in ea Pe este Tnsediscontinud. masurasintetizdrii este stocati (depozitatd) butonul gi presinaptic.

Stocarea face sub 2 forme:liberS,in citoplasmd, legati pe o proteind se presinaptice. s-a de Electronomicroscopic, estimatcd veziculele in specificd, veziculele presinaptic un diametru 400-500Ao, con{in6nd fiecare de au din acetilcolina butonul in al molecule acetilcolind. Conlinutul acetilcolina unei veziculese 2000-3000 de veziculesinaptice suntstatice,ci se gdsescintr-ocontinud nu Aceste numegte cuantS. c&teo veziculdvine in contactcu acestora, migcare. repaus, urmarea migcdrii in presinapticd, mediatorului. ei rezultdnd spargerea gi eliberarea membrana produce prindifuziune prin se sau in )Eliberarea acetilcolinei fantasinaptici poate presinapticS. procese necesitd de veziculelor membrana ce alipirea exocitozd, pe un mic eliberAndu-se un In repaus, unitatea timp,se sparge numar de vezicule, de Procesul este spontan,iar frecventa eliberdrii numdrmic de cuantede acetilcolind. de cuantelor acetilcolind dependentd Ca2+intracelular. de este gi influxului nervos, ln cazul apariliei propagdrii acesta determini depolarizarea presinaptice, membranei canalelor lentede calciupoten{ial dependente deschiderea cu influx intracelular calciu, de intensificarea migcdrii veziculelor. ceeace induce Acestea se presinapticd producAndu-se vor loviin numdrmai marede membrana spargerea unui numdr mare de vezicule,200-300 de vezicule/milisec., eliberaremasivd de cu provocatd). (exocitozd intracelular revinela normal acetilcolind Concentralia calciului princaptarea acestuia, indeosebi mitocondrii. in )Acetilcolina eliberatdin fanti se fixeazi pe receptorii colinergici situa{ipe membranapostsinapticd. cunoscdoud tipuri de receptoricolinergici: receptori Se muscarinicigi receptori nicotinici. Receptorii muscarinici sunt receptori cdror stimularepreduceefecte similare a In muscarinei alcaloid ciupercaotravitoare din Amanita muscaria. funcfiede localizare gi selectivitatea muscarinici clasificd in: antagonigtilor de ei, receptorii fa!5 se gi gi 1. receptori - ditualiin sistemul Ml nervescentral in unii ganglioni simpatici parasimpatici (exemplu ganglionii intramurali stomac); din 2. M2 - situaliincordgi mugchii netezi; gi 3. M3 - situatiin netezi glandele exocrine; mugchii 4. M4 situatiin sistemul nervos central. Receptorii nicotinici sunt receptoria cdror stimulareproduce efecte similare

nicotinicisunt situali: Receptorii tabacum). din nicotineialcaloid tabac(Nicotiana pldcii motorii, 1. la nivelul gi (simpatici parasimpatici), gangtionilor vegetativi 2. la nivelul gi la nervos central. sistemului medulosuprarenale nivelul celulelor 3. la nivelul lor la se nicotinici clasificd rdndul in: Receptorii (central ganglionar) N1 1. receptori situalineuronal 9i N2 2. gi receptori situalimuscular. postsinaptici. membrand qi nu muscarinici nicotinici coexisti pe aceeagi Receptorii

structura receptorilorcolinergici, estecunoscutd In ceeace privegte pl5ciimotorii. de nicotinici la nivelul numai a receptorilor cea al torpilS. electric pegtelui celordin organul Receptorii la acestnivelsuntsimilari de Au tost dealtfelprimii receptori izolali gi studiali cu ajutorul unui ligand specific de izolatd veninul cobri. din substanld alfabungarotoxina, cu membranard asimetricd masa de nicotinic este reprezentat o proteind Receptorul

notatecu o,4,B,6,y, sloleculard circa 250.000daltoni,formatddin 5 subunitd{i, de pentru ioniideNa+gi comun in sub de 6ispuse formd rozetd jurulunuicanalioniccentral, u. K+.Acetilcolina fixa specificpe subunitatea s-ar cu sunt polipeptide masa de circa 80.000de muscarinici Receptorii colinergici daltoni.

