos, 15% la nivel hepatic i n procente
sensibil mai reduse la nivelul sistemului nervos central, cordului sau rinichiului.
Raportat faptelor anterior expuse, trebuie subliniat c, n boala Wilson, dou
tulburri majore se identific incriminabile : rata redus de ncorporare a Cu n
ceruloplasmin i excreia biliar deficitar.
Concentraia plasmatic a ceruloplasminei este redus n peste 95% dintre
cazurile de boal Wilson cu penetran fenotipic complet i numai n aproximativ
10% dintre cazurile heterozigote. Se justific consemnat faptul c un nivel seric sczut
al ceruloplasminei poate fi regsit i n alte forme severe de afectare hepatic,
sindroamele de malabsorbie, malnutriie , sindroamele nefrotice i
hipoceruloplasminemia ereditar . Aceast ultim entitate asociaz fenomene de
degenerescen nervoas, retinian i pancreatic consecine ale acumulrii fierului ;
creterea feritinemiei i anemia, frecvent constatate, pot fi identificate ca principal
argument n suspectarea valenelor enzimatice feroxidazice ale ceruloplasminei.
Patogenetic, boala Wilson apare fundamental corelat cu defecte n
eliminarea biliar a Cu i acumularea tisular ntr-o secven exprimnd ierarhizarea
disponibilitilor de stocare : hepatice, corneene, cerebrale, renale, osoase , cutanate i
la nivelul sistemului endocrin.
Nu este cunoscut cu precizie inta primordial a efectelor acumulrii toxice
a Cu. Se consider c excesul de Cu acioneaz ca promotor al formrii de radicali
liberi cu efecte oxidante asupra lipidelor i proteinelor. Radicalii liberi generai
reacioneaz cu acizii grai polinesaturai i acizii nucleici, conducnd la alterarea
funciilor membranare n ansamblul lor, fosforilarea oxidativ mitocondrial,
perturbarea controlului nuclear al funciilor celulare, sintezei proteice i la
expansiunea citosolic a enzimelor lisosomale. Modificri ultrastructurale interesnd
reticulul endoplasmic, mitocondriile, peroxisomii i nucleii sunt constatate n stadii
precoce de constituire a leziunilor hepatice. Sistemele enzimatice lisosomale care
conin grupri sulfhydril sunt inhibate , Cu iniiind deopotriv polimerizarea
proteinelor bogate n structuri chimice thyolice (tubulina) i manifestnd efecte
perturbatoare asupra transportului proteinelor i declanarea formrii de compui cu
aciune stimulativ mitotic. Produii de peroxidare lipidic (malondialdehida)
stimuleaz exprimarea genic a sintezei de colagen n fibroblati i lipocite cu
fibrogenez secundar. Perturbrile respiraiei mitocondriale i scderea activitii

citochromului C sunt procese suportive ipotezei conform creia mitocondria

reprezint o int important n exprimarea toxicitii Cu asupra hepatocitului.
Asupra sistemului nervos, sunt discutate deopotriv efecte toxice directe i
indirecte (prin inhibiia monoaminoxidazei A cerebrale).
Manifestri clinice
In boala Wilson, manifestrile clinice au o exprimare secvenial,
superpozabil fenomenului dinamic al acumulrii cu impact toxic a Cu n organe i
esuturi. Stocarea are loc precoce la nivelul ficatului, relevarea afectrii putnd fi
consemnat chiar la vrsta de 3-5 ani. Epuizarea capacitii de stocare hepatic
determin redistribuirea sistemic i acumulrile la nivelul sistemului nervos central,
consolidate obinuit dup vrsta de 20 de ani, cu instalarea manifestrilor neuropsihice
ale bolii. Acumulrile corneene se exprim prin constituirea inelului caracteristic
Keyser-Fleischer, inel brun-verzui, dispus periferic, pe faa posterioar . In ordine,
afectarea organic prin acumulare de Cu poate interesa rinichiul, sistemul osos, pielea
i sistemul endocrin. Manifestrile hepatice, neuropsihice i inelul Keyser-Fleischer se
constituie ca repere clinice fundamentale n recunoaterea bolii Wilson.
Manifestrile hepatice
Au o exprimare larg variabil, ntr-o plaj desfurat ntre alterri
biochimice fr corespondent simptomatic i manifestrile insuficienei hepatice acute
cu evoluie fulminant. Hepatomegalia asimptomatic, splenomegalia izolat, valori
persietnt crescute ale transaminazelor, steatoza hepatic, hepatita acut, hepatita de
tip autoimun,hepatita cronic activ, ciroza hepatic compensat sau decompensat
i insuficiena hepatic fulminant reprezint circumstanele clinice n care afeciunea
poate fi suspectat.
Manifestrile hepatice nu apar niciodat naintea vrstei de 3-5 ani,
relevndu-se n primele decenii de via.
Hepatomegalia asimptomatic, adesea minim i identificarea unor valori
uor crescute ale transaminazelor sunt descoperite frecvent ntmpltor (subieci
asimptomati ci, examinai i/sau explorai circumstanial). Alteori, n acelai context ,
histopatologic sunt constatate modificri steatozice.
Splenomegalia izolat poate fi constatat uneori ca expresie a
hipertensiunii portale n evoluia unei ciroze asimptomatice.
Hepatita acut, ca modalitate de relevare a bolii Wilson nu difer clinic de
alte forme de hepatit acut (viral sau toxic). Este forma de debut pentru
aproximativ 25% dintre cazuri, icterul, astenia, anorexia, greurile sau durerile
abdominale reprezentnd simptome obinuite care motiveaz consultul medical.

