CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.

2013

Absorbtia nazala a substantelor medicamentoase aspecte biofarmaceutice

Cavitatea nazala
Cavitatea nazala este formata din cele doua fose nazale care comunica cu exteriorul
prin nari si cu faringele prin 2 orificii numite coane; la intrarea in nari, firele de par opresc
impuritatile din aerul inspirat. Fosele nazale comunica si cu mici cavitati, pline cu aer,
sapate in oasele din jur, numite sinusuri.
Fozele nazale sunt despartite de septul nazal si sunt captusite de mucoasa nazala,
bogat vascularizata, care incalzeste aerul inspirat (este vorba de mucoasa respiratorie
care captuseste partea inferioara a foselor nazale). Mucoasa nazala care captuseste
partea superioara a foselor nazale se numeste mucoasa olfactiva (cu rol in olfactie/miros).
Mucusul produs de celulele mucoasei nazale asigura umiditatea, retine praful si unele
microorganisme.
Medicamente aplicate pe mucoasa nazala:
- Tratamentul unor alergii locale (cromoglicat);
- Actiune decongestiva (efedrina);
- Actiune antiinfectioasa (neomicina).
- Sunt cele care, dupa administrarea perorala, pot fi inactivate in tubul digestiv sau
prin efectul primului pasaj hepatic;
- In aceasta categorie intra peptidele;
- S-au facut studii care au dovedit o buna absorbtie sistemica dupa administrarea
nazala in cazul propranololului, progesteronului, xilinei, nircadipinei, metoprololului,
ergotaminei etc.;
Peptidele
- Peptidele sunt polimeri scurti formati prin legarea, intr-o anumita ordine, a mai
multor aminoacizi. Legatura dintre 2 aminoacizi se numeste legatura peptidica.
Progesteronul
- Progesteronul este unul dintre hormonii vitali pentru femei, joaca un rol esential in
stimularea metabolismului si controleaza activitatile hormonile. Nivelul scazut de
progesteron sau deficienta de progesteron poate duce la complicatii severe;
- Progesteronul joaca un rol vital si in mentinerea sarcinii. Este produs de femei in
timpul ciclului menstrual.
Nircadipina
- Blocant al canalelor de calciu care inhiba intrarea calciului in celulele musculaturii
netede vasculare generand efecte vasodilatatoare prin relaxarea musculaturii. Blocheaza
intrarea calciului la nivelul miocitelor cardiace generand efect inotrop negativ.

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

Ergotamina
- Este alcaloidul polipeptidic prezent in procentul cel mai mare in cornul secarei
(Claviceps purpurea).
- Grupa ergotaminei este formata din diferiti alcaloizi, denumiti in functie de restul de
aminoacid grefat pe nucelul de baza.
- Are actiune vascoconstrictoare mai ales asupra vaselor coronare, periferice,
cerebrale- actioneaza asupra receptorilor adrenergici si serotoninergici. Are actiune
deprimanta asupra centrului respirator, vasomotor, termoreglator, determina cresterea
tensiunii arteriale. In asociere cu cafeina, biodisponibilitatea ergotaminei creste de circa
300 de ori. Aceasta proprietate este utilizata in combaterea crizelor de migrena.
Medicamente administrate nazal pentru actiune sistemica
- Deoarece mucoasa nazala are o capacitate redusa de metabolizare se pot
administra peptide pe aceasta cale;
- S-a constatat o buna absorbtie pentru interferon, hormonul luteinizant si petida
natriuretica;
- Insulina si calcitonina au dat raspunsuri variabile.
- Prezenta unor acceleratori de absorbtie a condus la cresterea semnificativa a
absorbtiei in unele cazuri (ex: saruri biliare);
- Calea nazala se dovedeste astfel o cale de alternativa pentru administrarea unor
medicamente, pentru care solutiile de pana in prezent ca forme farmaceutice si cai de
administrare care nu sunt cele mai corespunzatoare.
Tipurile de preparate farmaceutice utilizate local
- Sunt picaturile pentru nas si aerosolii;
- O picaturia dintr-o solutie nu acopera integral suprafata mucoasei absorbante dar
un exces (peste 100 microlitri) se elimina prin inghitire;
- Administrarea de aerosol (o apasare pe buton sau doua) ofera o distributie locala
buna.
Aerosoli
- Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub forma de particule fine, dispersate in aer
sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate aplicarii la nivelul cailor
respiratorii, pe piele sau pe mucoase;
- Termenul de aerosol se refera la sistemul fizic eterogen de disperise a particulelor
lichide sau solide intr-un mediu gazos.
- Prin aerosol medicamentos se intelege un preparat farmaceutic al carui continut
sub presiune intr-un recipient rezistent este expulzat cu putere de un agent propulsor
printr-o valva ce provoaca o dispersare omogena a solutiei sau a suspensiei substantei
active in faza gazoasa (aerul sau propulsorul volatilizat).