gi datoritdcomplementarita{ii recunoage fixeazdacetilcolina neceptorul colinergic prezinti o extremitatecationicdgi o structuralecu aceasta. Astfel, acetilcolina poseddla rdndullui un sediuanionic un colinergic Receptorul extremitate estericd. ai pe Fixareaacetilcolinei receptorconstd Tn legareaionici a capdtului sediu esterofil. grupgrii esterice a al la al cationic mediatorului sediulanionic receptorului in fixarea 9i puntede hidrogen printr-o intdritd fo(e de de acetilcolinei sediulesterofilal receptorului

'

, '

\,/anderWaals. mesagere secundeprin suni cupla{icu sistemele muscarinici Receptorii colinerglci proteinelor G. intermediul iar M2 M1 Receptorii gi M3 sunt cuplalicu fosfatidilinozitolul, receptorii 9i M4 cu adenilat ciclaza. G nu nicotinici suntlegalideproteineie ci de un canalionic. Receptorii

---

ceeace ar conducela deschiderea a specifice proteinei, a conforma{ionali subunitdlii gi cu canaluluiionic central, influxmasiv de Na+, depolarizare excitafie(contrac{ia musculaturii striate, stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea celulelor . medulosuprarenale) pe )Fixarea acetilcolinei receptoriimuscariniciar produce: u miocardlui), deprimarea inhibilie(vasodilatafie, gi exocrine). secreliei stimularea brongici digestivi, mugchilor gi libera acetilcolina fixatdpe receptori, acetilcolind La un momentdatin fanti se gdsegte liberi.intre aceste trei elementeexistd un echilibrudinamic receptoricolinergici permanent.Acetilcolina liberi este rapid, in 34 milisec.,hidrolizatdde cdtre colinesteraza. estede douatipuri: Colinesteraza pe mare pentru acetilcolina care o inactiveazd eritrocitegi are specificitate gi preferen{ial nivelul colinergice la sinapselor gi in (butirilcolinesterazd), gdsegte plasmagi fesuturi, ce se Fpseudocolinesteraza probabil in difuzatd afarasinapselor. inactiveazd acetilcolina

Tabelull. Efectelestim ulariireceptorllor colinergici

Organ Efectemuscarinice (miozd), a sfincterului irisului contractia

Ochi (M3) pentruvedereade ugchiului ciliar(acomodare

presiunii intraoculare ), scdderea

une arteriali apdruti ca rezultatal

(M2 Slstem cardlovascular

rimiriicordul (deprima tutu functiilor) ui rea ror a uneidilatatii arteriolare moderate; glandelor , hipersecrelia gi reamotilit5lii secrefiilor digestive, cu xareasfincterelor, grdbirea tranzitului ie : brongii, tractgastrointestinal, colecist, coledoc, uretere, vezicdurinard;
timulareatuturorsecretiilor exocrine:salivare.

(M3) Aparat respirator

(M1; M3) Tract digestiv

Flbramusculard netedd
(M3) Glandeexocrlne Tract urlnar

rimale, sudorale, brongice, digestive ; gi reasfincterelor a trigonului vezical; (vigiiitate, atenlie, somnparadoxal) (numai dozetoxice) ulsii. la Efectenicotinice

Organe sexuale masculine sNC (M1M4)

Sistem cardio-vascular

hipertensiune, apoi hipotensiune

prelungitd determind ce inilial (N2) Placamotorie gi tonusului contracfie, ulterior iar uce la inhibitia transmisiei neuromusculare convulsii , vdrsituri, de catecolamine

sNc(N1)
Med ulosuprarenalS(N 1)