Debutul manifestrilor clinice este circumscris uneori unui episod infecios. Remisia
temporar este frecvent complet . Se semnaleaz relevana unei anemii hemolitice
uoare i a unor niveluri serice sczute ale acidului uric care se impun elemente de
sugestie n investigarea bolii.
Hepatita cronic activ evoluiaz obinuit la adolesceni i adultul tnr i
se manifest cu tabloul comun al oricror alte forme etiologice de hepatit cronic :
astenie, anorexie, sindroame dispetice proteiforme, amenoree, pubertate tardiv,
poliartralgiile precednd adesea icterul i creterea nivelului seric al transaminazelor.
Uneori edemele i ascita orienteaz diagnosticul de boala hepatic, hepatosplenomegalia uoar, valorile transaminazelor, hipoalbuminemia, creterea
concentraiei serice a gama-globulinelor i tabloul histologic al punciei biopsie
hepatice caracteriznd entitatea. Biologic, uneori evoc hepatita cronic autoimun.
Regsit la vrsta copilriei sau adultul care nu probeaz un control terapeutic, tabloul
impune un demers evaluator considernd ipoteza diagnostic a bolii Wilson.
Ciroza hepatic , silenioas sau cu exprimare plenar a tuturor semneleor
clinice caracteristice, la etapa manifestrii semnelor neurologice este constituit n
toate cazurile de boala Wilson. Semnele cutanate, splenomegalia, ascita, hemoragia
digestiv , icterul, tulburrile de coagulare, peritonita bacterian spontan,
manifestrile encefalopatice ori sindromul hepato-renal, comune tuturor formelor
etiologice nu creeaz dificulti de recunoatere dar , ncadrarea diagnostic nu rareori
este amnat. In context, investigarea particularizat suspiciunii de boal Wilson se
justific n toate cazurile de ciroz ale adolescentului i adultului tnr fr o etiologie
aparent a afeciunii.
Insuficiena hepatic fulminant asociind anemia hemolitic Coombsnegativ i insuficiena renal acut reprezint o eventualitate relativ rar de debut n
boala Wilson. Obinuit se substituie evoluiei particulare a unei hepatite acute, cu
instalarea rapid-progresiv a insuficienei hepatice severe, icter intens, manifestri
encefalopatice i tulburri de coagulare, n majoritatea cazurilor cu prognostic infaust.
Evaluarea unor niveluri sczute ale fosfatazei alcaline i relativ modeste de cretere
ale transaminazemiei, n contrast cu severitatea fenomenelor clinice de insuficien
hepatic trebuie s conduc la suspiciunea bolii Wilson. Aceeai relevan este de
rezervat raportului fosfataz alcalin/bilirubin <2, parametru identificat cu
sensibilitate i specificitate absolut pentru insuficiena hepatic wilsonian. Necroza
hapatocitar explic valorile crescute ale cupremiei, aparent paradoxale dar
caracteristice. In context trebuie menionat faptul c tablouri comparabile pot dezvolta
pacienii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehydrogenaz sau thalasemie sau bolnavi
wilsonieni cu suprimarea neavizat a terapiei chelatoare.

Manifestrile neuropsihice
Sunt de o considerabil diversitate i bogat exprimate deopotriv n
formele al cror tablou clinic de relevare evoc modelul hepatitei cronice active,
cirozei hepatice sau insuficienei hepatice fulminante.
Manifestrile neurologice, posibil prezente i la vrsta copilriei, sunt
exprimate obinuit mai trziu dect cele hepatice, adesea n al treilea deceniu.
Tulburrile de micare (tremurturi, micri involuntare), disartria, distonia rigid,
sindromul pseudobulbar, convulsiile, cefaleea migrenoid, tulburrile de somn
reprezint cele mai frecvente manifestri neurologice n boala Wilson. Tremurturile
asimetrice apar la peste jumtate dintre bolnavi i pot avea caracter variabil (posturale,
kinetice sau de repaus). Cu exprimare precoce sunt consemnate dificultile de
vorbire, salivaia excesiv, ataxia i faciesul masc. Spasticitatea, distonia rigid,
convulsiile i contracturile n flexie se regsesc mai frecvent ca manifestri
neurologice tardive. Sunt sistematizate patru modele de relevare clinic a
manifestrilor neurologice :
- parkinsonian (aproximativ 45% dintre cazuri), cu inexpresivitate mimic
i tulburri de micare ;
- pseudosclerotic (aproximativ 24%), cu tremurturi evocnd scleroza
multipl ;
- distonic (aproximativ 15%), caracterizat prin hipertonie i tulburri de
micare a membrelor ;
- coreic (aproximativ 11%), caracterizat prin prezena micrilor coreoatetozice asociate distoniei .
Manifestrile psihice, ntlnite n 10-20% dintre cazuri, sunt
deopotriv diverse i de inegal semnificaie. Includ : labilitate emoional,
dezinhibiie, impulsivitate, tulburri de personalitate , nevroze, depresii,
psihoze. Din perspectiva nivelelor de sistematizare pot fi comportamentale,
afective, cognitive i schizofrenoide.
Semnificaia diagnostic a manifestrilor neuro-psihice justific
observarea minuioas, identificarea precoce facilitnd demersul evaluator,
diagnosticul i ameliorarea performanelor tratamentului recuperator.

