Tema „ Metode de evaluare a caracterului genetic al patologiei.

Metoda clinico-genealogică. Clasificarea maladiilor genetice.

Principalele tipuri de boli mitocondriale”.

Genetica – ştiinţa eredităţii şi variabilităţii.

Genetica umană:
* disciplină fundamentală - ce studiază structurile, mecanismele şi legile de bază ale stocării,
transmiterii şi expresiei informaţiei ereditare pentru formarea, dezvoltarea şi funcţionarea
organismului uman. Este baza conceptuală a medicinei.
* disciplină clinică – deoarece studiază relaţia dintre ereditate şi boală sau studiază rolul
mutaţiilor în producerea bolilor sau predispoziţiei la boală.
Genetica medicală – o specialitate clinică distinctă, ce se ocupă de diagnostic şi îngrijirea
pacienţilor cu boli genetice, precum şi de familiile lor, prin sfatul genetic, diagnostic prenatal,
screening neonatal sau diagnostic presimptomatic.
Caracter ereditar- Prin caracter ereditar se subânţelege caracterul care în condiţii normale
manifestă tendinţa de a se moşteni cu mare fidelitate de la o generaţie la alta.
Cromozom – Structură filamentoasă alcătuită din cromatină, vizibilă în nucleu în cursul
diviziunii.
În celulele diploide (somatice), cromozomii se găsesc în perechi de omologi – cromozomi
identici ca mărime, formă şi conţinut genic, dar diferiţi ca origine (matern şi patern).
Cariotip – Aranjarea sistematizată a cromozomilor unei cellule pe baza anumitor standarde
de identificare. Descrierea cromozomilor ca număr, mărime, formă.
Garnitura diploidă de cromozomi se notează cu 2n = 46 cromozomi, dispuşi în 23 perechi:
22 perechi - cromosomii somatici sau autozomi, şi o pereche (XX sau XY) - cromosomii
sexuali sau gonozomi.
În celulele sexuate mature (gameţi) se găsesc numai cîte un cromosom din fiecare
pereche – număr haploid de cromozomi - n = 23 cromozomi.
Mitoza şi meioza- Metoda universală de diviziune a celulelor somatice este mitoza, iar
cromozomii – un mecanism, care asigură repartizarea exactă a substanţei ereditare între
celulele-fiice.
Meioza- este procesul de diviziune a celulelor sexuate mature (gametogeneza). Funcţia
biologică a meiozei este asigurarea reducerii numărului diploid de cromozmi (2n=46) în
jumătate – număr haploid de cromozomi (n=23). După fecundare, în rezultatul contopirii a
două celule sexuate haploide (n=23) se formează zigotul şi numărul diploid de cromozomi
(2n=46) se reface din nou, astfel numărul de cromozomi la urmaşi rămîne constant.
Gena – unitate fundamentală de informaţie ereditară, un segment de ADN, ce determină un
anumit caracter. Gena ocupă un locus specific în cromozomi.
Genotip – individualitate genetică:
1.combinaţia nouă, unică şi constantă în nucleu a genelor parentale din gameţi reunite în
zigot = constituţia genetică a unui individ.
2. totalitatea vaiantelor genetice de la nivelul unui locus.
Fenotip – individualitate biologică: ansamblul unic de caractere specifice, produse prin
interacţiunea permanentă, dar în proporţii diferite, dintre ereditate (genotip), plasmotip şi
mediu.
Alelismul genelor. Oamenii se deosebesc unul de altul prin caractere morfologice,
biochimice, etc. Caracterele alternante sunt determinate de gene alele. Aceste gene (alele)
sunt localizate în loci identici pe cromosomii omologi şi se notează cu literele alfabetului
latin («А» şi «а»;«B» şi «b»).
Dominanţă şi recesivitate- O alelă din pereche, care se manifestă în prezenţa altei alele
diferite, se numeşte alelă dominantă, sau caracter dominant. O alelă, caracterele căreia se

1
manifestă numai în prezenţa unei alele asemănătoare, se numeşte alelă recesivă sau caracter
recesiv.
Homozigot şi heterozigot. Dacă într-un organism, pe o perechea de cromozomi omologi
este prezent un cuplu de alele de acelaşi tip, dominante (AA) sau recesive (aa), acest
organism este homozigot pentru perechea de alele respective. Iar dacă pe cromozomi omologi
se conţin un cuplul de alele diferite (Aa), atunci organismul este heterozigot.
Hemizigot – un genotip ce prezintă o singură alelă pentru un anumit locus (se referă în
special la genele de pe cromozomul X la bărbaţi)

Tipurile de transmitere. Legităţile de bază ale transmiterii ereditare.

