FARMACOLOGIA CLINIC

FARMACOLOGIA CLINIC

Definiie:
tiina
care
studiaz
medicamentele pe om.
Este o tiin aprut relativ recent, prin
anii 1950, n S.U.A. i Marea Britanie;
A luat o amploare deosebit odat cu
dezastrul provocat de talidomid;
n rile occidentale, farmacologia
clinic
este disciplin
obligatorie
(mandatory) n nvmntul medical
superior;

 Talidomida = un hipnotic inofensiv cu

aciune anxiolitic i antivomitiv;
Administrata la gravide, talidomida a
condus la malformaii congenitale grave:
amelie, focomelie;
Concluzia: cercetrile experimentale nu
sunt suficiente;

 Medicamentele nu pot fi introduse n

practica medical
dect dup cercetri
aprofundate de farmacologie clinic;
Este absolut necesar ca medicamentele s
parcurg cele 2 mari categorii de studii:
1). Studii de farmacologie fundamental
(experimental) cercetri preclinice
2). Studii de farmacologie
cercetri clinice

clinic

 Obiectivele farmacologiei clinice

1). Descoperirea i introducerea de
noi medicamente n practica medical;
este principalul obiectiv.
2).
Descoperirea
unor
efecte
terapeutice noi ale unor medicamente
existente i utilizate n practica clinic;
Exemplu: Rezerpina a fost folosit iniial
ca neuroleptic n tratamentul unor boli
psihice (schizofrenia).

 Datorit efectelor adverse (depresie

marcat,
agravarea
terapiei
electroconvulsivante), rezerpina a fost
abandonat pentru acest scop;
Ulterior s-a observat c rezerpina scade
valorile T.A.
Astzi, rezerpina este folosit ca medicaie
antihipertensiv;

 Captoprilul i Enalaprilul (I.E.C.A.)

Iniial, au fost folosite n tratamentul H.T.A.
Ulterior s-a dovedit c aceste medicamente
inhib
proliferarea
celulelor
musculare
netede vasculare i a celor din miocard.
De aici i folosirea lor n tratamentul I.C.C.

 3). Reconfirmarea /infirmarea

aciuni
farmacologiceale
medicamente;

unor
unor

1). Digitalicele (digoxina) se folosesc

n practica medical de peste 200 de ani.

Studiile de farmacologie clinic au

reconfirmat c sunt eficace/active
/utile, n continuare, n tratamentul
I.C.C.;

 2). Pentetrazolul i Niketamida =

analeptice
bulbare
sau
analeptice
cardiorespiratorii.
n trecut, aceste medicamente s-au folosit
n diverse stri de com, pentru stimularea
respiraiei i a circulaiei.
Aceste medicamente nu se mai folosesc n
prezent, valoarea lor terapeutic a fost
infirmat;

 4). Monitorizarea efectelor adverse ale

medicamentelor.
n fapt, este vorba de un sistem organizat
de supraveghere i consemnare a
efectelor adverse = Farmacovigilena.
Acidul
acetilsalicilic
(aspirina)
se
folosete nc din anul 1895.
ns, abia prin anul 1947 s-au semnalat
leziunile
mucoasei
gastrice,
efecte
adverse ale aspirinei.

 Istoricul farmacologiei clinice

Cteva
personaliti
au
marcat
dezvoltarea farmacologiei, n general, i
a farmacologiei clinice, n special.
Rudolph Bucheim (1820-1879) este
considerat
printele
farmacologiei
moderne.
El
a
conceput
primul
laborator
independent
de
farmacologie,
n
propria cas, n Tartu, Estonia de astzi.

 n S.U.A., Harry Gold i Walter

Modell au pus bazele moderne ale
farmacologiei clinice, prin anii 1930.
Cei doi au introdus practic noiunea
de studiu dublu-orb (double-blind
design) n cercetarea clinic a
medicamentelor.
Ei au pus la punct o metod de
msurare precis a biodisponibilitii
digoxinei.

 Totodata, cei doi cercetatori au pus

bazele
farmacologiei
clinice
i
a
terapeuticii.
n 1932, Paul Martini a publicat o
monografie
intitulat
"Metodologia
cercetrii n terapeutic", n care erau
cuprinse
cercetrile
sale
privind
evaluarea
medicamentelor asupra
omului.
Paul Martini este considerat ca fiind
primul farmacolog clinician.

 Martini a descris metoda placebo,

grupul de control, stratificarea i
alte concepte cu care opereaz
farmacologia clinic.
El a subliniat rolul unor masurtori
precise precum i faptul c trebuie
satabilit o baz de plecare, nainte de
a ncepe o cercetare clinic.
El a introdus i termenul de
farmacologie clinic.

 INTRODUCEREA MEDICAMENTELOR N
TERAPEUTIC
Introducerea de noi medicamente n
practica medical necesit studii extrem
de riguroase, att pe animale de
laborator, ct i pe om;
Testele i probele pe care trebuie s le
treac noul medicament sunt foarte
severe;

 Din 100 de substane testate pe animale

doar una ajunge s fie evaluat prin teste
clinice;
Din 45 de compui testai clinic doar unul
ajunge efectiv medicament;
Anual, sunt introduse pe pia circa 200-400
de noi medicamente.
Nu toate sunt validate n timp;

 n prezent se studiaz eficacitatea, dar i

toxicitatea i sigurana medicamentului,
pe toat durata de folosire a acestuia;
Se
evalueaz
raportul
beneficiu
terapeutic/reacii adverse;
S-au stabilit cteva reguli cu caracter
obligatoriu.
Ele tind s devin un standard internaional.

