Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Ghid Carbapenemaz23.09.2015
Ghid Carbapenemaz23.09.2015
Autori:
Gabriel-Adrian Popescu
Irina Codita
Edit Szekely
Roxana Serban
Gabriel Ruja
Daniela Talapan
Pagin 1 din 20
Rezumat
Laboratoarele clinice ar trebui sa aib capacitatea de a se orienta asupra
posibilitii ca o enterobacterie s fie productoare de carbapenemaze (CPE); n
cazul unei asemenea suspiciuni este necesar s poat trimite tulpina unui
laborator de referin pentru testri suplimentare confirmatorii
Testarea sensibilitii unei tulpini prezumat CPE ar trebui efectuat la toate
antibioticele (AB) potenial active (de rezerv i de salvare)
Confirmarea unei tulpini drept CPE are o importan epidemiologic major;
ea nu este ns necesar pentru tratamentul unei infecii determinat de
respectiva bacterie
Diferena dintre portajul de CPE i infecia cu CPE este dat de absena
manifestrilor clinice i/sau biologice n prima situaie, respectiv prezena lor n
cea de a doua.
Pentru portaj poate fi uneori necesar decontaminarea pacientului i
profilaxie perioperatorie adaptat, n timp ce infeciile impun tratament medical
Portajul CPE se evalueaz doar la categorii specifice de pacieni sau de
personal medical - nu se recomand o testare generalizat!
Recoltrile pentru evidenierea portajului CPE se efectueaz din materii
fecale (tampon rectal).
Utilizarea judicioas a AB n infecii CPE include utilizarea preferenial a
AB urinare active pentru infecii urinare joase/bacteriurii asimptomatice
n infeciile sistemice cu CPE se utilizeaz AB active in vitro; se prefer AB
de prima linie sau de rezerv naintea utilizrii AB de salvare (colistin,
tigeciclin)
n absena unui AB activ se pot ncerca asocieri de AB sinergice
Nu orice asociere de AB care include carbapeneme este sinergic asupra
CPE (la valori ale CMI mai mari de 16 mg/L pentru meropenem sau imipenem
nu mai exist sinergie); de aceea este util testarea CMI pentru carbapeneme n
cazul tulpinilor de enterobacterii multirezistente la AB
Limitarea incidenei infeciilor cu CPE se bazeaz pe utilizarea judicioas a
antibioticelor (n special carbapeneme), respectarea precauiunilor standard (n
special splarea corect a minilor), curenie i dezinfecie n unitatea sanitar
cu gruparea pacienilor cu infecii/portaj CPE i ngrijirea acestora de personal
suficient i special dedicat.
Pacientul sau purttorul de CPE trebuie informat asupra semnificaiei acestei
situaii i a msurilor pe care trebuie s le ia att el ct i aparintorii
Un sistem eficient de supraveghere al infeciilor determinate de CPE poate
contribui la limitarea dimensiunilor acestei probleme
Pagin 2 din 20
Scop
Creterea nivelului de contientizare a emergenei acestei probleme n rndul
comunitii medicale i n populaia general
Diseminarea recomandrilor privind prevenirea, identificarea i limitarea
rspndirii CPE
Motivaie
Carbapenemele (imipenem, meropenem, doripenem i ertapenem) sunt antibiotice
de salvare pentru tratamentul infeciilor produse de bacili gram-negativi
multirezisteni la antibiotice, mai ales enterobacterii productoare de ESBL sau
bacili non-fermentativi: P. aeruginosa, A. baumannii (pentru acetia cu exceptia
ertapenemului). Din pcate, utilizarea carbapenemelor a determinat apariia de
Enterobacteriaceae rezistente fa de acestea; ulterior, nivelul crescut de utilizare
al carbapenemelor ca i insuficiena msurilor de prevenire a transmiterii
interumane a germenilor a facilitat n diverse regiuni geografice/uniti sanitare
creterea
incidenei
infeciilor/colonizrilor
cu
bacili
gram-negativi
nonfermentativi rezisteni la carbapeneme ct i cu CPE. Principala ngrijorare
legat de emergena acestor tulpini bacteriene este creterea dificultii de a trata
infeciile severe cauzate de acestea (inclusiv infecii cu risc de deces), ntruct
foarte puine antibiotice rmn active mpotriva lor; de multe ori rezisten a acestor
tulpini este complet fa de beta-lactamine i se asociaz cu rezisten la alte clase
de antibiotice. Rata deceselor n infecii sistemice determinate de CPE atinge 40%50%. Situaia este cu att mai ngrijortoare cu ct extrem de puine antibiotice
potenial active sunt n curs de testare pentru a fi utilizate n practica medical.