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

- Preparatele pentru inhalatii se prezinta sub forma lichida sau solida si sunt
destinate aplicarii pe calea respiratorie, in vederea unei actiuni locale sau sistemice. Atat
preparatele lichide (solutii, suspensii, emulsii) cat si cele solide (pudre) sunt transformate
in aerosoli in vederea administrarii.
- Se utilizeaza termenul de nebulizare sau spray deoarece continutul lichid dintr-un
sistem de conditionare este pulverizat cu ajutorul agentului propulsor sau al aerului
comprimat printr-un nebulizator (pulverizator) sau spray (termen englezesc: a stropi, a
pulveriza);
- Diferenta intre aerosol, spray si nebulizator nu este riguroasa privind forma
farmaceutica de aerosolizat, notiunile fiind utilizate in general sinonime.
Avantajele aerosolilor
- Asigura o administrare comoda la nivelul arborelui respirator, acceptata de pacienti;
- Substantele active evita bariera hepatica si actiunea sucurilor digestive;
- Absorbtia medicamentelor pe cale transpulmonara este comparabila cu cea
obtinuta pe cale parenterala. Substantele medicamentoase ca aerosoli administrate la
acest nivel vor fi utilizate in foze reduse fata de alte cai de administrare.
- Dispozitivele corespunzatoare pot asigura si o dozare exacta a medicamentului;
- In functie de marimea particulelor substantei active, se poate dirija nivelul de
penetratie in arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole,
canale alveole si alveole pulmonare);
- Constituie o forma de administrare directa a substantelor medicamentoase pe piele
si mucoase;
- Medicamentul nu se poate contamina in sistemul de dispozitive in care este
conditionat.
Dezavantajele aerosolilor
- Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele in care se face
conditionarea primara, ce cuprind si sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest
dispozitiv va ridica pretul medicamentului;
- Anumite tipuri de aparate necesita personal calificat pentru functionarea si
intretinerea acestor dispozitive.
Clasificarea aerosolilor
- Se poate face in functie de diverse criterii: marimea particulelor, numarul fazelor in
sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de preparare.
A. In functie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt:
1. Aerosoli adevarati, cu diametrul particulelor de 0,05-5 microni; sunt destinati
administrarii transpulmonara;

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

2. Pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 microni,

destinati pielii si mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca medii de dispersie nu
numai aer ci si hidrocarburi fluorurate, azot etc.
B. In functie de numarul fazelor componente, aerosolii sunt:
1. Aerosoli bifazici, in care o faza interna este dispersata in cea externa (solid/gaz sau
lichid/gaz);
Aerosolii bifazici sunt constituiti dintr-o solutie a componentelor active in propulsorul
lichid sau vaporii acestuia. Solventul este alcatuit din gazul propulsor sau dintr-un
amestec format din gazul propulsor si unii cosolventi: alcool, propilenglicol, PEG;
2. Aerosoli trifazici la care se adauga o faza nemiscibila cu cele doua componente,
avand un continut cu cele 3 stari de agregare (gaz/lichid/solid sau 2 lichide nemiscibile si
gaz);
Sistemele trifazice sunt alcatuite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor
active asociata cu gazul propulsor, realizandu-se in primul caz cele trei faze din solid,
lichid, faz, iar in cazul emulsiilor, cele trei faze sunt formate din lichidele nemiscibile si
gaz.
C. Dupa modul de aplicare, aerosolii pot fi considerati:
1. Aerosoli de uz intern cei inhalati si care isi exercita actiunea la nivelul cailor
respiratorii;
2. Aerosoli de uz extern sunt cei aplicati pe piele si mucoase (nazala, bucala,
vaginala, auriculara).
Posibilitati de crestere a absorbtiei la nivelul mucoasei nazale:
- Prezenta agentilor de crestere a vascozitatii;
- Aplicarea unor produse bioadezive determina o stationare
posibilitatea unei cresteri a biodisponibilitatii sistemice.