 1). Reguli de bun practic privind

fabricarea (G.M.P.- good manufacturing
practice);
2). Controlul de laborator (G.L.P.good
laboratory practice);
3). Reguli de bun practic clinic sau
evaluare clinic (G.C.P.-good clinical
practice);

 A). EVALUAREA PRECLINIC

(EXPERIMENTAL)
Mai
nti,
se
evalueaz
medicamentul/substana care va deveni
medicament pe animale de laborator;
Iniial, se efectueaz un screening
farmacologic se caut anumite aciuni
ale substanelor cercetate.

 Exist un screening primar (simplu)

identificarea/descoperirea
substanelor
care au o anumit aciune;
Un screening elaborat, n care, prin
teste amnunite se analizeaz i se
compar substana de cercetat cu alte
medicamente cunoscute (pe un anumit
profil farmacologic);

 Apoi se studiaz relaia dintre doz i

efectul farmacologic;
n continuare, se testeaz toxicitatea:
1). toxicitatea acut;
2). toxicitatea subacut;
3). toxicitatea cronic, inclusiv riscul
mutagen, teratogen i carcinogen;

 Se stabilesc dozele letale i procentul de

letalitate
pentru
diverse
doze
de
medicament;
Medicamentele/substanele
care
vor
deveni medicament sunt apoi supuse
studiilor
de
farmacocinetic,
farmacodinamie i famacotoxicologie;

 I. Evaluarea farmacocinetic
Absorbia i biodisponibilitatea;
Concentraiile
(eficace, maxime);

plasmatice/sanguine

Legarea de proteinele plasmatice;

Distribuia tisular;

 Metabolizarea/biotransformarea;
Eliminarea, inclusiv calcularea T1/2;
Tipul de cinetic la repetarea dozelor de
medicament;
Calea de administrare va fi cea presupus
a fi folosit apoi la om;

 II.Evaluarea farmacodinamic
Se
studiaz
efectele
farmacologice
presupuse a fi utile n terapeutic (pe
animale sntoase n totalitate sau pe
organe izolate);
Se determin DE50 i se fac comparaii
cantitative cu alte medicamente;

 III. Evaluarea toxicologic

Evaluarea toxicitii acute calcularea
DL50 pe cel puin dou specii de roztoare;
Evaluarea toxicitii cronice, efectele
asupra reproducerii, efectul teratogen, pe
cel puin dou specii de mamifere
roztoare i neroztoare;

 Se fac teste de laborator, teste funcionale

renale i hepatice;
O parte din animale se sacrific;
Se fac alte analize,
anatomopatologic;

inclusiv

examen

 B). EVALUAREA CLINIC

nainte de introducerea n terapeutic;
Toate rezultatele obinute pe animalele de
laborator ne dau anumite indicaii
privind:
Dozele
Eficacitatea clinic
Reaciile adverse
Indicaiile terapeutice

 Exist
deosebiri
importante
privind
farmacocinetica i farmacodinamia la om
i animalul de experien;
Rspunsul omului la medicament este o
rezultant a unor interaciuni complexe
(biochimice, psihice, genetice, de mediu
etc.);
Patologia la om are particulariti care nu
se ntlnesc la animale;

 Efectele
unor
substane/medicamente
asupra unor simptome precum greaa,
pruritul, anxietatea, apoi depresia precum
i majoritatea bolilor psihice nu pot fi
studiate dect n clinic;
Studiile care se folosesc n farmacologia
clinic pot fi de dou tipuri: prospectiv i
retrospectiv;

 1).
Studiul
prospectiv:
evaluarea
eficacitii i securitii unui medicament
conform
unui
protocol
dinainte
stabilit;
2). Studiul retrospectiv: de exemplu,
ncercarea de a stabili legtura dintre un
medicament i un efect advers, folosind
date trecute, consemnate n foi de
observaie;

EVALUAREA CLINIC FAZELE I, II I III

Evaluarea clinic a noilor medicamente
(sau substane care au ansa s devin
medicament) are caracter prospectiv;
Trebuie s existe o planificare riguroas;
Planul pornete de la rezultatele obinute
pe animale de laborator;

 Exist 3 faze mari ale evalurii clinice:

Faza I = faza de farmacologie clinic /
farmacologie uman;
Obinerea unor date de farmacocinetic,
farmacodinamie
i
farmacotoxicologie
generale, informaii de baz;
Eficacitatea i sigurana medicamentului;
Este efectuat de farmacologul clinician;

- Voluntari sntoi, circa 20-80 de

persoane, n 1-2 clinici;
- Se folosesc doze crescnde, doze unice,
doze multiple;

 Faza
a
II-a
=
faza
terapeutic
exploratorie
sau
primele
ncercri
terapeutice;
Principalul scop explorarea eficacitii
terapeutice pentru indicaia dat;
Stabilirea dozei terapeutice i a regimului
terapeutic;
Particip ntre 50 i cteva sute de bolnavi
internai i avnd afeciunea pentru care se
fac cercetri;

 Studiul trebuie s fie controlat sau

comparativ;
Este efectuat de ctre farmacologul
clinician i medicii de specialitate;
Se impune o monitorizare foarte atent;

 Faza a III-a = evaluare terapeutic

extensiv sau confirmare terapeutic;
Se urmrete eficacitatea terapeutic i
sigurana medicamentului;
Confirmarea
efectelor
terapeutice,
stabilirea efectelor adverse i raportul
beneficiu/risc
Sunt cuprini n studiu ntre 300 i cteva
mii de bolnavi;