Manifestrile oftalmologice
Cuprind depozitele de Cu n membrana Decement, la nivelul
limbului sclero-cornean, relevate ca inel Keyser-Fleischer i la nivelul cristalinului,
exprimate prin cataract.
Inelul Keyser-Fleischer poate fi observat direct ca o band
pericornean de culoare galben-brun-verzui.Apare iniial la nivelul polului superior,
extinzndu-se secvenial la nivelul polului inferior i apoi circumferenial. Examenul
oftalmoscopic faciliteaz o examinare detaliat. Examinarea cu ajutorul lampei cu
fant i gonioscopia optimizeaz constatarea inelului pericornean, prezent n aproape
60% dintre cazurile cu manifestri hepatice i la peste 95% din cazurile cu manifestri
neurologice. Considerat patognomonic bolii Wilson, inelul Keyser-Fleischer poate
apare deasemenea n afeciuni hepatice cronice colestatice (atrezia biliar parial,
ciroza biliar primitiv, colangita sclerozant primitiv i unele cazuri de ciroze
criptogenetice).
Cataracta este cu o dispunere caracteristic a depozitelor
(sunflowers) i particular prin faptul de a nu afecta funcia vizual. Este
obiectivabil deasemenea prin examinarea cu lampa cu fant.
Inelul Keyser-Fleischer i cataracta comport rezolutivitate
terapeutic, supravegherea specializat putndu-se constitui ca modalitate de apreciere
a eficacitii terapeutice i complianei bolnavului.
Manifestri ale altor aparate i sisteme
n boala Wilson pot fi ntlnite deasemenea alte multiple manifestri,
expresie a complexelor consecine funcionale ale depozitrii Cu. ntre acestea sunt
consemnate manifestrile renale (aminoacidurie i litiaza urinar), musculoscheletale
(osteopenia, osteoporoza, artritele, osteocondrita disecant, condromalacia rotulian i
condrocalcinoza), hematologice (hemoliza intravascular Coombs-negativ), cardiace
(aritmii), pancreatice (pancreatita), endocrinologice (hipoparatiroidism) , tulburri
menstruale, infertilitate, avorturi repetate.
Manifestrile renale pot fi relaionate primar sau secundar efectelor
Cu eliberat de la nivel hepatic dei defectul genetic caracteristic este exprimat i la
nivelul esutului renal. Sunt evocate manifestri clinice similare celor ntlnite n
sindromul Falconi , probnd acidifiere renal defectiv i pierderi renale crescute de
aminoacizi, glucoz, fructoz, galactoz, pentoz, acid uric, fosfai i calciu. Litiaza
urinar, ntlnit n peste 15% dintre cazuri, se poate corela hipercalciuriei i
incapacitii de acidifiere renal. Hematuria, nefrocalcinoza, proteinuria, peptiduria
sunt deopotriv raportate n context, ultimele dou putnd aprea att ca expresie a

afectrii renale, ct i cu semnificaia efectelor adverse ale tratamentului cu Dpenicillamin.

Raportate acestui complex cadru de manifestri ale afeciunii, la etapa
evalurii clinice se impun recomandrile :
1. Ipoteza diagnostic a bolii Wilson trebuie considerat i probat
sistematic pentru subieci care, n intervalul de vrst 3-45 de ani,
prezint tulburri hepatice nencadrate etiologic (III) ;
2. Intr-un context clinic de suspectare a afeciunii, relevana diagnostic
a identificrii inelului Keyser-Fleischer justific investigarea acestuia
printr-un examen oftalmologic specializat cu lampa cu fant ; absena
inelului nu exclude diagnosticul de boal Wilson mai ales la bolnavii
cu afectare neurologic evident.

Metode de diagnostic
Demersul investigaional de probare diagnostic a bolii Wilson trebuie
subordonat reevocrii condiiei metabolice a afeciunii rezumnd acumularea
progresiv a Cu n relaie cu ineficiena mecanismelor de eliminare biliar i
incorporare n ceruloplasmin, aferente exprimrii carente a defectului genei ATP7B.
Sumeaz investigaii care atest afectarea funcional hepatic i neurologic precum
i consecinele umoral-biochimice specifice metabolismului Cu.
Probe biochimice hepatice
Sindromul de citoliz probeaz impactul distructiv hepatocitar al acumulrii
hepatice a Cu. Valorile transaminazelor se relev, cu excepia stadiilor incipiente ale
afeciunii, variabil crescute. Obinuit medii, acestea pot atinge valori considerabile n
episoadele citolitice.
Ceruloplasmina
Protein sintetizat n principal la nivel hepatic ca apoceruloplasmin,
ceruloplasmina este eliberat n circulaie n proporie dominant dup incorporarea
Cu (holoceruloplasmin) i doar n procente reduse sub form liber. Reprezint
pricipala form de transport sanguin a Cu. Fiziologic, valorile ceruloplasminei serice
variaz n raport cu vrsta ; sunt semnificativ sczute pn la vrsta de 6 luni i
comport un vrf valoric superior concentraiilor adultului, precoce , n copilrile,
stabilizndu-se apoi la cocentraii cuprinse n intervalul 20-45 mg/dl. Corelat

incapacitii de incorporare a Cu, concentraia ceruloplasminei serice este sczut n

boala Wilson . Valori ale ceruloplasminei serice sub 20 mg/dl sunt considerate cu
semnificaie diagnostic pentru cazurile la care inelul Keyser-Fleischer este obiectivat.
Ca test singular de screening , determinarea ceruloplasminei serice se consider a avea
valoare predictiv pozitiv n doar aproximativ 6% dintre cazuri de boal Wilson.
Dei este acceptat faptul c n peste 90% dintre cazurile de boal, valorile
ceruloplasminei se relev sub limita inferioar a intervalului de referin, valori
comparabile sunt probate i pentru aproximativ 20% dintre cazurile heterozigote.
Trebuie deasemenea subliniat faptul c, valori sczute ale ceruloplasminei serice pot fi
regsite i n condiii patologice cu pierderi proteice renale sau intestinale precum i n
evoluia altor afeciuni hepatice severe de etiologie divers
Acidul uric
Concentraia seric a acidului uric, sczut n cazurile boal Wilson cu
manifestri renale exprimate n relaie cu asocierea disfunciei tubulare, se justific
evaluat n contextul clinic al asocierii manifestrilor hepatice i neurologice la un
subiect suspectat dei nu este recunoscut valoarea predictiv pentru afeciune
Corolar , recomandarea determinrii rutiniere a ceruloplasminei serice
n evaluarea cazurilor regrupnd manifestri clinice hepatice i psihoneurologice la
copii i adultul tnr este legitim. Dei concentraii normale ale ceruloplasminei
serice nu exclud boala Wilson, valori sub 50 mg/dl se impun calificate ca avnd
valoare probatorie absolut.
Determinarea concentraiei serice a cuprului
Semnificaia diagnostic a cupremiei trebuie raportat faptului c forma
dominant de vehiculare seric a Cu este cea incorporat n ceruloplasmin i c,
independent de nivelul crescut al Cu capitalizat tisular , incorporarea deficitar explic
niveluri sczute ale cupremiei, concordante hipoceruloplasminemiei caracteristice
afeciunii.
Formele clinice cu afectare hepatic sever prezint valori normale ale
cuprului seric, respectiv crescute n cazul celor cu insuficien hepatic fulminant,
corespondent unei eliminri sanguine crescute raportat citolizei. Se raporteaz
formei neincorporate n ceruloplasmin.
Valorile normale ale cuprului neincorporat n ceruloplasmin este <15
ug/dl. Cele superioare la 25 ug/dl sunt comune cazurilor de boal Wilson netratate.
Cuprul incorporat este evaluabil prin extrapolarea relaiilor de echivalen
a procesului incorporrii ( 6 atomi Cu /molecul de ceruloplasmin, respectiv 3.15 ug