prelungita,

cu

Absorbtia pulmonara a SM aspecte biofarmaceutice

Aparatul respirator este format din totalitatea organelor care contribuie la realizarea
schimburilor de gaze dintre organism si mediul extern. In plus, prin partea superioara a
cavitatii nazale la nivelul mucoasei olfactive se percepe mirosul, iar laringele, un alt
segment al aparatului respirator, datorita corzilor vocale inferioare realizeaza fonatia.
Aparatul respirator este alcatuit din:
- Caile respiratorii organe care au rol in vehicularea aerului; cavitatea nazala si
faringele formeaza caile respiratorii superioare, iar laringele, traheea si bronhiile caile
respiratorii inferioare;
- Plamanii organe la nivelul carora au loc schimbul de gaze (oxigen si dioxid de
carbon).
4

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

Reprezinta principalele organe ale aparatuluin respirator si sunt situati in cavitatea

toracica, deasupra diafragmului. Au forma unor jumatati de con sectionat de la varf spre
baza, masa medie a celor 2 plamani fiind de 1300 g.
Plamanii prezinta baza usor concava asezata pe diafragma si care, prin
intermediul diagramului, la dreapta este in raport cu lobul drept al ficatului, iar la stanga
cu lobul stang al ficatului, cu fundul stomacului si cu splina.
Structura plamanului
- Este cea a unei glande tubuloacinoase, fiind formate dintr-un sistem de canale
aeriene si dintr-o multitudine de saci.
Vascularizatia plamanilor
- Plamanul are o dubla vascularizatie: functionala si nutritiva;
- Vascularizatia functionala realizeaza schimburile gazoase si este reprezentata de
trunchiul pulmonar si venele pulmonare care alcatuiesc mica circulatie.
- Vascularizatia nutritiva face parte din marea circulatie si este reprezentata de
arterele si venele bronsice.
Respiratia
- Reprezinta una din functiile esentiale ale organismelor vii, in general, functie prin
care se realizeaza aportul de oxigen din aerul ambiant pana la nivelul celular, in paralel cu
eliminarea in atmosfera a dioxidului de carbon realizat din metabolismul celular. Aceasta
functie complexa se realizeaza cu participarea unor sistem morfofunctionale in mai multe
etape strans corelate intr-o stricta succesiune. Acestea sunt: ventilatia pulmonara,
difuziunea si schimbul de gaze la nivelul membranei alveolo-capilare, transportul gazelor
in sange si respiratia celulara.
Ventilatia pulmonara
- Este procesul prin care se realizeaza circulatia alternativa a aerului intre mediul
ambiant si alveolele pulmonar, antrenand astfel patrunderea aerului bogat in oxigen catre
alveole si eliminarea dioxidului de carbon catre exterior.
Miscarile ventilatorii
- Circulatia alternativa a aerului se realizeaza ca urmare a variatiilor ciclice ale
volumului cutiei toracice urmate difel de miscarea in acelasi sens a plamanului care este
solidarizat de aceasta prin intermediul foitelor pleurale. Variatiile ciclice ale volumului
aparatului toraco-pulmonar se realizeaza in cursul a doua miscari de sens opus, definite
ca miscarea insiratorie si miscarea expiratorie.
Volumele si capacitatile pulmonare
- In cursul miscarilor ventilatorii, patrund si ies din plamani cantitati de aer a caror
marime este in functie de talia persoanei, de varsta, de sex, de postura etc si a caror
5

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

cuantificare poate aduce informatii asupra integritatii aparatului toraco-pulmonar.