 Cercetrile sunt efectuate ndeosebi de

ctre clinicieni;
Durata
total
a
evalurii
noilor
medicamente este de 6-8 ani;
Uneori, n cazuri grave i dac nu exist
medicaie alternativ ( S.I.D.A., boli
neoplazice etc.) se pot folosi aceste
medicamente i direct n faza a II-a sau a
III-a, dar numai cu caracter temporar;

 STUDIUL CLINIC CONTROLAT

nseamn
analiza
prospectiv
i
randomizat a unor grupuri de pacieni;
Studiul se face comparativ ntre 2 loturi
sau grupe de pacieni;
Unul din loturi trebuie s fie martor;

 Colectivul de cercetare cuprinde n esen

3 persoane:
un farmacolog clinician
un clinician
un statistician
De regul, se compar rezultatele
dintre lotul tratat cu medicamentul
respectiv i lotul martor acesta din
urm primete, fie un medicament
standard
sau
de
referin,
fie
placebo;

 O condiie important este omogenitatea

loturilor subiecii trebuie s fie similari
(vrst, sex, mediu etc.);
Trebuie ca subiecii s fie atent selecionai;
Exist criterii de includere i criterii de
excludere din lot;
Compararea se face cu placebo n cazurile
unor suferine minore;

 n cazul unor medicamente foarte active,

presupuse a fi benefice n boli grave,
comparaia se va face cu un medicament
standard;
Comparaia ntre medicamentul de cercetat i
placebo/medicament standard(de referin) se
face prin 3 modaliti:
1). Studiul deschis
Bolnavii i medicul
studiat;

cunosc

medicamentul

 2.Studiul simplu-orb
Numai medicul cunoate medicamentul
studiat.
3.Studiul dublu-orb
Nici bolnavii i nici medicul curant nu
cunosc medicamentul studiat.
n acest caz numai o a treia persoan
cunoate medicamentul studiat.

 Studiile controlate simplu i dublu-orb

ncearc s elimine aspectele psihologice
negative care pot influena judecata
privind
eficacitatea
real
a
medicamentului;
n plus, nu trebuie uitat c unele simptome
precum durerea pot mbrca manifestri
foarte diverse i presupun o participare
subiectiv/afectiv semnificativ;

 O condiie important este distribuirea

pacienilor n loturile de cercetat;
n
acest
sens
se
procedeaz
la
randomizare repartizarea ntmpltoare
a bolnavilor.
Acest procedeu asigur
uniform a pacienilor;

repartizare

 Cum se organizeaz
cercetare?

loturile

incluse

1). Perechi potrivite: se formeaz prin

cuplarea a cte doi bolnavi care primesc
medicamentul;
nu
este
foarte
util,
dificil/imposibil de gsit pacieni identici;
2). Grupuri comparative: trebuie s
cuprind un numr mare de pacieni n loturi,
n vederea distribuirii relativ egale a unor
variabile necunoscute;

 3. ncruciarea : se procedeaz la
administrarea a dou medicamente A i B
la un bolnav i apoi la un alt bolnav, n
succesiune invers, respectiv B i A;
4. Cercetarea secvenial: numrul
pacienilor nu este stabilit de la nceput.
Cercetarea continu pn cnd rezultatele
devin concludente;
Aprecierea eficacitii i a reaciilor
adverse va fi efectuat de aceeai
persoan (msurtorile);

 Prelucrarea statistic riguroas;

Extrapolarea rezultatele vor fi
extrapolate la populaii mai mari dect
cele incluse n studiu;
Studiile multicentrice desfurate n
mai multe centre sau ri, dup un
protocol unic standardizat;

 CONDIIILE ETICE ALE CERCETRII

CLINICE
Pacientul trebuie s-i dea consimmntul
pentru a fi inclus n studiu;
Numai dac semneaz c este de acord;
Va trebui informat foarte bine cu privire la
scopul studiului i toate problemele legate
de studiu, posibilele efecte favorabile,
efecte adverse etc;

REGULILE DE BUN PRACTIC CLINIC

1). Sponsorul instituia care conduce i
finaneaz studiul;
2). Monitorul persoana care
supravegheaz studiul;
3). Investigatorul: dac exist o echip,
rezult c trebuie s fie un investigator
principal;
Dac studiul este multicentric exist un
investigator coordonator;

 Pacientul se poate retrage oricnd din

studiu;
Obligatoriu studiul trebuie s fie supus i
controlului unei
Comisii de etic pentru studiul clinic;

FARMACOVIGILENA
Se mai numete i supravegherea
medicamentelor;
Este cu caracter internaional, fiind
reglementat de OMS;
Este o activitate organizat sau
structurat;
Obiectivul principal: urmrirea i
depistarea (sau monitorizarea) reaciilor
adverse la medicamentele (RAM) aflate n
uz;

 Activitatea de farmacovigilen este coordonat

de ctre Agenia Naional a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale (ANMDM), printr-un
departament de farmacovigilen;
n cadrul universitilor cu profil medical exist
(sau trebuie s existe) nuclee de
farmacovigilen;
nregistrarea efectelor adverse se face ntr-o fi
tip = fia de reacii adverse;
La nivel mondial exist un Centru Mondial de
Farmacovigilen pe lng OMS;

Evaluarea clinic a reaciilor adverse la

medicamnte (RAM)
RAM reprezint o problem foarte important
pentru orice sistem de ngrijire a sntii;
Dei se fac eforturi considerabile pentru scderea
acestor RAM (i a consecinelor acestora),
morbididatea dar i mortalitatea produse de
medicamente continu s fie la nivele foarte nalte;
Mai mult, detectarea, evaluarea i monitorizarea
RAM continu a fi inadecvate;
Dei unele RAM sunt de natur idiosinceazc, altele
pot fi anticipate datorit cunotinelor de
farmacologie clinic