Cu/mg ceruloplasmin). Propunerea cupremiei neincorporate ca test cu valoare

probatorie diagnostic n boala Wilson poate fi considerat sub rezerva limitelor
tehnice ale determinrilor.

Determinarea cuprului excretat urinar

Eliminarea urinar a Cu reflect nivelul Cu seric neincorporat n
ceruloplasmin . Determinarea bazal este deasemenea sub rezerva limitelor tehnice .
Valori > 100 ug/24 ore sunt considerate cu valoare diagnostic n context simptomatic
sugestiv, 40 ug/24 ore acceptndu-se ca limit superioar pentru intervalul de
referin cu valoare diagnostic .
De valoare complementar este apreciat determinarea eliminrilor de Cu
urinar n condiiile tratamentului cu D-penicillamin, standardizat pentru subiecii
copii (500 mg D-penicillamin administrat la nceput i 12 ore, pe durata de recoltare
de 24 de ore a urinei), pentru care valori > 1600 ug Cu/24 ore au fost calificate cu
semnificaie diagnostic.
n relaie cu semnificaia diagnostic a acestor determinri pot fi reinute
ca recomandri :
1. Eliminarea bazale a Cu urinar/24 ore trebuie evaluat pentru
diagnosticul bolii Wilson ; valori > 100 ug sunt acceptate probatorii
pentru bolnavii simtpomatici, cele >40 ug justificnd explorri
suplimentare (II) ;
2. Valori >1600 ug/24 ore la copiii crora li s-a administrat 500 mg la
nceput dup 12 ore n intervalul de colectare urinar, poate constitui
criteriu diagnostic n boala Wilson II).
Determinarea concentraiei cuprului tisular hepatic
Are valoare probatorie diagnostic absolut. Este exprimat prin raportare
specific de mas pentru esutul hepatic uscat. Sunt apreciate normale, valori ale Cu
< 50 ug/g esut hepatic uscat. Valori > 250 ug/g sunt considerate de relevan capital
pentru boala Wilson , sub rezerva faptului neomogenei distribuii tisulare a Cu n
stadiile severe de afectare hepatic.

Recomandarea determinrii coninutului de Cu n esutul hepatic uscat

este de maxim valoare diagnostic este justificat n cazurile indecis incadrabile i la
pacienii tineri. Valori > 250 ug/g au valoare diagnostic, iar cele < 40 ug/g, la
subieci netratai, exclud diagnosticul de boal Wilson (III).
Determinri speciale
Sunt rezervate n particular cazurilor cu ceruloplasminemie normal .
Coeficientul de incorporare a Cu n ceruloplasmin este propus ca
test evaluator direct n probarea defectului caracteristic bolii Wilson. Metoda rezum
determinarea radioactivitii serice la 1, 2 , 4, 24 i 48 ore dup ingestia de Cu
radioactiv. Raportat modelului fiziologic ( radioactivitate seric prompt dup
absorbie eliminare hepatic , cu reapariia radioactivitii dup incorporarea Cu n
ceruloplasmin i relansarea seric), heterozigoii exprim un nivel uor sczut al
radioactivitii prin comparaie cu modelul wilsonian de progresiv prbuire a
radioactivitii serice. Obinerea radioizotopului (Cu-64, Cu-67) este dificil iar
utilizarea Cu-65 neradioactiv i determinarea prin spectroscopia de mas nu sunt
utilizabile de rutin. Suplimentar, evaluarea se relev dificil , neexistnd criterii
valorice distinctive pentru subiecii heterozigoi.
Aspecte histopatologice .
Cu referire la relevana explorrii histopatologice trebuie menionat
c, n ciuda aseriunii asupra valorii capital-probatorii a acesteia n bolile hepatice, n
microscopia optic diagnosticul de boal Wilson comport adesea dificulti iar uneori
nu poate fi afirmat dect prin interpretarea seriat de specimene bioptice prelevate
dinamic.
La pacieni asimptomatici, sunt acceptate cu instalare precoce
modificri minime dar sugestive : depozite periportale de glicogen, steatoz
microvezicular a hepatocitelor, infiltrate mononucleare periportale i un marcat
pleiomorfism nuclear. Progresia afeciunii completeaz tabloul histopatologic cu
infiltrate sporite ale racturilor portale, fibroz periportal, hiperplazie Kupfferian i
fibroz central, perivenular.
In hepatita acut wilsonian sunt ntlnite necroze individuale
hepatocitare, colestaz minim i infiltrate limfocitare. Hepatita fulminant este
caracterizat prin leziuni de steatoz microvezicular, necroze celulare coagulative,
celule kupffer pigmentate, colaps stromal, prezena de corpi Mallory
intracitoplasmatici, celularitate multinucleat i proliferare ductal biliar. Hepatita
cronic activ exprim balonizare hepatocitar, necroze focale tip piece-meal, nuclei