Evaluarea volumelor se face prin spirometrie si mai ales prin spirografie; spirometria se
efectueaza cu ajutorul spirometrelor.

Administrarea medicamentelor pe cale pulmonara

Inhalatia inseamna inspirarea, in scop terapeutic, a diferitelor gaze, lichide sau SM, fin
pulverizate.
Administrarea unor medicamente pe cale pulmonara sub forma de aerosoli se face
pentru tratamentul unor afectiuni ale tractului respirator dar si pentru absorbtia sistemica
a unor molecule, care pot fi degradate sau care nu se absorb dupa administrarea pe cale
orala.
Aparatul respirator este alcatuit din 2 parti principale:
1. Caile aeriene superioare: conductele prin care aerul atmosferic este introdus in
plamani si apoi eliminat: nas, faringe, larginge;
2. Calea pumonara: trahee, bronhii si plamani cu diferite nivele: bronhiole, alveole
pulmonare.
Aerosoli naturali si artificiali:
- Aerosoli naturali care sunt mai frecvent intalniti la mare sau la munte;
- Aerosoli artificiali care sunt produsi de aparate, care se bazeaza pe folosirea
aerului comprimat, la o presiune mai mare de 2-3 atmosfere, care disperseaza
fin, in microparticule, mediul lichid, respectiv substanta chimica, pe care am
introdus-o in aparat si pe care dorim sa o inhalam. Din punct de vedere al
accesibilitatii, obtinerea si folosirea aerosolilor artificiali este mult mai facila,
singurul impediment ar fi achizionarea unui aparat de aerosolizare.
Aerosoli cu administrare pulmonara
- SA, in urma pulverizarii, are suprafata de contact marita, deci eficacitate
terapeutica crescuta;
- Administrare comoda, practica, facila, fara risc de contaminare manuala;
- Se pot administra doze terapeutice reduce (centigrame, miligrame);
- BD este buna reducem dozele;
- Permite tratamentul ambulatoriu;
- Se evita pasajul gastric si hepatic;
- Sedimenteaza lent;
- Dorma activa este stabila ca aerosol;
- Se resorb rapid prin epiteliul respirator;
- Pot strabate un strat subtire de lichid fara a se dizolva.
Metabolizarea SM in plamani
6

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

Dupa depunerea in plamani, unele SM pot fi metabolizate;

Izoprenalina poate fi metabolizata 30%;
Isoetarina, alt medicament simpatomimetic, are o metabolizare similara;
Terbutalina nu se metabolizeaza in plamani (in timp ce dupa administrarea orala
sufera un important efect al primului pasaj hepatic);
Nici cromoglicatul nu se metabolizeaza la nivel pulmonar.

Farmacocinetica medicamentelor administrate ca aerosoli pulmonari

- Este importanta pentru alegerea medicatiei;
- In cazul glucocorticoizilor pentru inhalatie este nevoie ca sa posede o actiune
topica mai mare in caile respiratorii si o inactivare rapida dupa absorbtie
sistemica sau dupa absorbtie gastrointestinala;
- Glucocorticoizi precum prednisolona si dexametazona nu pot fi utilizati ca
medicamente de inhalatie.
Medicatie sau medicamentatie?
- Medicatie = totalitatea medicamentelor sau a mijloacelor curative in tratarea
unui bolnav; tratament medical;
- Coresc se spune medicatie. La fel de corecta este si sintagma tratament
medicamentos;
- Medicamentatie = amidina; substanta organica pe baza de amida.
In scopul eliberarii medicamentului sub forma de aerosol se folosesc:
1. Recipiente presurizate de conditionare si preparare a aerosolilor, unele cu valva
dozatoare;
2. Nebulizatoare;
3. Inhalatoare pentru pulberi.
Recipientele presurizate
- Folosesc drept propulsori hidrocarburi fluorurate si clorurate;
- Astazi se impun restrictii privind utilizarea lor, recomandarile UE si ANMDM fiind
de inlocuire treptata a lor deoarece sunt implicati in teoria deteriorarii stratului
de ozon din atmosfera pamantului;
- Alternativa o poate constitui folosirea inhalatoarelor de pulberi, sau inlocuirea cu
alti propulsori care sa nu prezinte riscul de mai sus.
Inhalatoarele pentru pulberi
- Au un dispozitiv tubular, cu un rotor actionat prin aspirare cu gura de catre
pacient, care fluidizeaza o pulbere medicamentoasa plasata in locasul de
aerosolizare al dispozitivului.
Dispozitivele presurizate de aerosolizare