 Din pcate, n general, RAM nu sunt bine studiate

iar mecanismele lor de producere rmn adesea
insuficient elucidate;
Unele RAM sunt minore i nu produc sechele,
altele ns pot produce dizabiliti permanente
sau chiar decesul;
Incidena acestor RAM difer foarte mult, de la un
spital la altul, sau de la o ar la alta;
Motivele sunt multiple: lipsa raportrii acestora,
metodologia de studiu diferit, definirea RAM etc;
n SUA, incidena RAM este cuprins ntre 2,9 i
15,4% din toate internrile n spitale;

 Incidena este i mai mare printre cei n vrst sau

alte populaii aflate la risc;
Aproape 16% din pacienii ngrijii la domiciliu sunt
internai datorit unor RAM;
Factorii de risc pentru RAM
1. Folosirea concomitent a mai multor
medicamente;
2. Existena unor afeciuni multiple (co-morbiditi);
3. Doza de medicament i durata tratamentului
(expunerea la medicament);
4. Vrsta extrem (nou-nscutul, copii, vrstnici);
5. Sexul feminin;

 6. Predispoziia genetic;
7. Antecedente de RAM sau reacii alergice (de
hipersensibilitate);
8. Disfuncie terminal de organ (insuficen
renal, insuficien hepatic);
9. Tulburri fiziologice;
10. Prescrierea, folosirea sau urmrirea
inadecvat a tratamentului (a medicamentului
folosit);
11. Lipsa noiunilor de educaie ale pacientului;

Elemente eseniale ale raportrii RAM

1. date despre pacient/pacieni;
2. Numele medicamentului suspectat i ale fabricantului;
3. Antecedente semnificative (suferine medicale
preexistente);
4. Prezentarea detaliat a RAM i evaluarea i
tratamentul acesteia: debutul RAM, datele privind
nceperea i oprirea administrrii medicamentului
(detalii temporale), dozele, frecvena acestora, calea sau
metoda de administrare;
5. Consecinele RAM (decesul, dizabilitatea/handicap,
prelungirea spitalizrii);
6. Teste de laborator relevante sau alte constatri
clinice;

Elemente eseniale ce caracterizeaz RAM (de

urmrit)
1. Incidena i prevalena;
2. Mecanism de producere i poatogenez;
3. Tablou clinic i diagnostic;
4. Durata de timp;
5. Relaia cu doza (ADR dose-related);
6. Reversibilitatea;
7. Reacie ncruciat/alergie ncruciat;
8. Tratament i prognostic;

Principalele clase de medicamente pentru care sunt raportate

RAM
Clasa de medicamente

RAM raportate (exemple)

Antimicrobiene (antibiotice)

Diaree, prurit, erupii cutanate

Anticanceroase

Deprimarea mduvei
hematogene, alopecia, greaa,
voma

Anticoagulante

Hemoragia, echimoze

Medicamente folosite n afeciuni

c-v

Aritmii, edeme, blocuri

Antidislipidemice

Hipoglicemie, diaree, disconfort

GI

AINS

Sngerri i ulceraii GI,

insuficien renal

Analgezice opioide

Sedare, ameeli, constipaie

Diuretice

hipo-K, H-uricemie, H-Glicemie

Substane folosite n scop dg.

Hipo-TA, nefrotoxicitate, reacii

alergice

Principalele sisteme afectate de RAM

Sistem

Exemple de RAM raportate

SNC

Anxietate, dpresie, reacii extrapiramidale,

ataxie, hiperactivitate, insomnie, indispoziie,
durere, vertij, distonie, astenie, convulsii

Aparat c-v

Angina, aritmii, palpitaii, ICC, sincopa,

hemoragii, tromboze, embolii

Endocrin

Ginecomastie, hipotiroidism, deprimarea CSR

GI i hepatic

Gastrita, dispepsie, disfagie, colita, anorexie,

hematemeza, pancreatita, ascita, icter,
hepatite

Renal i genitourinar

Vaginite, hematurie, dismenoree, proteinurie,

retenie de urin, nefrite interstiiale

Hematologic

Discrazii sanguine, anemii, trombocitopenie

Metabolic

Osteoporoza, tulburri hidro-electrolitice i

acido-bazice

Musculoscheletal

Mialgii, artralgii, neuropatie, rabdomioliz

Respirator

Brohospasm, rinit alergic, dispnee, deprimare

respiratorie, fibroz pulmonar, epistaxis,
hemoptizie

Senzorial

Disgeuzzie, afectarea vederii, ototoxicitate,

tinnitus, diplopie

FARMACOCINETICA CLINICA
Definiii
1). Studiaz micarea medicamentelor n
organism;
2). Cuantific i modeleaz micarea
medicamentelor n organism;
3). Farmacocinetica cuprinde ansamblul
proceselor prin care un medicament (M) se
absoarbe, este transportat, se distribuie,
se metabolizeaz i se excret din
organism;

 Toate aceste procese pot fi privite i

analizate ca un tot unitar, avnd dou
componente:
INVAZIA i EVAZIA;
1). INVAZIA = absorbia,transportul i
distribuia M.
2). EVAZIA = metabolizarea i excreia
sau eliminarea M.
Dup unii autori eliminarea
medicamentelor nseamn metabolizare
+ excreie;

 Medicamentele acioneaz asupra

receptorilor farmacologici =
macromolecule proteice sau glicoproteine
situate pe membrana celulelor.
n jurul receptorilor exist un mediu sau o
faz apoas = BIOFAZ;
Pentru a studia i nelege farmacocinetica
ne folosim de unele ecuaii.