glicogenai, eroziuni ale limitantei periportale, infiltrate inflamatorii ale tractului port
i fibroz. Ciroza, invariabil dezvoltat n evoluia bolii, este de recunoatere facil
prin benzile de fibroz care delimiteaz nodulii de regenerare.
Explorrile de histochimie (rhodanin, acid rubeanic, reactiv Timm)
pentru identificarea Cu sau complexelor Cu-protein probeaz calitativ coninutul
crescut de Cu hepatocitar. Trebuie menionat relativitatea impresiilor pe marginea
acestor informaii n cazul necrozelor extinse hepatocitare, cnd capitalul hepatic de
Cu tinde s diminue i faptul c hepatocitele din cadrul nodulilor de regenerare adesea
nu ntrunesc un capital de Cu sugestiv. Corolar este ideea c o coloraie histochimic
negativ pentru Cu nu trebuie s exclud diagnosticul de boal Wilson.
Electronomicroscopic, modificrile mitocondriale hepatocelulare sunt
relevante fr a fi specifice . Mitocondriile sunt de talie variabil i conin corpi deni
; crestele mitocondriale prezint dilataii polare, expresie a fenomenului de separare a
membranelor intern i extern, iar spaiile dintre creste apar neregulate. Detectarea
Cu incorporat la nivel lizozomal hepatocitar , corelat cuantificrii Cu hepatic prin
spectrofotometria de absorbie este suportiv diagnosticului precoce de boal Wilson.
Alte evaluri
Explorrile imagistice neurologice (CT, RMN i PET)
Tomografia computerizat (CT) i rezonana magnetic nuclear
(RMN) pot oferi relaii asupra modificrilor structurale ale ganglionilor bazali
encefalici, detectate uneori chiar anterior exprimrii clinice a bolii.
Leziunile craniene evaluate computertomografic sunt bilaterale i se
prezint variabil. Pot fi sistematizate n dou categorii : a) uoare atenuri focale, bine
delimitate, n fant, care intereseaz ganglionii bazali (n particular, putamenul) i b)
atenuri uoare interesnd arii largi n cmpul ganglionilor bazali, talamusului sau
nucleilor dinai. Corespunztor ratei colapsului neuronal, pot fi deopotriv constatate
semne de atrofie difuz cerebral i cerebelar i o lrgire a cornului anterior al
ventriculilor laterali.
Rezonana magnetic nuclear se relev cu o sensibilitate
superioar n detectarea precoce a leziunilor encefalice n boala Wilson. Sunt descrise
modificri focale identificabile n substana alb, puntea cerebral i nucleii cerebeloi
profunzi. Leziunile sunt bilaterale i se exprim ca diminuri ale intensitii
semnalului n T1 i creteri semnificative ale intensitii acestuia n T2, corespondente
reducerii capitalului celular i expansiunii gliale. Caracteristic este aspectul de ansablu
descris ca fa de panda gigant realizat de intensitatea crescut a semnalului n aria
tegmentum-ului (excluznd nucleii roii), cu pstrarea intensitii semnalului n zonele

laterale ale prii reticulate ale substanei negre i reducerea intensitii coliculilor
superiori.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) relev diminuarea
semnificativ a ratei de consum metabolic al glucozei la nivelul cerebelului i
nucelilor striai i o mai modest diminuare a acesteia, la nivel cortical i talamic.
Metoda evideniaz i o important reducere a activitii dopa-decarboxilazei,
corectat dup terapia chelatoare, ilustrativ alterrilor funcionale ale mediaiei
dopaminergice nigrostriatale.
Bilanul neurologic specializat este justificat de polimorfismul
manifestrilor a cror cuantificare i ncadrare reclam deprinderi i cunotine
specifice de aplicare a scalelor , att n stadiile precoce de exprimare ct i pe durata
supravegherii rezolutivitii postterapeutice.
Considernd ponderea manifestrilor neurologice, recomandarea
evalurii complexe neurologice i imagistice craniene (CT i, cu deosebire RMN) se
justific rezervat tuturor cazurilor cu simptomatologie evocatoare pentru boal
Wilson (III).
Evaluarea genetic
In prezent, este limitat disponibil n medicina clinic i se rezum
doar la analiza comparat a pedigree-urilor folosind haplotipuri corespondente
polimorfismului genic. Investigaia reclam identificarea unui proband familial,
evaluat anterior clinic i biochimic. In etape succesive se determin probandului i
rudelor de gradul nti mutaiile sau haplotipul apreciind comparativ identitatea,
caracterul heterozigot sau absena modificrilor. Au fost identificate peste 200 mutaii
ale genei ATP7B i majoritatea pacienilor sunt heterozigoi cu mutaii diferite ale
aceleiai alele, motiv pentru care analiza direct a mutaiilor este obinuit
neprofitabil.
Recomandarea refer utilitatea diagnosticului genetic bazat, cnd
este posibil, pe analiza haplotipului aplicat ca metod de screening familial al rudelor
de gradul nti (III).
Particulariti investigaionale n diagnosticul bolii Wilson.
Sunt evocate de trei spee clinice tangente relevrii circumstaniale a
bolii Wilson : hepatita cronic autoimun, steatoza hepatic i insuficiena hepatic
fulminant.