Orice organism cu reproducere sexuată are două alele pentru fiecare caracter elementar.
Această pereche de alele ocupă aceeaşi poziţie pe cromosomii omologi, unul şi acelaşi locus.
Astfel, pe cei doi cromozomi omologi, dintre care unul este de origine maternă şi altul –
paternă, se localizează gena care controlează un caracter anumit. Gena poate fi localizată în
cromozomii autozomi şi gonozomi, ea poate fi dominantă sau recesivă. Astfel, există două
tipuri de transmitere a genelor: autozomal şi cuplat cu sexul.

Ereditatea mendeliană
Caracter “mendelian” sau “monogenic” se numeşte acel caracter (trăsătură, fenotip),
normal sau patologic, determinat de o singură pereche de gene alele situate pe acelaşi locus al
unei perechi de cromozomi omologi.
Ereditatea mendeliană sau monogenică este acea formă de ereditate în care transmiterea
caracterelor de la părinţi la descendenţi se poate explica prin existenţa unor determinanţi
ereditari, numiţi gene, transmitere care se face conform principiilor descoperite de Mendel.
În cei doi cromozomi omologi ( unul matern şi celălalt patern), pe acelaşi locus, se găsesc
gene care controlează acelaşi caracter. Când cele 2 gene de pe cei 2 cromozomi omologi sunt
identice, individul este homozigot pentru gena dată; când cele 2 alele sunt diferite, individul
este heterozigot pentru gena dată.
Gena care se exprimă fenotipic atât în stare homozigotă cât şi în stare heterozigotă se
numeşte dominantă; gena care se manifestă numai în stare homozigotă se numeşte recesivă.

Criteriile eredităţii mendeliene

Sunt 2 criterii după care se clasifică modelele de ereditate mendeliană:
1. Tipul de cromozomi pe care este situată gena:
• Autozomal (gena situată pe una din cele 22 perechi de autosomi);
• Gonozomal (gena situată pe cromozomii sexuali); acest tip de ereditate se referă la
cromozomul X şi se numeşte X-linkat („legat” de X), deoarece cromozomul Y are un
număr foarte redus de gene care exprimă caractere somatice.
2. Tipul de exprimare fenotipică a genei:
• dominant;
• recesiv.
În funcţie de aceste criterii există 5 modele de ereditate monogenică:
I. Ereditate autozomal dominantă (AD)
II. Ereditate autozomal recesivă (AR)
III. Ereditate X-linkată dominantă (XD)
IV. Ereditate X-linkată recesivă (XR)
V. Ereditate Y-linkată (Holandrică)

2
EREDITATEA AUTOZOMALĂ
Ereditatea autozomală este acel tip de ereditate care se transmite prin gene situate pe
autozomi.
I. Ereditatea autozomal dominantă.
• ambele sexe sunt la fel de frecvent afectate.
• se transmite continuu pe verticală, de la o generaţie la alta.
• manifestarea clinică a bolii poate apărea în orice perioadă a vieţii;
• persoană sănătoasă nu transmite patologia copilului său în următoarele cazuri:
mutaţie de novo şi penetranţă incompletă;
• riscul de recurenţa este 50% pentru fiecare dintre descendenţi din familia cu unul din
părinţi afectat.
• Exemple: polidactilia, acondroplazie, sindromul Marfan, neurofibromatotoza.

Penetranţa – frecvenţa cu care ogenă sau o combinaţie de gene se exprimă în fenotipul

purtătorilor (se exprimă în procente).
Penetranţa completă (100%) este atunci când toţi purtătorii unui genotip particular
manifestă fenotipul.
Penetranţa incompletă este atunci când o parte din indivizii cu un genotip particular nu
pot să exprime fenotipic trăsătura.
Expresivitate – variabilitate a manifestărilor fenotipice ale unei gene, gradul de realizare
fenotipică a unei alele normale sau mutante, este intensitatea manifestărilor clinice ale unei
boli date.

II. Ereditatea autozomal recesivă.

• un individ afectat are ambii părinţi sănătoşi clinic;
• tulburarea apare într-o singură generaţie;
• trăsătura este independentă de sex;
• sunt boli mai severe decât cele autozomal dominante;
• consangvinitatea creşte frecvenţa patologiei, multe trăsături recesive sunt descoperite
în populaţii izolate;
• riscul de recurenţa este 25% pentru fiecare dintre descendenţi într-o familie cu doi
părinţi purtători heterozigoţi;
• exemple: fenilcetonuria, albinism, galactozemia, mucoviscidoza, hemoglobinopatiile,
ihtioza.

III Ereditatea X – lincata recesivă (legată de cromosomul X)

Semnele caracteristice:
• un caracter X - lincat recesiv se exprimă fenotipic la bărbaţi ( bărbaţii sunt
hemizigoţi).
• sunt afectaţi aproape exclusiv băieţii;
• tatăl afectat nu are copii afectaţi;
• femeile heterozigote prezintă tulburări minore.
Exemple: Hemofilia A şi B, daltonism, miodistrofie Duchenne-Backer.