?n decurge trei etape: >Hidrotiza acetilcolineide citre colinesterazd pe pe colinergici; fixarii r:eceptorii similard acetilcolinei enzimS, 1. fixarea colinei; cu acetilcolinei eliberarea 2. hidroliza pe enzimatice. activitdlii acetatuluide enzimi cu refacerea 3. desfacerea potfi sau de etapealemetabolismuluiacetilcolinei influenlate medicamente Diferitele toxice.Astfel: substanle . gi poatefi influenlatide hemicolini metilcolin5, substan{e biosintezaacetilcolinei acesteiapentru disponibilul colineiin buton,scazdnd ce impiedicdrecaptarea sintezaacetilcolinei. presinaptic inhibatd toxinabotulinicd, de este din eliberareaacetilcolinei butonul gi gi Aminopiridinele ionii de Ca++ betabungarotoxoina ionii de magneziu. provocatd influxul nervos. de eliberarea acetilcolinei favorizeazd . degradarea acetilcolineieste blocatd de inhibitorii de colinesterazi acumularea mediatorului la (anticolinergice). lnhibarea degraddriidetermind nivelulsinapselor consecutiv efectecolinergice. 9i pot colinergic ac{ionala nivelul l4edicamentele acliunela niveluldomeniului cu receptorilor agonigtisauantagonigti. ca IMedicamentele aqoniste sunt substanle ce au afinitate pentru receptorii pe determinAnd aceleagiefecte acetilcolina. ca colinergici careTiactiveazd (colinomimetice): ale colinergici agoniste receptorilor Suntmedicamente parasimpatice la terminale, 1. parasimpatomimeticele acliune nivelul sinapselor cu gi vegetativi a 2. nicotinicelecu ac{iune stimulatoare ganglionilor pldciimotorii. la depolarizante acliunestimulanti nivelul cu 3. curarizantele ce sunt substanle au afinitatefa{d de lMedicamentele antaqoniste(colinolitice)

'
I

: .

Ele intrinsecd. impiedicdfixarea ocupAndu-i a aveaactivitate fird receptorii colinergici, (blocpost-sinaptic). efectede tip blocant agoniste, determin6nd ulterioard substantelor a colinergici: Sunt antagonigti receptorilor ai parasimpatice terminate, sinapselor 1. parasimpatolitibele, acliunela nivelul cu gi ganglionilor vegetativi, la 2. ganglioplegicele, ac{iune nivelul cu placii motorii. la terminale cu 3. curarizantele antidepolarizante, acliune nivelul

I.1. PARASIMPATOMIMETICELE Parasimpatomimeticele substanfe ac{iune sunt cu agonistd nivelulsinapselor la parasimpatice terminale'Acfionand direct asupra receptorilor colinergiciaceste substanfe suntdenumite parasimpatomimetice directe. reproduc Ele efectele stimulirii parasimpaticului' acest Din grupfac parte acetilcolina, gicompugiide sintezd structurd cu asemdndtoare acetilcolinei, precum9i un alcaloid _ natural pilocarpina. 1' Acetifcolina introdusd organism afara,provoaci in doze in din miciefectede tip muscarinic ac{iune prin agonistd nivelul la receptorilor muscarinici. Dozemari,maiales in condifiile uneiatropinizdri prealabile, determini efecte tip nicotinic. de Datoritd particularitdtilor farmacocinetice, condi{ionate structurd de (molecula polard, pu{insolubili,decineabsorbabild inactivare gi rapidd, deci acfiune scurtd de duratd) gi farmacodinamice (acfiune intensd, brutali,neselectivd), acetilcolina se folosegte nu ca medicament' Este,insdo substanld referin{d de pentru farmacologia fundamentald. 2' compusii de sintezi, aseminitori structural cu acetilcolina, stabilitate au mai mare' deci acliune duratdmai lungd,gi efectepredominant de muscarinice nivelul la musculaturii netede vasculare, digestive a veziciiurinare.Din acestgrupfac parte: gi metacolina' folositdca vasodilatator afecliuni in vasculospastice; carbacolinagi betanecolut utilizate vasodilatatoare stimulante musculaturii ca gi are netede digestive sau/gi vezicii a urinare, atoniidigestive vezicare. in sau Betanecolul metacolina administrare in 9i orald au fost propuseca alternativd a pilocarpinei tratamentul Tn xerostomiei. 3' Pilocarpina este un afcafoid Pilocarpus din jaborandicu acfiunepredominant muscarinicS niverul la glandelor exocrine al ochiului. gi -Pilocarpina leazdintenssecref sudorale, stimu iile salivare, brongice. -La nivelulochiului, aplicatdlocal,determindmioza, spasm de acomodafie, cu cregterea convergenfei cristalinului fixareavederiipentru aproape, gi gi ca sc'derea presiunii intraoculare datoratd ugurdrii drendrii umorii apoaseprin canalul schlemm gi sistemul venos'Pentru acesteac{iuni pilocarpina utilizea inglaucom, 0,s se zd sol. - 4% pilocarpininitricd sulfuricd, aplicare sau in locald(instilatii saculconjunctival) Tn repetat la 3-6are,in funcfie condilia de clinic6. Pilocarpina dozi de 5 mg,oralsauinjectat in s.c.,

v i.