Hepatita cronic autoimun constituie n multe cazuri de boal

Wilson prima ipotez diagnostic susinut pe criterii clinice i histopatologice.
Reevaluarea se impune n particular cazurilor identificate la vrsta copilriei sau la
aduli la care corticosteroizii nu confirm rezultatele terapeutice scontate.
Steatoza hepatic rar exprimat la gradul severitii manifestate n
steatohepatita nonalcoolic poate reprezenta prima ncadrare diagnostic a bolii
Wilson.
Insuficiena hepatic fulminant trebuie considerat ca tablou clinic
cu evoluie posibil n cazul unei boli Wilson atunci cnd reunete anemie hemolitic
intravascular Coombs-negativ, manifestri coagulopatice necorectate de tratamentul
parenteral cu vitamin K, sindrom hepatocitolotic modest , valori ale fosfatazei
alcaline normale sau substanial sczute, raport fosfataz alcalin/bilirubin <2 i
instalarea rapid progresiv a insuficienei renale, mai ales la persoane de sex feminin
la care manifestarea se regsete de dou ori mai frecvent. Instalarea subsecvent unei
infecii virale, administrrii de medicaie cu impact hepatotoxic sau unei hepatite acute
se constituie ca argumente suplimentare suspectrii bolii Wilson.
Din perspectiva acestor fapte se impune recomandarea
investigrii bolii Wilson n toate cazurile de hepatit autoimun ncadrat la vrsta
copilriei i cele de vrst adult cu rspuns necorespunztor la corticoterapie (III)
precum i n situaia documentrii modificrilor histopatologice de steatohepatit
nonalcoolic (IV) sau a manifestrilor de insuficien hepatic fulminant asociind
hemoliz intravascular Coombs-negativ, sindrom hepatocitolitic necorelat severitii
clinice i nivel sczut al fosfatazei alcaline, cu raport fosfataz alcalin/bilirubin <2
(III).
Screening-ul familial
Modelul de transmitere autosomal recesiv probat al afeciunii
impune evaluarea tuturor rudelor de gradul nti al unui caz diagnosticat. Bilanul
individual trebuie realizat complex, anamnestic (sindroame icterice, afeciuni hepatice
calificate, manifestri neurologice), examen clinic analitic (inclusiv investigarea
inelului Kayser-Fleischer cu lampa cu fant) i umoral-biochimic detaliat (Cu seric,
ceruloplasmina, transaminazele serice, albuminemia, bilirubinemia direct i indirect,
eliminarea Cu urinar). Biopsia hepatic este justificat n toate cazurile cu
ceruloplasmin sczut, probe funcionale hepatice modificate i absena inelului
Kayser-Fleischer.
Cu referire la screening-ul familial al bolii recomandarea este de
evaluare a tuturor rudelor de gradul nti al oricrui pacient diagnosticat (II).

Stadializare
Corespondent particularitilor subliniate ale metabolismului Cu, istoria
natural a afeciunii consider urmtoarele stadii :
Stadiul I - perioada iniial de acumulare intrahepatic a Cu ;
Stadiul II - redistribuia acut intrahepatic i eliberarea Cu n circulaie ;
Stadiul III - acumularea cronic a Cu n sistemul nervos i alte esuturi
extrahepatice cu dezvoltarea tablourilor clinice ale afeciunii ;
Stadiul IV - restabilirea terapeutic a echilibrului distribuiei Cu.

Tratament
Cu o evoluie invariabil fatal pn n urm cu o jumtate de secol,
boala Wilson este printre primele afeciuni care au beneficiat de un tratament eficient
farmacologic. Resursele terapeutice au avut o dezvoltare progresiv de la primul agent
chelator utilizat ncepnd cu anul 1951 (BAL dimercaptopropanol). Perspectivele
evolutive au fost substanial schimbate de identificarea terapiei chelatoare orale (Dpenicillamina), intrate n practica terapeutic cinci ani mai trziu. Srurile de zinc
utilizate n blocarea absorbiei intestinale a Cu i transplantul hepatic ortotopic au
completat secvenial posibilitile terapeutice.
Fundamental patogenetic, tratamentul bolii Wilson este n principal
medical i se substituie unei diete riguroase, raional controlate i utilizrii medicaiei
chelatoare de Cu.
Tratamentul dietetic vizeaz restricionarea consumului alimentelor
cu un coninut bogat n Cu. Evalurile analitice apreciaz justificat limitarea
difereniat stadiilor evolutive ale bolii a consumului de preparate de ficat, fructelor de
mare (lobster, n special), ciocolatei, alunelor, ciupercilor, legumelor i apei potabile
pentru care sunt identificate concentraii nalte de Cu. Precauiile dietetice raportate
sindroamelor clinice de insuficien hepatic i retenie hidro-salin sunt comune.
Tratamentul farmacologic utilizeaz n prezent principii cu
mecanisme de aciune diferite : agenii chelatori i de blocare a absorbiei Cu la
nivelul tubului digestiv.
D-penicillamina reprezint cel mai folosit agent farmacologic n
tratamentul afeciunii. Are aciune chelatoare general realizat de o grupare liber
sulfhydryl. Efectul terapeutic este realizat prin eliminarea urinar de Cu i inducia de
matallothionein. Are o resorbie rapid la nivelul tubului digestiv, limitat la
aproximativ 50% pentru prizele medicamentoase asociate meselor. In circulaie se