3
 Clasificarea bolilor genetice

Anomalii Anomalii numerice Trizomii: (21, 18, 13),

cromozomiale (Aneuploidii)
Anomalii structurale /
anomalii submicroscopice
Anomalii Autozomal dominante
monogenice Autozomal recisive
X lincate, Y lincate
Mitocondriale
Anomalii poligenice Gene majore şi minore
multifactoriale de susceptibilitate
sub acţiunea
factorilor de mediu
Boli genetice ale Mutaţii la nivelul genelor ce
celulelor somatice controlează proliferarea şi moartea
celulară.
47XXX; 47XXY; 47XYY,
monosomii 45, X
Translocaţii, inversii,
deleţii, duplicaţii,...
Peste 9000 entităţi
nozologice
Malformaţii izolate comune,
schizofrenia, boala
coronariană, hipertensiunea
esenţială, diabetul zaharat, ...
Cancerul, îmbătrânirea
precoce...

Particularităţile clinice ale manifestărilor patologiei ereditare.

La baza particularităţilor clinice a manifestărilor patologiei ereditare stau legităţile

genetice a acţiunii şi interacţiunii genelor.
Caracterele generale ale patologiei ereditare:
 Caracterul familial al patologiei;
Dacă la investigarea familiei se depistează date despre cazuri similare a patologiei, este
necesar un studiu profund pentru diagnosticul diferenţial al patologiei;
 Caracterul cronic, progresiv, recidivant al patologiei;
Procesul cronic în patologie se dezvoltă ca rezultat al acţiunii permanente a genei mutante.
De exemplu: formarea pneumoniei cronice cu bronşiectazii în forma pulmonară a
mucoviscidozei.
Dezvoltarea progresivă a bolii în fermentopatii. La copiii care suferă de fenilcetonurie, la
acumularea produselor de dereglare a metabolizmului fenilalaninei se manifestă semnele
clinice a patologiei: excitabilitate sporită, accese de convulsii, oligofrenie progresivă.

Simptomele specifice ale patologiei ereditare.

Prezenţa la pacient a simptoamelor specifice sau a asocierii lor permite stabilirea
diagnosticului de patologie ereditară sau congenitală. De exemplu, apariţia
pseudohipertrofiilor muşchilor gambei la băieţi, demonstrează necesitatea investigării lor cu
scop de diagnostic a miodistrofiei progresive.
Caracterul congenital al patologiei.
Manifestările fenotipice ale genei patologice pot apărea la diferite vîrste. Dar 25% din
patologiile genice şi patologiile cromosomiale se dezvoltă încă în perioada intrauterină.
Copilul se naşte cu un complex de caractere patologice.
Rezistenţa la metodele tradiţionale de tratament

4
Tratamentul patologiei ereditare este eficient numai atunci cînd este descoperit tratamentul
etiologic. Încercările terapiei tradiţionale în tratamentul patologiilor ereditare au efect
temporar sau nu sunt eficiente.
Metodele contemporane de studiu a patologiei ereditare
Pînă în anii '60 a secolului XX se utilizau numai trei metode de bază: clinico-
genealogică, metoda gemenilor, metoda statistică. În ultimii ani genetica medicală s-a
îmbogăţit cu noi metode de studiu: metoda citogenetică, metoda molecular-genetică, metoda
molecular –citogenetică.
Metoda clinico-genealogică
Această metodă include în sine elaborarea şi analiza arborelui genealogic, adică urmărirea
moştenirii caracterelor şi patologiilor în familie şi reprezintă metoda de bază în genetica
clinică.
Scopul metodei:
1. Determinarea caracterului ereditar al patologiei;
2. Determinarea tipului de transmitere;
3. Determinarea cercului de persoane din familia dată, care necesită investigaţii pentru
depistarea:
 caracterelor preclinice a patologiei,
 purtătorilor heterozigoţi,
 predispunerea ereditară la patologie.
Metoda gemenilor - se bazează pe compararea frecvenţei caracterelor la două grupe de
gemeni: monozigoţi şi dizigoţi. Metoda permite de a judeca despre aportul relativ al eredităţii
şi mediului în formele concrete de patologie.
Metoda citogenetică - constă în cercetarea garniturii normale şi anormale de cromozomi
(anomalii de număr şi de structură).
Metoda molecular-genetică permite determinarea modificărilor structurale şi
funcţionale a acizilor nucleici în patologia ereditară.
Metoda biochimică - studiază o grupă de patologii ereditare – fermentopatiile.
Metoda imunogenetică - se utilizează în studiul pacienţilor şi rudelor lor în cazurile de
imunodificienţă ereditară. Permite determinarea predispoziţiei ereditare cu ajutorul
marcherilor genetici (sistemul HLA).

Când trebuie să ne gândim la o boala genetică???