Dintre problemele actuale de rezisten bacterian, cea mai sever din punctul de
vedere al sntii publice este CPE deoarece mecanismul de rezisten este u or
transferabil de la o bacterie la alta, iar enterobacteriile nu sunt implicate doar n
infecii nosocomiale, cel mai adesea ele genernd de fapt infecii comunitare;
fenomenul de aclimatizare n comunitate al enterobacteriilor cu mecanisme de
rezisten la antibiotice aprute n mediu spitalicesc a fost deja descris n cazul E
coli productoare de ESBL (CTX-M15) i el se poate repeta pentru bacteriile
productoare de carbapenemaze.
Enterobacteriaceaele sunt bacili gram-negativi, muli dintre ei fcnd parte n mod
curent din microbiota uman intestinala normal. Cel mai adesea sunt descrise
infecii sau colonizri determinate de Enterobacter, Escherichia, Klebsiella,
Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, i Serratia. Rezistena
Enterobacteriaceaeelor la carbapeneme poate fi intrinsec (cum este cazul Proteus
Pagin 3 din 20
Caracterizare
Pagin 5 din 20
Stadiu
0
1
2a
2b
3
4
5
1. Diagnosticul de laborator
Principala problem legat de identificarea tulpinilor CPE este c uneori
valoarea CMI-ului carbapenemelor fa de acestea poate fi doar cu puin mai
ridicat fa de valorile pentru tulpinile ce nu produc carbapenemaze, ceea ce le
permite ncadrarea drept susceptibile; de aceea este nevoie de criterii puternice de
suspiciune n cazul tulpinilor considerate fenotipic susceptibile. Un criteriu propus
este rezistena la celelalte beta-lactamine, dar exist situaia tulpinilor productoare
de OXA-48 care i pstreaz sensibilitatea la cefalosporine.
Capacitatea de diagnostic de laborator este important n special n regiunile
unde s-au semnalat deja tulpini CPE:
pentru laboratoarele clinice (de spital) este important capacitatea de
orientare (screening) asupra tulpinilor CPE care ar trebui s fie evaluat n
cadrul controalelor externe de calitate.
laboratoarele de referin ar trebui s aib capacitatea de a confirma
antibiogramele obinute n laboratoarele clinice, s identifice tipurile de
carbapenemaze, s poat tipa izolatele din cadrul focarelor intraspitalice ti i
s identifice dispersia clonelor relevante.
Nu sunt trimise ctre laboratoarele de referin urmtoarele tulpini:
Proteus spp., Providencia spp., and Morganella spp. cu rezisten joas doar la
imipenem (exist un grad de diminuare a sensibilitii DOAR fa de acesta)
Enterobacter spp. cu rezisten joas la ertapenem i cefalosporine, dar sensibile
la celelalte carbapeneme aceasta de regul semnific prezena AmpC asociat
uneori cu absena porinelor
Acinetobacter sau P. aeruginosa rezistente la carbapeneme, cu excepia situaiilor
n care testul de sinergie imipenem-EDTA indic prezena unei metalo-betalactamaze.
Screeningul CPE se realizeaz efectund antibiograma difuzimetric i/sau
determinarea CMI (interpretate conform EUCAST sau CLSI). Ertapenemul este cel
mai repede afectat n cazul producerii de carbapenemaz, dar trebuie avut n vedere
c sensibilitatea fa de acest antibiotic poate fi diminuat i prin alte mecanisme
de rezisten (producere de ESBL i/sau AmpC asociat cu deficien de porin).
Astfel, detectarea producerii de carbapenemaz folosind ertapenem are sensibilitate
ridicat, ns specificitate redus. Scderea susceptibilitii fa de meropenem se
coreleaz mai bine cu prezena carbapenemazei. Imipenemul este un mai slab
predictor al producerii de carbapenemaz, de aceea nu se recomand testarea doar
a acestui carbapenem. Izolatele din infecii severe trebuie testate obligatoriu fa de
toate carbapenemele disponibile i se recomand determinarea valorii CMI printr-o
Pagin 6 din 20
metod de referin (de ex. microdiluii sau E-teste). Exist diferene ale valorilor
utilizate de cele dou sisteme mari de interpretare a rezultatelor testrilor
(EUCAST si CLSI) pentru a considera posibil prezena carbapenemazelor
(screening pozitiv).
a) Diametrele standard i valorile-prag ale CMI (EUCAST) pentru determinarea
sensibilitii clinice i pentru suspicionarea producerii de carbapenemaz.