prezint deopotriv sub form legat proteic (80%) i liber (dimeri inactivi, cuplat
cu cysteina). Este excretat majoritar (peste 80%) la nivel renal, timpul de injumtire
relevndu-se larg variabil (1,7 7 ore, n medie). Ameliorarea semnelor clinice de
boal hepatic apare n medie dup 2-6 luni i se consolideaz pe durata primului an
de la iniierea tratamentului. n fazele iniiale de tratament, n 10-50% dintre cazuri
este posibil agravarea simptomelor neurologice . Abandonarea tratamentului
determin progresia semnificativ a bolii hepatice cu instalarea n primul an a
insuficienei hepatice. D-penicillamina prezint efecte secundare diverse, n 20-30%
dintre cazuri relevndu-se sever. In primele 1-3 sptmni de la iniierea
tratamentului, febra, erupii cutanate, limfadenopatii, neutropenia i trombocitopenia
pot apare ca expresie a unei hipersensibiliti precoce i impun suprimarea imediat a
medicaiei. Pe durata tratamentului pot fi manifestate semne de nefrotoxicitate,
proteinurie care deasemenea justific oprirea tratamentului. Manifestri asemntoare
lupusului (hematurie, proteinurie, anticorpi antinucleari), sindrom Goodpasture,
trombocitopenii severe, aplazia medular, manifestri dermatologice cu semnificaie
toxic (elastosis perforans serpiginosa, pemfigus, lichen plan, stomatite) pot apare ca
efecte secundare tardive. Hipertardiv sunt posibile efecte adverse de ordin nefrotoxic,
reacii alegice severem miastenia gravis, polimiozita, anosmia, retinita seroas,
hepatotoxicitate (sideroz hepatic).
Tratamentul cu D-penicillamin comport o toleran superioar n
varianta dozelor progresive, ncepnd cu 250-500 mg/zi i creteri sptmnale cu 250
mg pn la maximum 1500 mg/zi, administrate n 2-4 prize. Dozele de ntreinere
obinuite sunt de 750-1000 mg/zi, n dou prize. Pentru uzul pediatric, dozele indicate
sunt de 20 mg/Kgcorp/zi, n 2-3 prize. In toate situaiile administrarea prizelor este
optim indicat cu o or nainte sau la 2 ore dup mese.
Tratamentul cu D-penicillamin se supravegheaz prin determinarea Cu
urinar i se adapteaz pentru o eliminare eficace de 200-500 ug/zi.
Trientine (triethylene tetramine dihydrochloride 2,2,2 tetramina,
trien) reprezint o familie de chelatori cu structur poliaminic, legarea Cu realiznduse ntr-un complex stabil cu patru atomi de azot. Introdus n practica clinic n 1969,
trientine are o farmacocinetic insuficient cunoscut. Absorbia la nivelul tubului
digestiv este modest, fraciile absorbite fiind metabolizate i inactivate. Eliminarea
urinar are loc ca trien i acetyltrien , metabolit al trienului, cu o capacitate de chelare
inferioar acestuia. Eliminrile urinare de Cu, zinc i fier sunt direct proporionale cu
cele ale trienului urinar. Trienul este indicat n tratamentul bolii Wilson pentru
cazurile de intoleran la D-penicillamin sau la cele cu risc evaluat major pentru
efecte secundare redutabile (istoric de boal renal, splenomegalie, boli autoimune).
Agravarea semnelor neurologice la iniierea tratamentului este apreciat mai puin
frecvent. Tratamentul cu trientine are mai puine efecte adverse (pancitopenii, anemii

sideroblastice). Dozele standard sunt de 750-1500 mg/zi, n 2-3 prize, similare dozelor
de ntreinere. Pentru uzul pediatric posologia este insuficient studiat ; sunt
recomandate 20 mg/Kgcorp/zi , n acelai numr de prize i cu aceleai precauii n
relaie cu mesele. Instabilitatea chimic la temperaturi ambiante ridicate reclam
condiii particulare de stocare.
Normele de supraveghere a eficienei terapeutice sunt identice celor
rezervate monitorizrii tratamentului cu D-penicillamin.
Srurile de zinc (acetatul de zinc) interfer cu absorbia Cu la nivel
intestinal. Induc metallothioneina enterocitar, protein bogat n cystein cu
capacitate chelatoare pentru metale. Tropismul particular pentru Cu al
metallothioneinei la nivelul enterocitului determin reducerea transferului Cu n
circulaia portal i eliminarea fecal odat cu descuamarea enterocitar. Capacitatea
de inducere a metallothioneinei este exprimat i la nivelul hepatocitului. Efectele
adverse sunt minime i se limiteaz la aciunea iritant gastric. Gluconatul i sulfatul
de zinc sunt forme alternative cu o tolerabilitate sensibil mai bun. Cu apariie
sporadic sunt descrise efecte hepatotoxice, imunosupresive, de reducere a
chemotactismului leucocitar, creteri ale lipazei i amilazelor serice. Preparatele sunt
recomandate ca tratament de ntreinere sau ca prim linie terapeutic la pacieni
asimptomatici.
Dozele terapeutice zilnice sunt echivalente la 150 mg de zinc
elemental , administrate n 3 prize. Pentru uzul pediatric (masa corporal < 50 kg)
doza zilnic este de 75 mg n 3 prize
Eficiena terapeutic este apreciat pe criterii clinice i biochimice i
este sugerat de eliminri urinare ale Cu < 75 ug/ 24 ore.
Tetrathiomolibdatul de amoniu reprezint ultima resurs terapeutic
n rndul agenilor chelatori , n curs de evaluare, rezervat i scontat util ca
tratament iniial al bolnavilor cu manifestri neurologice i care nu par s comporte
agravri dup iniierea tratamentului. Dozele standard sunt de 120 mg/zi, n 6 prize.
Efectele secundare sunt reduse (anemii reversibile) . Nu este comercializat n prezent.
Antioxidantele sunt recomandate ca tratament adjuvant. Vitamina E
este obinuit folosit, deocamdat fr dovezi suportive indicaiei.
Cu referire la tratamentul bolii Wilson, pot fi reinute
recomandrile : a) pentru pacienii simptomatici, tratamentul iniial trebuie s un
agent chelator (D-penicillamina sau trientine) (II) ; b) tratamentul pacienilor
asimptomatici i de ntreinere a celor simptomatici tratai poate fi cu doze,
corespunztor adaptate, de ageni chelatori sau sruri de zinc (II).