Prenatal:
– Avortul poate fi datorat unei anomalii cromozomiale, unei tulburări autozomal
recesive letale sau unei noi mutaţii autozomal dominante.
– Deficitul de creştere intrauterină apare în multe anomalii cromozomiale.
– Oligoamniosul (cantitate mică de lichid amniotic) poate fi asociat unei malformaţii
de tract urinar.
– Polihidroamnios (cantitate crescută de lichid amniotic) poate fi asociat unei
malformaţii deschise de tub neural şi malformaţiilor obstructive ale tractului
gastrointestinal.
La nou născut:
– Malformaţiile congenitale.
– Hipoplazia prenatală poate fi datorată unor anomalii cromozomiale, unor factori
teratogeni, anomalii placentare.
– Macrosomia (copilul cu greutate anormal crescută la naştere) poate apare în unele
sindroame genetice ca s. Beckwith-Wiedemann, fetopatia diabetică.
– Dizmorfizmul neonatal.
– Hipotonia musculară poate fi semnul unei malformaţiei a SMC, sau semnul unor
sindroame cromozomiale, sau a unei tulburări neuromusculare.
– Convulsiile neonatale.
– Ambiguitatea organelor genitale externe.

5
 La sugarul şi copilul mic:
– Deficitul creşterii.
– Retardul dezvoltării psiho-motorii, tulburări neuromusculare.
– Pierderea sau regresia unor achiziţii dobândite.
– Microcefalia.
– Macrocefalia.
– Un model neobişnuit de creştere. Poate fi datorat unor cauze genetice:
 un exces global al creşterii este prezent în sindromul Beckwith-Wiedemann;
 asimetria a membrelor sau o hemihipertrofia;
 creşterea disproporţionată poate fi prezentă în numeroase tipuri de
osteocondrodisplazii şi în anomalii ale ţesutului conjunctiv ca sindromul
Marfan.
– Pigmentaţia anormală, difuză sau locală, neurofibromatoză, albinismul.
– Un miros neobişnuit al copilului sau al urinei copilului poate fi datorat unei erori de
metabolism ca fenilcetonuria.
În copilărie:
– Retardul mintal;
– Tulburările neurodegenerative;
– Anemia cronică;
În adolescenţă sau la adult:
– Tulburări de sexualizare.
– Tulburări de reproducere.
– Tulburări neurologice
– Rinichi polichistic, tip adult.

BOLILE MITOCONDRIALE

Există în jur de 120 fenotipuri patologice atribuite alterării genetice a funcţiei

mitocondriilor. În marea lor majoritate, defectele genetice ale MT-lor se manifestă prin
deteriorarea funcţiilor sistemului nervos şi ale celui muscular, a căror activitate este
dependentă prevalent de energia rezultată din procesul fosforilării oxidative.
Patologia mitocondrială nu este o patologie strict neurologică, deoarece toate organele pot
ajunge la incapacitate funcţională datorită unor defecte ale MT, lucru identificat doar 16 ani
în urmă.

GENOMUL MITOCONDRIAL.

Celulele umane conţin între 500 – 2000 MT. Fiecare MT conţine 2-10 molecule inelare de
ADN dublu catenar.
Excepţii: eritrocitele – nu au MT, ovulele nefertilizate şi trombocitele - au MT în care se află
doar o singură moleculă de ADN.
În genomul MT-al se află doar 37 de gene:
Genele MT-ale codifică 22 tipuri de ARN de transfer (22 ARNt ), 2 tipuri de ARN ribozomal
(ARNr ) şi 13 ARNm.

Particularităţile ADN-lui mitocondrial.

* Cele 2 catene de ADNmt se deosebesc prin conţinutul lor de baze azotate – catena H şi L
* ADNmt este lipsit de introni→ ADN codant este în proporţie de 97%, faţă de numai 5 %
din genomul nuclear.

6
* Transcrierea genelor mitocondriale are loc bidirecţional
* MT nu posedă sisteme eficiente de reparare a ADN-lui→ erorile replicării şi leziunile
produse accidental rămân necorectate şi se acumulează în genom sub formă de mutaţii.
* ADNmt nu formează complexe cu histonele (au rol protector) → este vulnerabil la acţiunea
agenţilor mutageni.
* ADN polimeraza γ, enzima replicării ADNmt, operează cu o fidelitate inferioară celei a
ADN polimerazelor nucleare, acceptând împerecheri greşite.
Mutaţiile în ADNmt se produc cu o frecvenţă de 10 – 20 de ori mai mare decât în ADN-ul
nuclear.
Ca urmare a ratei înalte a mutaţiilor produse în ADNmt, celulele somatice ale unui adult
conţin, de regulă, mixturi de mitocondrii – unele cu genom normal şi altele cu genom
modificat prin mutaţii. Coexistenţa într-o celulă a mitocondriilor normale şi a celor mutante
se numeşte heteroplasmie, iar prezenţa în celule exclusiv a unui tip , normal sau anormal de
mitocondrii, se numeşte homoplasmie.
În cursul diviziunilor, distribuţia mitocondriilor în celulele-fiice este aleatorie. Deci, raportul
dintre numărul mitocondriilor normale şi cel al mitocondriilor mutante este variabil.