 De asemenea, folosim dou noiuni:

1). model farmacocinetic i
2). tipuri de cinetic
Este foarte important s cunoatem
noiunile de farmacocinetic;
Astfel se pot stabili diferite relaii
matematice privind dinamica
concentraiilor de M n diferite
compartimente;

 Se pot anticipa cu o anumit aproximaie

concentraiile medicamentului la nivelul
esuturilor int, unde i exercit aciunea
biologic;
Acest fapt are implicaii terapeutice i
toxicologice majore;
Farmacocinetica, alturi de observaiile
clinice, servete la:

 1). stabilirea celei mai optime ci de

administrare a M;
2). stabilirea formei farmaceutice care d
cele mai bune rezultate;
3). stabilirea dozei de M, a D.a. i a D..;
4). intervalul optim dintre administrri;
5). oportunitatea unor asociaii
medicamentoase;

 Datele obinute experimental sunt

introduse n anumite ecuaii matematice;
Aceasta presupune existena unor modele
compartimentale (compartimentele n care
circul M);
Compartimentele sunt echivalente cu
spaiul ideal n care se distribuie un
medicament;

 Ele nu sunt obligatoriu echivalente cu un

compartiment anatomic;
MODELE COMPARTIMENTALE
Exist modele mono-, bi-, tri- sau multicompartimentale;
1.MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL
Este un model simplificat, rareori folosit;
Se consider n mod convenional c
organismul formeaz un singur
compartiment, alctuit din snge i
esuturi;

 Procesele de INVAZIE cresc concentraia

plasmatica a medicamentelor, iar cele cele
de EVAZIE scad concentraia
medicamentelor;
Epurarea sau eliminarea reprezint
singurul factor care determin scderea
concentraiei de medicament;
n realitate, foarte puine medicamente
urmeaz un asemenea model;

 Scderea concentraiei plasmatice a M

este exprimat printr-o ecuaie de tipul:
ln C = ln C o k e t
C = concentraia plasmatic la un moment
dat;
C o = concentraia plasmatic iniial sau
la momentul o;
K e = constanta de epurare;
k e = 0,693 / t 1/2;
t = timpul.

 Cnd C scade la din valoarea iniial,

ecuaia permite calcularea constantei de
epurare /eliminare, folosind t 1/2;
Cinetica mono-compartimental
Grafic 1;
D C EPURARE
D = doza administrat
C = compartiment unic

 2.MODELUL BICOMPARTIMENTAL
Este folosit cel mai des;
Se consider organismul ca fiind alctuit din
2 compartimente: unul central, puternic
irigat, i altul periferic, mai puin irigat;
Din primul fac parte: sngele, inima, creierul,
ficatul i rinichii;
Din al doilea face parte restul organismului;

 ntre cele dou compartimente exist

relaii reciproce;
Medicamentele trec mai nti n C central,
apoi n cel periferic;
Medicamentele trec din C central n cel
periferic pn la obinerea unui echilibru;

 Schimburile nu nceteaz; ele se fac cu

viteze egale;
Acest tip de model este valabil pentru
administrarea medicamentelor pe cale i.v.;
Pe cale oral, intervin i alte variabile
precum spaiul n care se face absorbia;

 Ecuaia care exprim concentraia de M n

funcie de timp:
C = A1 e

-t

+ A2 e

-t

, n care:

C = concentraia plasmatic
A1 i A2 = constante proprii
medicamentului;
i = constante de clearance;
e = baza logaritmului natural;

 n cazul modelului bi-compartimental

concentraia plasmatic scade biexponenial, existnd un t1/2 primar,
determinat de viteza difuziei tisulare i un
t1/2 secundar, determinat de viteza de
epurare;
Grafic 2;
Co = concentraia iniial (la momentul o);
t1/2 = timp de njumtire primar;
t

1/2

= timp de njumtire secundar;

 3.MODELUL TRICOMPARTIMENTAL
Primul compartiment: snge, inim, ficat,
creier, rinichi;
Al doilea compartiment: muchii striai,
unele organe interne (altele dect cele
amintite mai sus);
Al treilea compartiment: oase, articulaii,
tendoane, dinii i esutul adipos (esuturi
slab vascularizate);

 Modelele multicompartimentale
Se foloses pentru studiul medicamentelor
cu indice terapeutic foarte mic;
Sunt medicamente care necesit scheme
terapeutice foarte riguroase, precise;
De exemplu: unele citotoxice
anticanceroase;
Exist i modele farmacocinetice
necompartimentale (rar).

TIPURI DE CINETIC
Medicamentele se supun n organism la dou tipuri
de cinetic:
cinetica de ordinul 0 (zero) i cinetica de ordinul 1
(unu); tipul o i tipul 1;
CINETICA DE ORDINUL O
- Se traduce prin aceea c viteza de eliminare a
unui M din snge se face constant, indiferent de
cantitatea administrat.
- Exemplu: etanolul
- Viteza de INVAZIE i cea de EVAZIE sunt
constante;

Se refer la acele M a cror vitez de dispariie din

organism se face indiferent de cantitate sau de
conc.din snge;
CINETICA DE ORDINUL 1
- Eliminarea M din organism se face proporional cu
cantitatea sau doza de M din organism (sau
concentraia), ducnd la scderea exponenial a
concentraiei M;
- Aceast scdere din snge se face conform ecuaiei:
- Ct = C0 e-ket ,unde:
- Ct = concentraia la un moment dat;
- e = 2,78 sau baza logaritmului natural;

- ke = constanta vitezei de eliminare;

- Co = concentraia la momentul o;
- Prin transformare logaritmic obinem: lnC = ln
C0 ke t;
- Grafice.
De notat c unele M, administrate n doze mici, au
un comportament cinetic de ordinul 1 iar la doze
mari se comport dup o cinetic de ordinul o.
Aceast transformare a cineticii se datoreaz
saturrii sistemelor enzimatice metabolizante.
Exemplu: Acidul acetilsalicilic (aspirina).