CMI (ug/ml)
Diametre
(mm)
Sensibil
Suspiciune CPE
Sensibil
Ertapenem (ETP)
>0.12
>=25
<= 0.5
Meropenem MEM)
<= 2
>0.12
>=22
Imipenem (IPM)
<= 2
>1
>=22
* la tulpinile productoare de OXA48 au fost descrise diametre de pn la 27mm,
de aceea, n instituiile unde aceste tulpini sunt endemice, valoarea de 27 mm
poate fi considerat revelatorii pentru riscul de CPE (cu riscul reducerii
specificitii identificrii de CPE) (5)
b) Diametrele standard i valorile-prag ale CMI (CLSI 2015); testarea producerii
de carbapenemaz se recomand n cazul n care la unul din carbapeneme
rezultatul testrii este n categoria non-susceptibil (intermediar sau rezistent)
CMI (ug/ml)
Diametre (mm)
Intermediar
Rezistent Sensibil
Intermediar
Sensibil
Ertapenem
<=0.5
1
>=2
>=22
19-21
Meropenem
<=1
2
>=4
>=23
20-22
Imipenem
<=1
2
>=4
>=23
20-22
Metode de confirmare fenotipic a producerii de carbapenemaz
n cazul n care testele screening sunt considerate pozitive se pot efectua teste
de confirmare fenotipic; acestea sunt absolut necesare pentru controlul infeciilor
intraspitalicesti, nu ns i pentru decizie terapeutic la un pacient de la care s-a
izolat respectiva enterobacterie. Testul Hodge modificat, testul carbaNP sau
MALDI TOF sunt folosite pentru confirmarea producerii de carbapenemaz, iar
combinaia de discuri care conin meropenem singur, meropenem mpreun cu
diveri inhibitori i temocilin permite diferenierea fenotipic a carbapenemazelor.
1. Testul Hodge modificat arat capacitatea unei tulpini de a hidroliza
carbapenemele, fapt observat prin apariia unei indentaii n zona de inhibiie a
creterii bacteriene a tulpinii de E. coli cu care mediul se nsmneaz iniial.
Sensibilitatea maxim este obinut utiliznd discuri de 10 g de ETP, IPM i
Pagin 7 din 20
Pagin 8 din 20
3. Infecii cu CPE
Tablouri clinice
Enterobacteriaceaele determin numeroase sindroame infecioase comunitare i
nosocomiale, precum infecii urinare, pneumonii, septicemii, infecii ale plgii
postoperatorii. Infeciile cu tulpini CPE sunt mai dificil de tratat i au o severitate
sporit; n prezent ele survin mult mai frecvent ca infec ii nosocomiale, la pacien i
cu spitalizri prelungite, crora li s-au efectuat anumite manopere invazive
(intrervenii pe tractul digestiv inferior, intervenii urologice sau montare de cateter
urinar, cateterizare venoas central sau ventilaie mecanic). Exist persoane
colonizate cu CPE (n special din rndul celor care au fost spitaliza i i cu un grad
de imunodepresie) care nu necesit tratament ci doar profilaxie adecvat
perioperatorie i msuri de control al infeciilor n caz de spitalizare.
Tratamentul infeciilor determinate de CPE
Majoritatea tulpinilor CPE au rezisten extins la antibiotice.
B-Lactamine: de regul exist rezisten fa de toate beta-lactaminele, totusi:
1. ceftazidima, cefotaxima i aztreonamul sunt active asupra enterobacteriilor
care produc OXA-48 (13); activitatea lor poate fi compromis de sinteza
concomitent de AmpC sau de ESBL, cum se ntmpl frecvent
2. aztreonamul rezist aciunii metalobetalactamazelor (inclusiv IMP, VIM i
NDM); activitatea sa poate fi compromis de sinteza concomitent a altor
enzime cum ar fi de ESBL sau AmpC.
3. Carbapenemele pot conserva eficiena clinic n cazul infeciilor
determinate de CPE care au un nivel redus de rezisten fa de acestea
(rezultatul testrii plaseaz tulpina n categoria sensibil).
Aminoglicozide: de regul CPE sunt rezistente la ntreaga clas; excepie fac unele
tulpini de K pneumoniae cu ST258 productoare de KPC care sunt de multe ori
sensibile la gentamicin (14)
Polimixinele, tigeciclina i fosfomicina sunt antibioticele cel mai adesea active in
vitro, dar fiecare dintre acestea are unele limite n utilizarea clinic (15-17). Dozele
utilizate se supun de regul principiului cea mai mare doz care nu este toxic i
nu cea mai redus care este nc activ.
Colistin (i.v.)
Este nc activ mpotriva majoritii tulpinilor CPE; din pcate, n zonele unde a
fost intens utilizat n ultimii ani se comunic niveluri crescute ale rezisten ei
(exemple Italia, Romania). Exist date privind eficiena clinic n infec ii CPE cu
diverse localizri. Limite: nefrotoxicitate i neurotoxicitate; difuzie pulmonar
redus (n pneumonii se poate aduga administrrii intravenoase i nebulizarea sa).