Particulariti terapeutice n boala Wilson

In acest cadru prezentm punctual aspecte referitoare la norme de
atitudine terapeutic n relaie cu ipostaze circumstaniale ale afeciunii.
Tratamentul bolnavilor asimptomatici. Cazurile identificate n screening-ul
familial la etapa asimptomatic sau presimptomatic beneficiaz de tratamentul cu Dpenicillamin sau sruri de zinc, eficiente n prevenirea sau controlul progresiei
manifestrilor bolii. Utilitatea instituirii terapiei la vrste sub trei ani este neevaluat.
Tratamentul de ntreinere este rezervat cazurilor care prezint dup terapia
chelatoare o evoluie stabil (stare clinic bun, normalizarea transaminazelor i
probelor funcionale hepatice, valori normale ale concentraiei Cu neincorporat n
ceruloplasmin i cuprurie de 200-500 ug/24 ore sub tratament). Se realizeaz cu sruri
de zinc, efectiv active i cu efecte adverse reduse. Tratamentul se aplic pe durat
nedefinit, ntreruperea comportnd riscul unor decompensri hepatice necontrolabile.
Tratamentul bolii Wilson n sarcin
Posibilitatea de a dezvolta o insuficien hepatic fulminant la ntreruperea
tratamentului afeciunii pe durata sarcinii consacr principiul tratamentului continuu n
condiiile nu sunt probate consecine asupra mamei i ftului, deopotriv. Tulburrile
relaionate naterii sunt reduse, nu par s difere ca frecven prin raportare la populaia
general i nu prezint particulariti sugestive care s justifice suspectarea lor ca
dependente de tratamentul specific. Pentru gravidele la care se preconizeaz indicaia
cesarian, o reducere cu 25-50% a dozei de ageni chelatori folosit pe durata sarcinii
poate favoriza o mai bun cicatrizare i este sugerat a atitudine terapeutic.
Tratamentul insuficienei hepatice fulminante reclam n cvasimajoritatea
cazurilor transplantul hepatic. Predictibilitatea evolutiv a acestor cazuri este dificil iar
tentativele de cuantificare pe criterii de scor insuficient eligibile ca fundamentare. Intre
criteriile cu valoare prognostic sunt considerate valorile transaminazelor, bilirubinei i
timpului de protrombin. Alternativele terapeutice de salvgardare a funciei renale
pretransplant ( plasmafereza, transfuzia de substituie, hemofiltrarea , dializa sau
MARS-ul - molecular absorbent recycling system) sunt de considerat fr a a schimba
indicaia transplantului.
Transplantul hepatic orthotopic se constituie ca unic indicaie salvatoare
n cazul evoluiei insuficienei hepatice fulminante dar trebuie considerat i n cazurile
de boal Wilson cu decompensare, refractare la tratamentul medical precum i n
legtur cu tulburri neurologice severe raportate afeciuniii . Corecteaz defectul
metabolic hepatic i permite normalizarea capitalului de Cu n organele int

extrahepatice, rata de supravieuire fiind semnificativ chiar i n cazul donorilor

intrafamiliali heterozigoi. Nu este recomandat pentru tratamentul manifestrilor
extrahepatice refractare la tratament n contextul unei performane hepatice acceptabile.
Recomandri : a) transplantul hepatic se impune indicat n
insuficiena hepatic fulminant i cazurile de boala hepatic sever refractare la terapia
chelatoare ; b) pe durata sarcinii, tratamentul trebuie continuat, o reducere a dozelor de
ageni chelatori operat n ultimul trimestru de sarcin ; c) nafara transplantului
hepatic, tratamentul trebuie aplicat pe toat durata vieii.

Bibliografie
1. Brewer GJ : Wilson disease. Medicine 1992, 71 : 139-164
2. Brewer GJ : Wilsons Disease. Current Treatment Options in
Neurology 2000 ; 2 : 193-204
3. Bull PC, et al. : The Wilson disease gene is a putative copper
transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet
1993 ; 5 : 327-337

4. Bowcock AM, et al. : Eight closely linked loci place the Wilson
disease locus within 13q14-q21. Am J Hum Genet Nov 1988 ; 43(5) :
664-674
5. Fink JK : Hepatolenticular degeneration (Wilsons disease).
Neurologist 2000 ; 5 : 171-185
6. Gow PJ, et al. : Diagnosis of Wilson s Disease : an experience over
three decades. Gut 2000 ; 46 : 415-419
7. Danks DM, et al. : Wilson s disease in adults with cirrhosis but no
neurological abnormalities. Br Med J 1990 ; 301 : 331-332
8. Tauber J, et al. : Pseudo-Kayser-Fleischer ring of the cornea
associated with non-Wilsonian liver disease. A case report and
literature review. Cornea 1993 ; 12 : 74-77
9. Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrum of mutations
and their consequences. Nat Genet 1995 ; 9 : 210-217
10. Sen S, et al. : Albumin dialysis and Molecular Recirculating System
(MARS) for acute Wilson s disease. Liver Transpl 2002 ; 8 : 962-967
11.
12.Brewer GJ : Diagnosis and treatment of Wilsons disease. Semin
Neurol 1999 ; 19 : 261-270
13.Brewer GJ : Recognition, diagnosis and managemet of Wilsons
disease. Proc Soc Exp Biol Med Jan 2000 ; 223(1) : 39-46
14.Walshe JM : Copper : its role in the pathogenesis of liver disease.
Semin Liver Dis Aug 1984 ; 4(3) : 252-263
15.Sternlieb I. : Perspectives on Wilson s disease. Hepatology 1990 ; 12 :
1234-1239
16. Steindl P, et al. : Wilson s disease in patients presenting with liver
disease : a diagnostic challange. Gastroenterology 1997 ; 113 : 212218
17.Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrrum of mutations
and their consequences. Nat Genet Feb 1995 ; 9(2) : 210-217
18. Huster D, et al. : Wilson disease. Internist (Berl) Jul 2005; 46(7) :
731-732
19. Akil M : Psychiatric and behavioral abnormalities in Wilsons disease.
Adv Neurol 1995 ; 65 : 171-178
20. Cox DW : Review : molecular approaches to inherited liver disease.
Focus on Wilsons disease. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12 : S251S255
21. Brewer GJ, et al. : Initial therapy of Wilsons disease patients with
tetrathiomolybdate. Arch Neurol 1991 ; 48 : 42-47

22. Yuzbasiyan-Gurkan V, et al. : The treatment of Wilsons disease with

zinc :X. Intestinal metallothionein induction. J Lab Clin Med 1992 ;
120 : 380-386
23. Roberts EA, et al. : A Practical Guideline on Wilson Disease.
Hepatology June 2003 ; 1475-1492