PARAMETRII FARMACOCINETICI
1.Volumul aparent de distribuie (Vd)
- Este volumul total de lichid n care s-a dizolvat M
administrat sau
- Volumul de lichid n care se distribuie un M;
- Este aparent deoarece de multe ori se abate de la
valorile fiziologice.
- n multe cazuri nu este vorba de un volum real;
- Volumele de distribuie sunt volume calculate i
deci nu sunt reale;
- Vd se exprim n l sau l/kg;
- Vd = D / Co, n care:

- D = doza de M n mg administrat iv ;
- Co = concentraia plasmatic iniial sau la
momentul o (mg/l);
- Acest calcul este valabil pentru un model
compartimental unic;
- Vd nu este un volum real deoarece dac Co este
foarte mic Vd ia valori foarte mari;
- El ajut ns la calcularea altor parametri
importani;
- n cazul uni Vd mic, M este distribuit numai
intravascular (de ex.dextranii, heparina).
- Dac Vd este mare el se distribuie n ntreg
organismul;

Exemple:
1.Heparina are un Vd mic, de 0,06 l/kg se
distribuie doar n snge, la fel ca i dextranii;
2.Digoxina are un Vd mare, de circa 8 l/kg, adic
560 l;
3.Acebutololul are un Vd = 1,2 l/kg;
4.Paracetamolul are un Vd = 0,95 l/kg;
5.Alprenololul are un Vd = 3,4 l/kg;
6.Amitriptilina are un Vd = 8,3 l/kg;
7.Clorpromazina are un Vd = 21 l/kg;
8.Morfina are un Vd = 3,5 l/kg;

9.Dezipramina are un Vd = 34 l/kg;

10.Penicilina are un Vd = 0,2 l/kg;
Medicamentele liposolubile precum
diazepamul,fenitoina i barbituricele traverseaz
uor membranele biologice i se distribuie n apa
total din organism;
2.Timpul de njumtire (t 1/2) half-life
- Este timpul n care cantitatea de M din organism
scade la jumtate;
- Se folosete de regul timpul de njumtire din
snge sau t1/2 plasmatic;

- Are o valoare caracteristic pentru fiecare M;

- Este un parametru foarte important cnd vrem s
determinm persistena unui M n organism;
- Este un parametru derivat;
- Nu este primar i depinde de Vd i de procesul de
epurare (Clearance,Cl);
- t = 0,693 x Vd/Clp; t1/2 = 0,693/ ke;
- Se poate determina din curba concentraiei n
funcie de timp sau prin calcul;
- Valorile sunt cuprinse ntre 2h-6h-8h-10 h pentru
majoritatea M.

- Exist i valori extreme: oxidul nitric (NO) are un

t1/2 = 30 sec iar stroniul are t1/2 de civa ani;
- Timpul de njumtire prelungit nu nseamn
obligatoriu o eliminare lent a M din organism;
- Exemplu de calcul al t1/2: teofilina are un Vd = 0,5
l/kg i un Clp = 0,65 ml/kg/min;
- t1/2 = 0,693 x 0,5/0,65 ml/70 kg/60 min = 8,9 h
3.Constanta vitezei de eliminare (- k )
- k = (ln C1 ln C2) / (t1 t2)
- Se folosete mai rar n practica medical, n
schimb, servete la calcularea t 1/2;
4.Clearance-ul (Cl)

- Este un parametru farmacocinetic care arat

viteza de epurare (V) relativ la concentraia (C) de
M n lichidele biologice;
- Cl = V / C
- Cl = volumul de lichid din care este eliminat un M
ntr-o unitate de timp i raportat la greutate (kg);
ml/min/kg sau l/or/kg;
- Exist mai multe tipuri de Cl astfel:
- 1.Cl t = Cl total;
- Cl t = Cl renal + Cl hepatic; Cl t = D /ASC n care
D = doza de medicament iar ASC = aria de sub
curb (curba concentraiei n unitatea de timp);

- 2.Cl renal se calculeaz prin comparaie cu Cl cr;

- Cl cr = C cr U x Vol U /C cr S, n care:
- C cr U = concentraia creatininei n urin, Ccr S =
concentraia creatininei n snge;
- 3.Cl hepatic se calculeaz mai greu;
- Intervin factori multipli precum: fluxul sanguin
hepatic,fracia liber a M,Cl intrinsec (este dat de
capcitatea maxim de epurare a M din plasm).
- De exemplu,pentru unele M cu Cl hepatic intrinsec
ridicat scderea circulaiei hepatice scade mult
epurarea.
- La pacienii cu ICC sau cu colaps,scade foarte mult
Cl clorpromazinei, fenitoinei, propranololului.