postradioterapic ?n salivare xerostomia aparutd folosipentrucregterea secreliei se poate sauasociatd sindromului Sj6grens, in regiunea capului cefei, sau parenteral toxicitatemare - fiind folositdnumai ca are Pilocarpina administratd cu antidot intoxicalia atropinS. in I.2ANTICOLINESTER.AZICELE gi Anticolinesterazicele substanfecare inhibd colinesteraza produc efecte sunt gi a ca de colinergice muscarinice nicotinice, urmare acumuliriiprogresive acetilcolind sau Blocarea de endogend. enzimeipoatefi tranzitorie definitivd, undegi clasificarea gi in revensibile respectiv ireversibile. acestor substanle anticolinesterazice 1. Anticolinesterazicelerevqrsibilese combini cu ambelesedii receptoare ale acetilcolinei, sediu anionic ai respectivesterazic,formAndu-se complex lent un (1-2 (eserina) alcaloid hidrolizabil ore).Aga aclioneazd: fizostigmina natural utilizat in glaucom gi neostigmina(miostin),substan{asinteticd utilizatdpentru ac{iunile gastro-intestinale gi vezicale, atoniile muscarinice stimulare musculaturii de a netede in gi digestive vezicalepostoperatorii, distensiile in abdominale gi pentruac{iunile etc, gi gravis, nicotinice stimulare plScii motorii, diagnosticul tratamentul in de a miasteniei prin afecliuneneurologicd, caracterizatd deficitultransmisiei excitaliei nivelulplScii la terminale motorii,cu slibiciunemusculariconsecutivd. Neostigmina aclione azd ca (tubocurarina, galamina). in antidot intoxicatiile curarizante cu antidepolarizante prin derivalii 2. Anticolinesterazicele ireversibilesunt reprezentate principal in Acegtia leagdnumaide organofosforici. se sediulesterazic colinesterazei al formdnd un compusfosforilatstabil.Activitatea nu enzimaticd reaparedecdtprin sintezaunei noi cantititide.enzimd, ce necesitd interval pesteo sdptdmdnd. ceea un de gi Datoritdinhibdriiireversibile colinesterazelor pitrunderiicu ugurinld creier, a Tn derivalii organofdsforici foartetoxici,fiind folosiliindeosebi substante sunt ca toxicede (paration, lupti (tabun, sarin,soman)sau insecticide malation). fntoxicalia acuti cu substanle organofosforice, deosebit gravd,realizeazd de clinico progresive excesive acetilcolind gi simptomatologie complexd,datorati acumuldrii de gi endogend efectemuscarinice nicotinice aga numitaerizdcolinergicd. cu Apar astfel greafd,colici,voind, diaree),respiratorii (hipersecrefie fenomene digestive(salivafie,

gi (fasciculalii slibiciune a musculare (hipotensiune arteriald), cardiovasculare brongicd), (confuzie cornd). mintald, nervoase striate), musculaturii la toxicului;bronhoaspira{ie, nevoie respira{ie constdin: indepartarea Tratamentul doze mari- 2 mg iv. repetatla 38 min.,pdnd la apariliaprimelor atropind, aftificialS; semne de atropinizare(midriazd);administrareade reactivatoride colinesterazi enzima care dislocdgi fxeazd toxiculde pe colinesterazd, (obidoximd,pralidoximd) sedative,etc. simptomatic anticonvulsivante, tratament astfelfunc{ionali; redevenind