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

In cazul acestora este importanta constructia valvei care este responsabila de

marimea particulelor produse si forma jetului de particule eliminat la apasarea
pe buton;
Un dispozitiv suplimentar aplicat la iesirea aerosolului, un prelungitor (spacer),
permite depunerea dupa formare a picaturilor mai mari, orientand spre caile
respiratorii ale pacientului un aerosol cu o polidispersie mai redusa a particulelor
si de finete dorita.

Formularea medicamentelor presurizate de aerosolizare

- Trebuie sa asigure solubilitatea SM si a substantelor ajutatoare in propulsor,
emulsionarea concentratului sau suspendarea particulelor medicamentoase in
propulsor;
- In cazul pulberilor de aerosolizare, SM micronizata se disperseaza pentru diluare
intr-un excipient inert (lactoza) si se conditioneaza in capsule gelatinoase al caror
continut se plaseaza in inhalator in momentul in care se administreaza doza.
Indicatiile aerosolilor
- Aerosolii sunt indicati in:
1. Boli pulmonare (traheite, bronsita cronica, bronsita astmatiforma, bronsiolite,
astm bronsic, emfizem pulmonar);
2. Afectiuni ORL (sinuzite, rinofaringite, laringite, amigdalite).

Actiunea medicamentoasa a aerosolilor

Actiunea este in functie de SM folosita:
1. Vasoconstrictoare (adrenalina, efedrina); vasodilatatoare: miofilina, nitrit de
sodiu;
2. Bronhodilatatoare: aminofilina;
3. Antiinflamatoare si antiinfectioase antibiotice;
4. Antialergica;
5. Sedativa.
Modul de utilizare al aerosolilor
Pentru a realiza un contact cantitativ optim cu celulele epiteliului bronisc este
important un inspir profund si apoi oprirea respiratiei pentru 10-15 secunde,
permitand astfel fixarea particulelor aerosolului la nivelul mucoasei.
Este necesara, de asemenea, adoptarea ulterioara a unui ritm respirator lent
care sa mareasca timpul de tranzit si de retentie al substantei active inhalate.

Depunerea particulelor de aerosoli in aparatul respirator este influentata de

numerosi factori:
1. Parametrii fizico-chimici ai SM:
- Forma;
8

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

2.
3.
-

Marime;
Diametru;
Densitate;
Sarcina electrica.
Parametri farmaceutico-tehnologici:
Forma farmaceutica;
pH;
doza de SM;
promotor;
distributia marimii particulei.
Factori anatomo-fiziologici:
Umiditate;
Stari patologice si caracteristicile respiratiei.

Asupra particulelor actioneaza 3 mecanisme importante de transport:

- Impactul datorat inertiei particulelor;
- Sedimentarea particulelor datorata fortelor gravitationale;
- Difuziunea legata de miscarea brownioana a moleculelor de gaz inconjuratoare.
Depunerea aerosolilor este dependenta si de variabilele fiziologice:
- Viteza respiratiei este de circa 15 pe minut, iar reducerea vitezei creste
depunerea in plamani;
- Afectiunile pulmonare pot sa influenteze si ele pastrunderea, depunerea in
plamani a particulelor: infectiile microbiene micsoreaza volumul de aer inspirat;
bronsitele, astmul, produc tuse si modificari in ritmul respirator cardiac;
- Retinerea respiratiei favorizeaza depunerea particulelor mici.
Medicamentele utilizate sub forma de aerosoli in astmul bronsic sunt:
a. Adrenergice inhalante:
- Beta-adrenergice neselective: orciprenalinum;
- Beta-2-adrenergice selective: salbutamol, terbutalina, feneterolum;
- Adrenergice si alte antihistaminice: feneterolum, salmeterol si alte
antihistaminice.
b. Alte antihistaminice inhalante:
- Glucocorticoizi: beclometazona, fluticazona, budesonid, mometazona;
- Anticolinergice: tiotropiu;
- Antialergice fara steroizi: acidul cromoglicic.
c. Adrenergice de uz sistemic:
- Alfa si beta adrenergice: clorhidrat de efedrina;
- Beta 2 adrenergice selective: salbutamol, terbulatina;
d. Alte antiastmatice sistemice:
- Xantine: Teofilina (Teotard).

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

Anestezice inhalatorii
- Agentii anestezici inhalatori sunt un grup de substante cu structuri si proprietati
comune (exceptie protoxidul de azot) cu acelasi mecanism de actiune care au
capacitatea de a mentine anestezia (componenta de hipnoza in special) si,
uneori, de a o induce.

Halotan (C2HBrClF3) este o hidrocarbura halogenata cu fluor, introdus in

medicina in anul 1956:
Proprietati fizice:
Punctul de fierbere: 50.2C;
Densitatea: 1.868 g/cm cub (la 20 de grade);
Solubilitate: 3,45 mg/mL;
Greutate moleculara: 195,89;
Coeficientul de partitie creier/sange: 1,9;
Nu este inflamabil sau exploziv.

Enfluran (C3H2ClF5O);
Efluranul este folosit pentru inducerea si mentinerea anesteziei generale in
timpul interventiei chirurgicale, de asemenea, pentru analgezie in timpul
nasterii.
Proprietati fizice:
Punctul de fierbere: 56,5C;
Solubilitate: practic insolubil (5,620 mg/L);
Greutate moleculara: 183,97;
Toxicitate: 5,4 mL/kg;
Coeficient de partitie creier/sange: 1,3
Volatil

Isofluran (C3H2ClF5O);
Isofluran este un izomer structural al enfluranului;
Nu este inflamabil;
Toxicitate mica;
Prezinta un miros intepator de eter;
Coeficient de partitie creier/sange satisfacator.
Greutate moleculara mica;
Punct de fierbere: 48,5 C;

Desfluran (C3H2F6O);
Miros intepator de eter;
Agent incolor, neinflamabil;
Coef de partitie creier/sange: 1,3 satisfacator;
Greutate moleculara mica;
10

CURS 8+9 BIOFARMACIE, 15.04.2013/22.04.2013

Densitate supraunitara;
Punct de fierbere scazut = 22,8C;
Are un coeficient de partitie gaz/sange scazut (0,42) asemanator protoxidului de
azot; inducerea anesteziei este foarte rapida teoretic insa este limitata de
mirosul intepator.

Sevofluranul (C4H3F7O)
Densitate supraunitara;
Greutate moleculara: 200,05 (mica);
Punct de fierbere: 58,6C;
Coeficient de partitie creier/sange: 1,7;
Este neinflamabil;
Are un miros placut;
In prezenta apei sau absorbantelor de CO2 sufera reactii de hidroliza;

Singurul anestezic gazos folosit la momentul actual este protoxidul de azot

Asocierea anestezicelor volatile cu N2O; avantaje;
Reduce necesarul de anestezic volatil (cu aproximativ 50%);
Apare efectul celui de-al doilea gaz: administrarea de N2O in concentratie
crescuta accelereaza rata preluarii unui al doilea gaz (anestezic volatil
administrat concomitent).

Anestezice inhalatorii volatile care se folosesc in medicina:

- Halotanul, enfluranul, isofluranul, sevofluranul si desfluranul care sunt lichide la
temperatura camerei, solubile in sange si in apa, au greutati moleculare similiare
si nu sunt inflamabile sau explozibile.

11