5.Biodisponibilitatea = proporia de M disponibil

pentru aciunea biologic (farmacologic);
- Bd % = (Cpo / Cpiv) x 100,n care:
- Cpo = concentraia plasmatic de M administrat
per os;
- Cpiv = concentraia plasmatic a M dup
injectarea iv;
- Bd % = (ASC o / ASC iv) x 100;
- Bd este maxim dup administrarea iv;
- n cazul administrrii orale Bd sufer variaii din
cauza absorbiei i a primului pasaj, prin mucoasa
intestinal i ficat (metabolizare);

Aplicaii ale parametrilor farmacocinetici

De exemplu,stabilirea dozei de atac (Da) i a
dozei de ntreinere (D)
D = Cc x Cl/F, n care:
D = doza de ntreinere
Cc = concentraia n platou
Cl = clearance-ul plasmatic
F = fracia de M absorbit
Cc = (D xF)/(ClxT),n care:
D = doza de M

F = fracia de M absorbit
Cl = clearance-ul plasmatic
T = intevalul dintre doze
Cl = 0,693xVd/t1/2 rezult c formula devine:
Cc = 1,44 t1/2 x(DxF)/(VdxT)
Cantitatea total de M din organism dup realizarea
platoului este de 1,44 ori mai mare dect D
administrat ntr-un timp = t1/2.
De exemplu: dac se administreaz digitoxin 0,2
mg zilnic (are t1/2 = 7 zile) atunci cantitatea
corespunztoare platoului este de 1,44 x 0,2 x 7
= 2 mg

Cu alte cuvinte, concentraia n platou este atins

dup o perioad egal cu de 4 ori mai mare dect
t1/2
Digitoxina are t1/2 = 7 zile, platoul se atinge dup 28
de zile
Propranololul are t1/2 = 3,9 ore, platoul se atinge
dup 16 ore
Da = Cc x Vd;
Doza de atac este necesar n unele situaii de
urgen, n vederea atingerii mai rapide a
concentraiei eficace;
Da este direct proporional cu concentraia n
platou i cu volumul de distribuie;

Exemplu: vrem s calculm Da pentru tobramicin

(la un pacient cu pneumonie provocat de
germeni sensibili la tobramicin);
Cc (concentraia n platou eficace) = 4 mg/ml
Vd = 25 l/kg
Da = 4 mg/ml x 25 l/kg = 100 mg.
MEDICAMENTELE I VRSTA
I.MEDICAMENTELE LA FEMEIA NSRCINAT
EFECTE ASUPRA EMBRIONULUI I FTULUI
II.MEDICAMENTELE LA COPII (F.CLINIC PEDIATRIC)

III.MEDICAMENTELE N TIMPUL ALPTRII

IV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE N VRST
(FARMACOLOGIE CLINIC GERIATRIC)
I. MEDICAMENTELE I GRAVIDITATEA
- Cele mai multe medicamente au liposolubilitate
crescut i GM sczut (sub 1000 daltoni);
- Aceste caracteristici le fac s traverseze uor
placenta i implicit s acioneze asupra
embrionului/ftului;
- Medicamentele care se ionizeaz sau disociaz la
pH-ul fiziologic precum i cele polare (hidrosolubile)
traverseaz puin sau deloc prin placent (difuzie
simpl)

- Farmacocinetica n timpul sarcinii nu este foarte

bine definit/studiat;
- Metabolizarea hepatic a gravidei este ncetinit;
- Placenta posed i ea o serie de sisteme
enzimatice, ndeosebi spre sfritul sarcinii;
- Medicamentele administrate gravidei pot
interfera cu dezvoltarea intrauterin a produsului
de concepie;
- Administrarea medicamentelor la gravide va fi
fcut cu foarte mult discernmnt;
- Unele stri patologice ale gravidei impun
administrarea de medicamente, astfel:

- anemia sever
- diabetul zaharat
- HTA
- epilepsia
- infecii
- afeciuni tromboembolice
O serie de M pot produce efecte toxice asupra
embrionului/ftului sau nou-nscutului;
Consecina acestor efecte toxice (aciuni
dismorfogene) este apariia malformaiilor
congenitale;

- Malformaiile anatomice majore sunt urmarea

aciunii teratogene a medicamentelor;
- Efectul teratogen este n strns legtur cu
concentraia crescut de medicament la nivelul
embrionului;
- Malformaiile congenitale, efectul dismorfogen
sau teratogen sunt mai pregnante n perioada
embrionar primele 2-3 luni de sarcin;
- Ftul este mai puin sensibil dect embrionul;
- Medicamentele cu risc dismorfogen vezi tabel;

Categoria A

Normal, studiile controlate asupra femeilor gravide nu au artat un risc crescut de

tulburri/malformaii la ft. Medicamentul poate fi administrat la gravide.
Categoria B

Studiile pe animale nu au demonstrat efecte duntoare asupra embrionului/fetus; nu

exist totui studii foarte bine controlate la femeia gravid. Sau studiile pe animale au
artat un anumit efect advers dar care n studiile controlate la femeia gravid nu a fost
demonstrat (nu exist un risc pentru fetus). Medicamentul poate fi administrat la
gravide.
Categoria C

Studiile pe animale au decelat un efect advers ns nu exist studii controlate la femeile

gravide. Sau nu exist studii asupra animalelor i nici studii controlate asupra femeilor
gravide. Medicamentul poate fi administrat numai cu precauii la gravide.
Categoria D

Studiile corecte, bine documentate i controlate sau studiile observaionale asupra

femeilor gravide au demonstrat un risc pentru fetus. Cu toate acestea, beneficiul
terapeutic ar putea depi riscul potenial. Medicamentul ar trebui evitat la gravide.
Categoria X

Studiile corecte, bine documentate i controlate sau cele observaionale la animale sau
femeia gravid au demonstrat existena tulburrilor/malformaiilor fetale. Folosirea
acestor medicamente este contraindicat la femeia gravid sau care ar urma s devin
gravid. Medicamentul este contraindicat (absolut interzis) la gravide.