Funcţiile mitocondriilor:

1. Centrale energetice, din moment ce toate cele 37 de gene mitocondriale participă în

procesul fosforilării oxidative
2. Construcţia şi funcţionarea moleculelor de ADN.
3. Controlul biosintezei pirimidinelor (prin dihidrofolat dehidrogenază)
4. Sinteza hemului ( prin sinteza acidului delta-amino-levulinic necesar formării Hb).
5. Detoxificarea amoniacui în ciclul ureei.
6. Metabolizarea colesterolului şi sinteza sexosteroizilor.
7. Metabolizarea neurotransmiţătorilor.
8. Producerea şi detoxifierea radicalilor liberi.
9. Oxidarea grăsimilor, proteinelor şi glucidelor.
10. Iniţierea apoptozei.

În acest caz contează relaţia dintre numărul mitocondriilor cu ADNmt normal şi ADNmt
mutant, pentru că efectele fenotipice ale mutaţiilor se fac resimţite numai atunci, când
eficienţa fosforilării oxidative scade sub un anumit nivel – prag energetic, a cărui valoare
variază de la un ţesut la altul.
Cel mai sensibil la deficitul energetic este sistemul nervos, urmează – muşchii scheletici,
inima, rinichii, glandele endocrine şi ficatul.
Mutaţiile produse în genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie maternă!!!

MANIFESTĂRILE CLINICE ALE AFECŢIUNILOR MITOCONDRIALE.

* Caracterul necoerent al asocierii semnelor şi simptomelor clinice.

* Debutul, cel mai ades, precoce şi evoluţia rapidă, progresivă a afecţiunii.
* Afectarea concomitentă a cel puţin 3 organe care nu au în comun nici originea embriologică
şi nici funcţiile biologice.
* Modificări recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor infecţii (ameliorări/agravări).
* Prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice, inexplicabile.
Mutaţiile la nivelul ADNmt, pot afecta ţesuturile individual sau în diferite combinaţii.
Instalarea bolii se produce atunci, când proporţia de ADNmt mutant atinge 85%.
Mutaţii diferite ale ADNmt pot produce manifestări clinice similare, sau o aceeaşi mutaţie
poate imprima fenotipuri morbide variate.

7
 Bolile mitocondriale mai frecvent întâlnite

BOALA TRĂSĂTURI CLINICE TRĂSĂTURI ADIŢIONALE

Oftalmoplegia Oftalmoplegie externă, ptoză bilaterală. Miopatie proximală moderată
externă cronică Biopsie de muşchi scheletic – fibre musculare roşii
progresivă ăn lambouri , cauzate de proliferarea anormală a
(CPEO) MT-lor – defecte biochimice severe ale fosforilării
oxidative.
Sindromul Kearns – Debut prin oftalmoplegie externă progresivă înaitea Surditate bilaterală
Sayre (KSS) vârstei de 20 de ani. Miopatie
Hipostatură, întârzierea dezvoltării pubertare, Disfagie
surditate. D.Z.
Retinită pigmentară atipică Hipoparatiroidism
Ataxie cerebeloasă, blocuri cardiace Demenţă
Sindromul MELAS Ictusuri cerebrale înaintea vârstei de 40 de ani. D.Z. Cardiomiopatie (iniţial
(Mitochondrial Hipostatură, surditate, convulsii şi/sau demenţă. hipertrofică, ulterior
myopathy, Consecutiv ictusurilor cerebrale – hemiplegii, dilatativă), surditate
Encephalopathy, hemianopsii, amauroză centrală bilaterală, retinopatie
Lactic acidosis, Fibre musculare roşii în lambouri şi/sau acidoză pigmentară, ataxie
Stroke-like episodes) lactică. cerebeloasă.
Sindromul MERF Mioclonie intensă, ataxie cerebeloasă progresivă, , Demenţă, surditate bilaterală,
(Epilepsia mioclonică crize de convulsii generalizate, slăbiciune atrofie optică, neuropatie
cu fibre musculare musculară, miopatie, acidoză lactică, ictusuri periferică, spasticitate ,
roşii în lambouri) cerebrale recurente. lipoame multiple.