I.3. PARASIMPATOLITICELE selectivd la nivelul sunt substan{ecu ac{iune antagonistd Parasimpatoliticele terminale. Consecutiv ele receptorilormuscariniciai sinapselor parasimpatice gi ale muscarinice acetilcolinei alealtorparasimpatomimetice. efectele antagonizeazd prin:atropind (d,lhiosciamind), alcaloid suntreprezentali Alcaloizii din Solanacee Daturastramonium (mdtriguni),Hyosciamus niger(mdselarifi), din Atropabelladona (1 (laur)gi scopolamina hioscind). cu complex) un aminoalcool acidului tropic(acidorganic 1. Atropina esteesterul sau tropanolul tropina. Bloc6nd electiv receptoriimuscarinici,atropina diminud sau suprimd controlul parasimpatic diferitelor structuriefectoaregi interferi cu unele mecanismenervos al rin i ind le le, centra determ nd efecte farmacodnamice antimusca ice.

ll Tabelul ice anticolinerq substantelor Efectete Organ Efecteantimuscarinice

delir (la deze toxice) Halucinatii,

Midriaza pasiva, paralizia acomodatiei, presiunii intraoculare cregterea

Sistem cardiovascuiar Tahicardie prin blocaj vagal, aciiune asupratensiuniiarteriale neglijabila Tub digestiv

lui irea Incetin tranzitu lnhibarea tuturor secretiilor (salivara, gastrica sudorala,

netede Fibremusculare
Efeete antinicotiniee

biliara, vezicula (brongii, Efectantispastic uretere) intestin, prin neuromusculare transmisiei lnhibarea postsinaptici receptorilor blocarea

in afec{iuni ale farmacodinamice atropineio indicd,ca antispastic-antisecretor Efectele deoarece: in morfinei); preanestezie asociatd in ca digestive, antispastic colici(eventual 9i diminua reflexelevagale cardioinhibitorii stimuleazd scade secreliilebrongice. marcatdla nivelul glandei salivare. respirafia.Atropinaare acliune antisecretorie a de Senza{ia uscdciune guriiapare la doze de 5 ori mai mici decAtcele ce produc secrelieisalivarepoatefi utild pentrua uguraunele Inhibarea tulburiri de acomodare. deoarecemidriaza in Atropinase mai folosegte oftalmologie, manevrestomatologice. iar dintreiris9i cristalin, in de permite examenulfundului ochi gi previne iriteaderenfele
l0

indeosebi copii. la permite indicelui refraclie cristalinului, de a determinarea cicloplegia gi Atropina este antidot in intoxicatiilecu substanle parasimpatomimetice anticolinesterazice. efecteadverse,ca: de Dozeleterapeutice atropindpot produce gurii in -uscdciunea (util5 stomatologie), =fotofobie cefalee, gi vedere. -tulburiride -constipalie, de -retenfie urind. piloricd esofagiene, organici,spasme in stenozd lAtropina estecontraindicati glaucom, tahiaritmii supraventriculare. adenomde prostata, esofagitide reflux,ileus paralitic, gi triciclice,antihistaminicele amantadina, antidepresivele Chinidina,fenotiazinele, reacliilor adverse. crascriscul asociat atropinei, administrate Atropina folosegte atare=sulfatde atropind fiole a 1 ml sol. 1%0,din care se ca se 0,25 injecteazd 0,25- 1 ml (reprezentAnd - 1 mg) sau sub formdde preparate s.c. (conlinealcaloizitotali 3%0); Extractde oficinalede beladoni: Pulberede beladond (alcaloizi Vo); (alcaloizi %0).Preparatele 1,5 Tinctura beladond 0,3 de oficinale beladond contcd 0,3 mgatropind cuprinse sunt cale tindnd de beladona administreazdpe orald, se gi, 1 20 tincturd. In 100mg pulbere, mg extract respectiv ml (56 picdturi) acuta cu simptomeconsecutive blocirii Atropinain doze mari produce intoxicatie piele gi parasimpatice: midriazd, hipertensiune, uscati congestivd caldd- la tahicardie, nervos centrale:nelinigte, excita{ie copii poate mima o boala eruptivdcu simptome poatesurveni paralizia prin psihomotorie, Moartea respirafiei. Dozaletald adult la delir. gastriceIn cazuladministrariiorale constain: spdlSturi estede 80 =130mg.Tratamentul respiralie ca artificiala; de sau a toxicului; administrarea pilocarpind neostigmini antidot, umede. impachetdri parasimpatolitice niger,are proprietdli 2. Scopolamina, alcaloiddin Hyoseiamus psihomotor antivomitiv gi marcat. ac{iune Are fiind insd sedativ asemdndtoare atropinei, in antivomitivd superioari atropinei riul de migcare. seereliei atropina gi scopolamina folosesc pentru reducerea se ln stomatologie, gi salivare (0,3-1 mg cu 1-2 ore inaintea actului stomatologic) ca medicalie preanestezicd.