Medicamente indicate n afeciuni c-v i sarcina

Medicame
nt

Indicaie

Categoria
FDA

Efecte adverse
poteniale asupra
mamei sau ftului

Adenozina

TPSV

Informaii insuficiente

Amiodarona

Tahiaritmii SV
i V

Hiper/hipotiroidism,
ntrzierea creterii
intrauterine (CIU), gu
congenital

IECA/BRAG

HTA

D/X

Contraindicate, CIU,
aligohidroamnios,
insuficien renal, moarte
fetal

Aspirina

Cardiopatie
isch.

C/D

CIU, sngerri ale mamei

i nn

Betablocante

Sritmii, HTA,
IMA, CMHO,
SM,
Hipertitoidism,
sindrom

C/D

Bradicadie fetal,
hipoglicemie, CIU

Blocante de
calciu

HTA

HipoTA
maternal cu
tulburri
fetale

Digoxin

Aritmii, ICC

Nu sunt dovezi
de RAM,
considerat sigur

Diuretice

HTA

Hipovolemie i
scderea
fluxului sanguin
utero-placentar

Flecainida

Aritmii

Informaii
insuficiente

Lidocaina

Aritmii

Deprimarea
SNC la nn

Nitrai

HTA

HipoTA
maternal cu
tulburri fetale

Procainamida

Aritmii

Nu s-au raportat RAM

Propafenona

Aritmii

Informaii insuficiente

Chinidina

Aritmii

Trombocitopenie fetal,
efect ocitocic

Nitroprusiatul de
Na

HTA, DAo C

Intoxicaie fetal cu
tiocianat

Sotalol

Aritmii

Bradicardie fetal, CIU,

informaii limitate

II.MEDICAMENTELE LA COPII
Medicamentele se comport diferit la copii fa de
adult;
Diferenele sunt legate de metabolizare, greutate,
suprafa corporal;
Unele medicamente pot interfera cu procesul de
cretere i dezvoltare a copiilor;
Studiul medicamentelor la copii se face foarte greu
comport anumite dificulti legate de etica cercetrii
medicamentelor pe copii/minori, consimmntul
prinilor/reprezentanilor legali etc;
La nou-nscut exist o insuficient dezvoltare a
barierelor fiziologice absorbia prin piele i mucoase
este crescut;

- Suprafaa de absorbie gastro-intestinal este mai

mare, raportat la greutate/suprafa corporal la nounscut;
- n primele 10 zile de via pH-ul gastric este unul
aproape neutru;reacia acid normal apare pe la 2
ani;
- Datorit unei aclorhidrii relative crete Bd unor
medicamente precum fenobarbitalul i fenitoina pe
cale oral;
- Unele medicamente se absorb mult mai bine pe cale
intrarectal la copii (Bd este apropiat de cea iv);de
exemplu diazepamul i aminofilina;
- Procesele de distribuie tisular sunt diferite la nounscut

i ndeosebi la prematuri;
- Aceasta se datoreaz apei totale i volumului
extracelular mai crescute la nou-nscut;
- esutul adipos insuficient dezvoltat va conduce la
o scderea a procesului de redistribuire a
anestezicelor generale consecina va fi efectul
prelungit al AG iv barbiturice;
- Proceslee de metabolizare enzimatic hepatic
sunt insuficient dezvoltate;
- Reaciile de glucuronoconjugare sunt deficitare la
nou-nscut;

- Procesele de excreie renal sunt de asemenea

deficitare la nou-nscut;dozele vor fi calculate
foarte precis la aceste categorii de vrst;de
exemplu digoxina, aminoglicozide;
- Copiii pot prezenta i o reactivitate difereniat la
medicamente;
- De exemplu,nou-nscuii au o sensibilitate
crescut la curarizante antidepolarizante
(tubocurarina);
- La copii se noteaz deseori efecte paradoxale
asupra SNC; de exemplu AG iv barbiturice pot
produce la circa 30 % din copiii mici fenomene de
excitaie i tulburri de comportament;

- Strile patologice ale copilului pot influena

reactivitatea la medicamente a copiilor;
- Deshidratarea i acidoza cresc toxicitatea unor
medicamente (aspirina i salicilaii);
- Trebuie folosite forme farmaceutice potrivite
vrstei copiilor;
III.MEDICAMENTELE I ALPTAREA SUGARULUI
- Sunt o serie de medicamente care trec prin
laptele matern i pot avea consecine asupra
sugarului vezi tabel;
IV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE
VRSTNICE

- Bolnavii n vrst consum multe medicamente;

- Riscul de apariie a efectelor adverse este mare;
- Procesele de metabolizare/epurare i excreie sunt
ncetinite la vrstnici;
- Bolile cronice precum insuficiena cardiac, HTA,
afeciunile cronice renale i retenia de urin
influeneaz procesele de excreie renal a
medicamentelor;
- Dozele vor fi reduse n cazul medicamentelor care
se excret pe cale renal: aminoglicozide, digoxin,
litiu etc;
- Metabolizarea sczut la btrni conduce la
creterea Bd

unor medicamente,astfel: propranolol, labetalol,

antidepresive triciclice, tranchilizante;
- Sunt afectate n general reaciile fazei I (oxidare,
reducere, hidroliz), mai puin cele ale fazei a II-a
(glucuronoconjugare);
- Astfel se explic creteri ale T1/2 pentru
diazepam, clordiazepoxid, medazepam i
clorazepatul dipotasic (se metabolizeaz prin
oxidare) dar nu i pentru lorazepam, oxazepam i
temazepam (sunt inactivate prin
glucuronoconjugare);
- Ultimele medicamente sunt suportate mai bine de
btrni;