Neuropatia optică Vârsta medie de debut 23 ani. Distonie

ereditară Leber Raport ♂/♀ este de 4/1. Sindroame de preexcitare
(LHON) Pierdere bilaterală a vederii, nevrită retrobulbară cardiacă.
nedureroasă acută sau subacută.
Neuropatie, ataxie şi Întârziere a creşterii postnatale, detresă respiratorie Calcificări ale ganglionilor
retinită pigmentară cu crize de apnee. bazali, electroretinogramă
(NARP) Neuropatie periferică cu debut în adolescenţă sau la anormală, neuropatie
adult, ataxie, retinopatie pigmentară, surditate, neurosenzorială,.
convulsii.
Sindromul Leigh Encefalopatie subacută. Calcificări în ganglionii
Semne ale afectării cerebelului şi ale trunchiului bazali. Istoric matern de
cerebral. afecţiuni neurologice sau de
Sdr. Leigh.
Miopatia infantilă şi Hipotonie în primul an de viaţă Forma fatală poate fi asociată
acidoza lactică Dificultăţi în alimentaţie şi respiraţie. cu cardiomiopatie şi/sau cu
(forme letale şi sdr. Toni-Fanconi–Debre.
neletale)
Sindromul Pearson Anemie sideroblastică. Pancitopenie. Defecte tubulare renale.
Insuficienţă pancreatică exocrină
Ototoxicitate aminoglicozidică
Encefalomiopatie progresivă
Boala Alzheimer cu debut tardiv, boala Parkinson

8
 Tulburări asociate cu citopatiile mitocondriale

Organ / sistem Simptome asociate

Creier Întârzieri ale dezvoltării, retard mintal, tulburări neuropsihice, demenţă, crize
comiţiale, mioclonii, tulburări ale motilităţii (distonie, diskinezie, coree),
paralizie cerebrală atipică, migrene, ictusuri cerebrale
Nervi Slăbiciune, durere neuropatică, absenţa reflexelor, probleme ale TGI (reflux
gastro-esofagian, golire gastrică întârziată, constipaţie, pseudoobstrucţie),
lipotimii, transpiraţie absentă sau excesivă cu afectare a termoreglării
Muşchi scheletici Slăbiciune, hipotonie, crampe, dureri musculare
Muşchi oculari Ptoză, strabism dobândit, oftalmoplegie
extrinseci
Rinichi Tubulopatie proximală cu pierderi de proteine, Mg, P, Ca....
Inimă Defecte de conducere (blocuri), cardiomiopatii
Ficat Hipoglicemie, insuficienţă hepatică
Analizator vizual Reducerea sau pierderea vederii (retinită pigmentară, atrofie optică)
Analizator auditiv Deficit al auzului, surditate
Pancreas Diabet şi insuficienţă a secreţiei exocrine
Semne sistemice Falimentul creşterii.hipostatură, oboseală, probleme respiratorii

Trăsături clinice asociate cu citopatiile mitocondriale

Trăsătură clinică CPEO/KSS MELAS MERF NARP LHON

Oftalmoplegie + ± - - -
Degenerare retiniană + - - - -
Retinită pigmentară - - - + -
Atrofie optică - - - - +
Blocuri cardiace + - - - -
Mioclonii - - + + -
Ataxie + - + + -
Slăbiciune + + + + -
Crize comiţiale - + + + -
Demenţă + + + + -
Hipostatură + + + - -
Episoade de vomă - + - - -
Cecitate corticală - + - - -
Hemipareză, hemianopsie - + - - -
Surditate neurosenzorială + + - + -
Neuropatie ± ± ± + -
Acidoză lactică + + + ± -
Fibre musculare roşii în lambouri + + + - -
Istoric familial pozitiv - + + + +

9
 Manifestările sistemice ale bolilor mitocondriale

Metabolice Acidoză lactică, comă cetoacidozică

Hepatice Hepatopatie, insuficienţă funcţională
Cardiace Cardiomiopatie, defecte de conducere
Renale Tubulopatii proximale şi distale, glomerulopatii
Intestinale Diaree, atrofie viloasă, sindrom pseudoobstructiv
Pancreatice Disfuncţie a acinilor
Endocrine Hipertiroidie, DZ, hipostatură
Oftalmologice Cataractă, retinopatie pigmentară

Tratamentul bolilor mitocondriale.

1. Tratamente convenţionale:

* agenţi antioxidanţi (ascorbat, alfa-tocoferol, menadionă, glutadion, acid lipoic)

* cofactori ai enzimelor lanţului respirator (riboflavina)
* vitaminele complexului B (tiamină, niacină, B6, B12, biotină, acid pantotenic)
* L-carnitina – substanţă alimentară necesară transportului acizilor graşi prin membranele
mitocondriale.
* Coenzima Q10 – antioxidant cu rol de protecţie a celulelor împotriva injuriei produse de
speciile reactive de oxigen

Tratamentele convenţionale, uneori, conduc la ameliorarea temporară a simptomatologiei

clinice a bolilor mitocondriale şi la restaurarea parţială a parametrilor biochimici alteraţi.
Ele nu reuşesc să stabilizeze sau să vindice boala!!!

