Moartea celular i tulbur rile sale

Moartea celular , din punct de vedere biochimic i morfologic, poate fi mp r it n 2 mari categorii: moartea celular programat (apoptoza i moartea celular asociat autofagiei) i moartea celular accidental (necroza/oncoza). Fiecare dintre aceste forme joac un rol critic n morfogeneza tisular n timpul dezvolt rii normale i n patologie. Homeostazia tisular este men inut prin controlul balan ei ntre degenerare i regenerare. n elegerea mecanismelor diferitelor forme de moarte celular este esen ial n stabilirea i mbun t irea interven iilor terapeutice pentru preven ia i tratarea afec iunilor asociate cu moarte celular .

Afec iuni precum sepsisul, dar i infarctul de miocard, traumatismele i leziunile cerebrale (stroke) se complic frecvent cu sindroame de insuficien organic multiple, fiind acompaniate de amplificarea fenomenului mor ii celulare n esuturile parenchimatoase i nonparenchimatoase. S-au acumulat o multitudine de dovezi care sugereaz c amplificarea fenomenului de moarte celular joac un rol important n sindroamele de insuficien de organ din boli critice.

Moartea celular programat : Apoptoza

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/receptors.htm

1) Inactivarea enzimelor implicate in repararea ADN Enzima poli(ADP-riboz) polimeraza (PARP), una dintre primele proteine identificate ca substrat pentru caspaza PARP, este implicata in repararea ADN-ului lezat si functioneaza prin catalizarea sintezei poli(ADP-ribozei) si prin legarea la punctele specifice ale ADN-ului si modificarea proteinelor nucleare. Capacitatea PARP de reparare a ADN-ului lezat este impiedicata prin clivarea PARP de catre caspaza 3. 2) Distrugerea proteinelor nucleare structurale Laminele sunt proteine intranucleare care mentin forma nucleului si mediaza interactiunea intre cromatina si membrana nucleara. Degradarea laminelor de catre caspaza 6 determina condensarea cromatinei si fragmentarea nucleara, observata in mod obisnuit in apotoza celulara. 3) Fragmentarea ADN-ului Fragmentarea ADN-ului in unitati nucleosomale este determinata de o enzima numita DNaza activata de caspaza (caspase activated Dnase-CAD). In mod normal, CAD se gaseste intr-un complex inactiv ICAD. In timpul apoptozei ICAD este clivat de catre caspaza (de ex. Caspaza 3) si se elibereaza CAD ce va determina o fragmentare rapida a ADN-ului nuclear.

VDAC (Canal anionic dependent de voltaj), component a porului de permeabilitate tranzitorie mitocondrial (PPTM) - Mitocondrie

Prezentarea generala a principalilor determinanti imunogenici in moartea celulelor tumorale

(a) Caracteristicile membranei plasmatice in mortea celulara imunogena (immunogenic cell death). Dupa initierea apoptozei induse de antracicline sau iradiere calreticulina este translocata la nivelul membranei, determinand caracteristica imunogenica a mortii celulelor tumorale, prin inducerea fagocitozei de catre celulele dendritice. In timpul mortii celulelor tumorale, HSP70 si HSP90 pot fi transferate la nivelul membranei plasmatice, prezentand incrucisat peptide derivate din celulele tumorale celulelor T CD8+ si determinand un raspuns citotoxic. HSP70 si HSP90 stimuleaza de asemenea liza celulelor mediata de NK prin ligandul NKG2A. Celulele dendritice sunt capabile de maturare si eliberare de citokine proinflamatorii ca raspuns la stimularea familiei de proteine HSP (heat shock proteins= proteinele socului termic). (b) Eliberarea citokinelor inflamatorii in timpul mortii celulare. Moartea celulara necrotica este asociata cu eliberarea a numeroase citokine proinflamatorii, incluzind membrii familiei HSP, acidul uric, care stimuleaza celulele dendritice si amplifica raspunsul citotoxic, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-E si de asemenea HMGB1, care se leaga de TLR4, regland procesarea si prezentarea Ag. De notat, unele dintre aceste componente, precum HMGB1, pot fi de asemenea eliberate in timpul apoptozei celulare inducand un raspuns imun. (c) Produsi finali de degradare cu proprietati proinflamatorii. In stadiile finale ale mortii celulare, componente celulare cu proprietati proinflamatorii pot fi eliberate din resturile celulare. Acestea includ molecule de ARN, care sunt recunoscute de TLR3 si determina stimularea celulelor dendritice, molecule de ADN, care interactioneaza cu TLR9, sau nucleotide. Stadiile finale ale apoptozei pot fi asociate cu inducerea PTX3, care interactioneaz cu sinapsele imunologice formate intre celulele dendritice si corpii apoptotici. PTX3 moduleaza raspunsul imun declansat de moartea celulara.