Tigeciclin (i.v.)
Pagin 10 din 20
Activ in vitro mpotriva majoritii E coli CPE. Dei nregistrarea sa este pentru
infecii de pri moi i intraabdominale a fost utilizat cu succes si n alte localizri
ale infeciilor determinate de CPE. Totui, din cauza nivelurilor serice reduse ar
trebui utilizat n afara indicaiilor inregistrate doar ca terapie de salvare (n mod
cert nu este recomandat n infecii urinare unde atinge concentraii sub 30% din
cele serice). Au fost identificate tulpini de Klebsiella pneumoniae productoare de
carbapenemaze cu sensibilitate diminuat sau complet rezistente la tigeciclin.
Fosfomicin (oral i i.v.)
Este activ mpotriva tulpinilor CPE, inclusiv a celor productoare de nou descrisa
NDM-1. Forma oral este utilizabil doar n infecii urinare; din pcate, doar
aceasta este disponibil in Romnia.
Altele: au fost descrise rare izolate CPE sensibile la alte antibiotice precum
cloramfenicolul, ciprofloxacina i cotrimoxazolul.
Asocieri de AB
Au fost evaluate in vitro mai multe asocieri de antibiotice potenial utile mpotriva
CPE; cele mai multe date favorabile au fost pentru asocierile colistin-rifampicin i
colistin-tigeciclin. Asocierile care conin carbapeneme au fost n unele situaii
sinergice, dar numai pentru situaii n care CMI 16mcg/ml (pentru meropenem
sau imipenem); pentru valori ale CMI peste 16 mcg/ml nu mai este justificat
utilizarea unei carbapeneme.
n schimb datele clinice sunt mult mai limitate i nu au permis pn n prezent
identificarea anumitor asocieri de antibiotice cu eficien superioar monoterapiei
cu antibiotice active in vitro (18).
Pagin 11 din 20
Pagin 12 din 20
Pagin 13 din 20
suntei/ai fost purttor de CPE. Pstrai acest document pentru a-l arta n caz de
spitalizri ulterioare.
Pagin 17 din 20
Pagin 18 din 20
BIBLIOGRAFIE:
1. Nordmann P. et al. Global spread of Carbapnemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg
Infect Dis, 2011; 17: 1791-8
2. Livermore DM et al. Balkan NDSM-1: escape or transplant? Lancet Infect Dis, 2011; 11: 164.
3. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in
Europe 2013. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network
(EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2014.
4. Grundmann H et al. Eurosurveillance 2010; 15(46). pii:19711
5. Giske GC et al. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific
resistances of clinical and/or epidemiological importance, version 1.0, dec. 2013: 4-10
6. Nordmann P. et al. Identification and screening of carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae, Clin Microbiol Infect 2012; 18: 432-438
7. Nordmann P. et al. Rapid detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae, Emerg
Infect Dis 2012; 18:1503-1507
8. Dortet L. et al. Rapid identification of carbapenemase types in Enterobacteriaceae and
Pseudomonas spp. by using a biochemical test. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56: 643740
9. Hrabak J. et al. Carbapenemase activity detection by Matrix-Assisted Laser Desorption
Ionization-Time of Flight mass spectrometry, J Clin Microbiol 2011; 49: 32227
10. Hrabak J et al. Detection of carbapenemases in Enterobacteriaceae: a challenge for
diagnostic microbiological laboratories, Clin Microbiol Infect 2014; 20: 83953
11. US-CDC guidance for control of carbapenem-resistant Enterobaceriaceae (CRE). 2012 CRE
toolkit, 1-29
12. Public Health Ontario, Annex A: Screening, Testing and Surveillance for Antibiotic-Resistant
Organisms (AROs); revised feb 2013.
13. Tangden T. and Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant
carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and
infection control, Journal of Internal Medicine 2015; 277: 501-512
14. Hirsch EB and Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae
carbapenemases (KPCs): an emerging cause of multidrug-resistant infection, J Antimicrob
Chemother 2010; 65: 1119-25
15. Patel G and Bonomo RA. Stormy waters ahead: global emergence of carbapenemases
Frontiers in Microbiology 2013; 4: 1-17
16. Hara GL et al. Detection, treatment and prevention of carbapenemase-producing
Enterobacteriaceae: Recommendations from an International Working Group, Journal of
Chemother 2013; 25: 129-140
17. van Duin D et al. Tigecycline therapy for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae
(CRKP) bacteriuria leads to tigecycline resistance. Clin Microb Infect 2014, 20: 1117-20
Pagin 19 din 20
Pagin 20 din 20