2. Terapie genică:

Terapia genică vizează suplinirea sau corectarea prin metodele geneticii moleculare a
defectelor structurale ale ADN mt
* Înlocuirea genelor mt mutante cu gene normale inserate în genomul nuclear
* Introducerea în mitocondrii a unei proteine cuplate cu secvenţa de ADNmt care codifică
lanţuri polipeptidice sau molecule de ARNt şi ARNr
* Eliminarea moleculelor de ADNmt mutante prin blocarea specifică a replicării cu
oligonucleotide antisens, care fixându-se pe secvenţa alterată, fac imposibilă replicarea
moleculei în care se află mutaţia fără a afecta replicarea moleculelor normale.

SUBIECTE PENTRU DISCUŢII:

* Mutaţiile ADNmt şi senescenţa.
* Mutaţiile ADNmt în bolile degenerative: boala Parkinson, Scleroza laterală amiotrofică,
boala Alzheimer, DZ tip II ( insuluno – independent)
* Mutaţiile mitocondriale şi tumorigeneza

10
 ANOMALII IZOLATE

Sistemul nervos central.

Dezvoltarea intrauterină - şanţurile neurale apar la 20 zile şi se închid la 23 zile. Neuroporul anterior se închide la 24 zile, iar cel posterior la 28 zile
de dezvoltare intrauterină. Cu toate că perioada cea mai activă a embriogenezei este situată între 3 – 12 săptămâni de gestaţie, proliferarea neuronală,
migraţia dezvoltarea sinapselor şi mielinizarea continuă de-a lungul întregii sarcini şi încă în primii 2-3 ani de viaţă. Astfel, creierul are o perioadă mai lungă
de dezvoltare decât arice alt organ.

Anomalie Caracteristici Tratament. Pronostic.

1. Microcefalia Consecinţa defectului de creştere cerebrală.
2. Defecte de tub neural:
• Anencefalia - • Lipsa totală a creierului / a tuturor segmentelor encefalului; • Afecţiunea este letală.

• Meningoencefalocel • Herniere a conţinutului cranian datorită lipsei de dezvoltare a unor porţiuni din • Tratamentul chirurgical, precoce.
- oasele craniului. Localizarea mai frecventă este occipitală sau frontonazală. Pronosticul depinde de gradul de
afectare a encefalului.
• Defectul de tub neural este situat la orice nivel al măduvei spinării, coloanei
• Spina bifida - vertebrale, fiind absent sau insuficient dezvoltat. Localizarea mai frecventă este
regiunea lombo-sacrată care se asociază cu paralizia membrelor inferioare şi • Primele trei luni se complică în 80%
incontenenţa sfincteriană. Pronosticul este sever. din cazuri cu hidrocefalie.
Se cunosc 4 forme anatomice:
1. Spina bifida cu mieloschizis este forma cea mai gravă. Apofizele vertebrale
lipsesc cu totul, corpul vertebral este hipoplaziat, măduva se prezintă ca o placă
neurală deschisă. În cazul când este interesată întreaga coloană vertebrală • Ca rezultat al tratamentului chirurgical
poartă denumirea de rahischizis. 1/3 cazuri din pacienţii cu spina bifida
2. Spina bifida cu mielomeningocel – este forma cea mai frecventă. Se prezintă deschisă supravieţuiesc circa 5 ani;
ca un sac herniar ce conţine lichidul cefalo-rahidian, măduva spinării acoperite • 65% - vor avea un handicap neurologic
de un strat de piele hipoplaziată. grav ;
3. Spina bifida cu meningocel – o herniere a durii mater care formează o tumoră • 5% - vor fi fără handicap.
remitentă, roşie-violacee, acoperită de un strat de piele foarte subţire. • Diagnosticul prenatal este posibil în 98
4. Spina bifida ocultă – hiperplazie a lamelor neurale, spaţuil liber fiind ocupat de – 100% prin USG şi determinarea α -
dura-mater, acoperită de o porţiune de tegument hiperpigmentat, uneori cu fetoproteinei din lichidul amniotic.
smocuri de păr.
Etiologie:
• Majoritatea cazurilor de spina bifida sunt multifactoriale;
• Sunt şi cazuri produse de diverse substanţe teratogene;
• Anomalii cromozomiale.