11

care prezinta gi semisintetici sinteticide atropindsunt substanle 3. Substituenlii digestive(antispastice-antisecretorii) predominant unoracfiunimai selective, avantajul uneidurate gi oculareprezintd avantajul cu Substantele efectepredaminent sauoculare. mai de acfiune scurte. cu Substituenlii acliune digestivd antispasticdgi antisecretoriesunt: metantelina (daricon) de cuaternari amoniu,oxifenciclimina gi (pepulsan) propantelina derivali gastriede lungdduratd(8-12ore). antisecretor cu aminic efectpredominant derivat este activ ca cuaternaral scopolaminei, butilderivatul (scobutil), Butilscopolamina este redusd' digestivd gastric.Absorb{ia in antisecretor, special digestive, antispastic parenterald. ceeace recomandiadministrarea blocheazi pirenzepina triciclica.Dozeleterapeutice (gastrozepin) are structura gastric,produc6nd nervoaseale peretelui M1 electivreceptorii de la nivelulplexurilor efect util in boala a inhibareaintensdgi prelungitd secrelieigastrice, consecutiv reacliiadversede tip M2 gi Doze mari blocheazd receptorii - determindnd uleeroasd. atropinic. in cu . Subsfrfuenli ac(iunepredominantocubrt sunt reprezentafi principal prin dar atropinei, asemdnitoare efecteoculare care homatropind, se aplicdlocalgi produce de scurtddurati (12-14ore).

t2

MEDICAMENTE ACTIUNE CU ASUPRASISTEMULUI NERVOS VEGETATTV Sunt substanle ce aclioneazd la nivelut sinapselor neuroefectoare sau neuroneuronale colinergice adrenergice sau influen{ind indeosebi controlul vegetativ al structurilor efectoare (mugchi neted, glandeexocrine, etc.). I' suBsrANTE cu AcrluNE iN oorueNtul coLtNERGtc (tNcUJSrv BLSSANTELE NEURO MUSCULARE) ' . ; Domeniul colinergic cuprinde totalitatea teritoriilor care actioneaz ca mediator in d chimic acetilcolina (AcCh) anume: gi 1. terminatia postganglionard parasimpaticd, 2. sinapsele Tntrefibrele preganglionare celuleleganglionilor simpaticigi 9i parasimpatici; 3. terminaliile postganglionare simpatice inerveazd ce glandele sudoripare; 4. sinapsa medulosuprarenald; 5' neuroniiintercalari circuitului ai Renshawdin coarnele anterioare mdduvei ale spinarii; 6' jonctiunea neuromusculard (intre terminafiaaxonuluimotor 9i membrana postsinaptici pe situatd placamotoriea mugchiului striat); 7- unelesinapse la nivelul de sistemului nervos central (SNC). )Stucturd- Acetilcolina este un compuscuaternar amoniu,ester al acidului de aceticai al colinei(aminoalcool-bazi amoniucuaternar), de foartesolubild mediul in apos,dar gi extrem instabili, de fiindrapidhidrolizatd ceidoiconstituenfi. in Otto!-oewi a descoperit 1921rolulei de intermediar Tn parasimpatic. chimic Acetilcolina este sintetizati in termina{iile nervoasepresinaptice ale domeniului coiinergic colind(captatidin exterior din printransport activ)gi acid acetic (furnizat de acetil CoA de origine mitocondriald). Reacfia este catalizati de o colinacetiltransferazi.Energia necesarireac{iei provine hidroliza din ATp. Acetilcolina este o moleculi lineari, flexibildce prezintd extremitate o cationicd (azotulcuaternar incircat pozitiv) o extremitate gi estericd. Sintezaacetilcolinei butonul Tn presinaptic este un fenomen continuu. Eliberarea ei )$intezi:

l r