(d) Activarea P53 in celulele canceroase si consecintele imunologice. Calea de raspuns la lezarea ADN-ului include activarea proteinei p53, care determina apoptoza celulelor tumorale, dar si stimularea sistemului imun prin expresia liganzilor NKG2D, care declanseaza liza mediata de celulele NK. Activarea p53 este de asemenea asociata cu inducerea imbatranirii celulei tumorale, care se acompaniaza de producerea a variati chemoatractanti si amplificarea citokinelor inflamatorii.

Moartea celular programat : Moarte celulara prin autodigestie

Moartea celulara : moarte prin autodigestie

Reglarea programului ATG7 beclin 1 prin autofagie de catre caspaza 8 Mai multi factori determina moartea fibroblastilor de sorece independent de activitatea caspazelor. In mod cu totul neasteptat inhibitorul cu spectrul larg de caspaze zVAD induce deasemenea moartea celulara. Examinarea post mortem a celulelor a descoperit cu precadere vacuole legate de membrana diferite de cele din apoptoza dar asemanatoare cu trasaturile de autofagie. Desi 2 inhibitori ai autofagiei previn moartea celulara indusa de zVAD aceste componente inhiba fosfaditilinozitol 3 kinaza si in consecinta induc moartea celulara prin alte cai. Astfel Li si colab. au evaluat direct efectele mortii celulare prin ihibarea genelor necesare pentru autofagie (ATG) folosind inhibitorii de ARN. Reducerea expresiei ATG7 inhiba virtual moartea celulara indusa de zVAD asa cu se intimpla si cind se reduce nivelul altor gene ATG, beclin-1 Desi mecanismele autofagiei nu snt bine intelese , moartea celulara non-apoptotica poate deriva prin moartea receptorilor prin serin/treonin kinaza RIP (receptor-interacting protein). Inhibarea RIP prin inhibitori ARN scade si autofagia si moartea. RIP activeaza JUN amino terminal kinaza (JNK). Tratarea JNK cu inbitori de ARN, blocheaza autofagia indusa de zVAD si moartea celulara. Inhibarea sintezei proteice in celulele tratate cu zVAD blocheaza deasemenea moartea celulelor ceea ce demonstreaza ca sunt necesare alte proteine, prosibil prin transcrierea genelor tinta. Un factor de trascriere asupra caruia actioneaza JNK este JUN care atunci cind este inhibat blocheaza autofagia si moartea celulara cu 45-50% Astfel, RIP MKK7 JNK JUN este implicata in autofagie si moarte celulara, Depletia de caspaza 8 dar nu si de caspaza 1,2,3,9,12 folosind inhibitorii de ARN creste moartea celulara prin autofagie. Deaorece caspaza 8 este inhibata de zVAD este foarte probabil ca zVAD sa induca moartea celulara prin inhibarea caspazei 8.

NECROZA (ONCOZA) sau MOARTEA CELULARA ACCIDENTALA

Microscopie electronica: celula normala (a), celula in curs de moarte celulara prin necroza (oncoza) (b). Denaturarea extins a citoplasmei i membranei plasmatice este evident prin microscopie electronica (c ) si ilustreaz leziuni marcate care apar la suprafa a membranei plasmatice in stadiile avansate de moarte a celulelor prin necroza.

Moartea celulara joaca un rol important in dezvoltarea normala si homeostazie, dar atunci cind este inadecvata are consecinte patologice severe. In mod curent, se discuta despre 2 tipuri de moarte celulara : apoptoza si necroza (oncoza sau moartea celulara accidentala). Cel de-al 2-lea tip de moarte celulara, oncoza, apare ca raspuns la modificari extreme ale homeostaziei sau ca rezultat a unor modificari genetice. Diferite agresiuni celulare, incluzand hiperactivarea canalelor ionice, expresia proteinei umane amiloida de tip beta (implicata in boala Alzheimer), activarea constitutiva a anumitor proteine G si posibil procesul de imbatranire pot declansa un proces de degenerare celulara de tip necrotic (necrotic-like).

(Oncoza)

(Oncosis)

(Oncosis)