11
3. Hidrocefalia izolată Incidenţa – 1:1000 nou-născuţi. Tratament chirurgical: efectuarea unui şunt
• Poate să apară datorită: spinei bifida, infecţiilor fetale, hemoragiilor permanent între craniu şi vena cavă
intracraniene. superioară, cu efect pozitiv în 80% cazuri.
• Poate fi ereditară cu modul de transmitere poligenic, X-lincat recisiv,
autozomal dominant, autozomal recisiv. Diagnosticul prenatal este uneori posibil
• Se datorează tulburărilor de producere sau/şi de circilaţie a lichidului cefalo- prin examen echografic.
rahidian. Mărime enormă, uneoari gigantică a dimensiunilor craniene,
fontanele foarte lărgite şi dehiscenţa oaselor craniene, privirea în “apus de
soare”, circulaţie colaterală la nivelul calotei craniene, atrofia nervului optic cu
cecitate, retard psihomotor pronunţat.
Malformaţii congenitale de cord
Perioada de organogeneză cardiacă corespunde săptămânilor 3 - 8 de sarcină. Incidenţa este 8:1000 nou-născuţi. Riscul de recurenţă
la fraţi şi la descendenţi după primul caz în familie constituie 2 – 4%; pentru rudele de gradul II – 1%. Diagnosticul prenatal este
posibil pentru leziunile extinse, prin echo-cardiografie la 18-20 săptămâni de sarcină.
Malformaţii ale tractului digestiv
Organogeneza tractului gastro-intestinal are lor pe parcursul perioadei dintre săptămânile 3 – 8 de sarcină.
1. Defectele peretelui Incidenţa – 1:6000.
abdominal anterior 30% - anomalii cromozomiale. Diagnosticul prenatal – echografie şi
Se cunosc 2 forme anatomice: a) omfalocel – cordonul ombelical este ataşat sacului dozarea α -fetoproteinei (este majorată în
herniar (conţine intestine şi ficat); b) gastroschisis – cordonul ombelical nu este serul sangvin matern).
implicat în defect; poate fi asociat cu atrezie intestinală.
2. Despicătura labio- Incidenţa 1:1000.
palatină • Ereditate multifactorială; Corecţie chirurgicală.
• 150 de trăsături – anomalii monogenice;
• Anomalii cromozomiale (trizomia 13).
Riscul de recurenţă: a) unilaterală izolată - 2%;
b) bilaterală sau labio-palatină – 5%
c) rudele de gradul II – 0,5%.
3. Despicăturile de 1:2500 Corecţie chirurgicală.
palatin Riscul de recurenţă – 2% pentru fraţi şi descendenţi.
4. Stenoza congenitală 1:200 la băieţi. Intervenţie chirurgicală precoce.
de pilor 1:1000 la fete; Sex ratio 5M:1F
5. Atrezia intestinală Incidenţa 1:330. Corecţie chirurgicală.
Poate apărea la orice nivel al intestinului producând semne de obstrucţie intestinală.
6. Atrezia esofagiană 1:3000 Intervenţie chirurgicală precoce.
Riscul de recurenţă – o,6%.
12
 Anomalii renale

Perioada de maximă activitate a organogenezei sistemului renal este între săptămânile 4 – 7 de gestaţie. Incidenţa generală a acestor maladii este de
4:1000.
1. Agenezia renală bilaterală. Incidenţa 1:3000. Riscul de recurenţă este 3%. Deces în perioada neonatală. Diagnostic prenatal - echografia.
2. Sindromul Potter – urechi jos înserate, facies turtit, picioare strâmbe, hipoplazia pulmonară, agenezia renală, oligohidroamnios.

Anomalii izolate ale membrelor

Perioada embrionară de formare a membreloreste cuprinsă între săptămânile 4 – 7 de sarcină. Incidenţa totală a anomaliilor majore ale membrelor
este 1,2:100 nou-născuţi.

1. Picior strâmb Incidenţa constituie - 5:1000, în cazuri severe - 1:1000.

congenital Sex ratio – 2M:1F. Tratament ortopedic.
Riscul de recurenţă în frăţie – 2% pentru probandul de sex masculin; 5% pentru
probandul de sex feminin. Pentru un părinte afectat de orice sex riscul este 3%.
2. Luxaţia congenitală de 4 – 7:1000 (formele temporare, instabile)
şold 1:1000 – luxaţii propriu-zise. Sex ratio 6F:1M.
Riscul de recurenţă: 8% pentru surori; 3% - fraţi.
Pentru descendenţii unui părinte afectat – 12%.
3. Polidactilie 1:2000. Poate apărea ca:
• un deget de formă şi mărime absolut normale; Chirurgical.
• ca o dedublare a unui deget,
• ca un deget rudimentar, atrofic, fără structură osoasă.
A/D – riscul de recurenţă – 50%; în cazurile sporadice – riscul este mic – poate fi
o manifestare a unui sindrom cromozomial saumonogenic.
4. Sindactilia Reprezintă fuziunea degetelor, fie prin ţesut osos, fie numai prin ţesut moale. Tratament chirurgical.
Incidenţa – 1:10000 (excluzând sindactilia parţială a degetelor II – III de la picior).
Poate fi: a) totală;
b) parţială – interesând numai o parte din lungimea degetelor.
Se asociază cu scurtarea degetelor (brahidactilia).
Etiologia este heterogenă. Cazurile izolate – risc de recurenţă scăzut. Sindactilia se
poate asocia cu sindroamele cromozomiale sau cu cele monogenice.

5. Ectrodactilia Absenţa unui sau mai multor degete. Incidenţa – 1:90000.

AD cu expresivitate variabilă. Pot fi şi cazuri sporadice.

13