O asemenea observatie indica faptul ca pe langa functia de mobilizare a calciului ,aceasta vitamina influenteaza alte functii ale corpului

ca reglarea proliferarii celulare sau diferentierea,modularea functiile si tonus vascular si inflente asupra secretiei de renina si insulina care nu sunt legate de metabolismul calciului. S-a observat ca expunerea regulata la soare este asociata cu scaderea substantiala a deceselor pentru anumite tipuri de cancer precum si o reducere a ratelor mortalitatii globale privind cancerul,care pot fi legate cu calea de metabolizare e vitaminei D.in tarile mai inorate s-a demosntrat ca cancerul apare de 2-3 ori mai frecvent decat in regiunile mai insorite. Studiile ecologice au indicat ca lumina solara poate proteja impotriva cancerului de prostata,ovarian,colorectal si de san,iar cateva investigatii analitice sugereaza o asocitatie protectiva intre vitamina D circulanta si cancerul colorectal si de prostata.Deasemenea date epidemiologice au aratat o relatie stransa intre nivelul vitaminei D (calcidiol in ser <50nmol/l) si riscul crescut pentru afectiuni cronice de diferite etiologii.Lipsa de expunere la lumina solara si deficienta de vitamina D a fost asociata cu multe boli cronice grave si cancere mortale. Este recunoscut ca mentinerea unei concentratii de calcidiol in ser de 80nmol/l sau mai mare este utila in preventia osteroporozei,boli cardiovasculare,anumite boli autoimune si cateva forme de cancer.Studii epidemiologice au gasit o relatie inversa intre expunerea la soare/concetratiile serice de calcidiol/aportul de vitamina D si rescul de dezvoltare a cancerului.se pare ca expunerea moderata la soare si suplimentele de vitamina D sunt cele mai efective metode de a preveni deficitul de vitamina D.in plus fata de protectia impotriva cancerului mai multi cercetatori au gasit ca vitamina D induce moartea celulelor canceroase in vivo si in vitro. Pe langa efectele mentionate vitamina D poate cauza scaderea cresterii tumorale si regresia tumorala datorita actiunii sale inhibitorii angiogenetice ,care reduc aportul de nutrienti si oxigen a celulelor tumorale.Datorita acestor activitati antitumorale,anumiti cercetatori propun ca suplimentarea de vitamina D poate fi benefica in preventia si tratamentul anumitor tipuri de cancer. Mecanismul prin care vitamina D actioneaza anticancerigen la nivel celular nu a fost inca pe deplin inteles.A fost observat ca celulele,chiar si cele canceroase exprima receptori specifici nucleari ai vitaminei D (RVD) pentrul metabolitul activ calcitriolul.Acesti receptori apartin apartin suprefamilieie de receptori nucleari care includ si receptori pentru hormoni tiroidieni.Cand este asociat cu RVD ,calcitrolul regleaza activitatea a mai mult de 60 d egene conducand la prodiferentiere,antiproliferare si efecte antimetastatice asupra celulei in plus fata de efectele pe ciclul celular si angiogeneza. In mai multe celule cancerose incluzand liniile celulare de cancer de san,calcitroolul a cauzat defosforilarea genei Rb ,conducand la blocarea ciclului celular la punctul de ckontrol 1 si deci inhibarea cresterii tumorale.intr-un studiu in care a fost implicat cancerul de san,cercetatorii au demostrat ca calcitriolul inhiba tirozin kinaza Src cascada kinazele Ras/Raf,cunducand la scaderea activitatii MAP kinazei sau ERK1/2 ,care la randul ei duce la

scaderea formarii ciclineleor/cdk acest lucru traducandu-se prin inhibarea proliferarii celulare si alterarea diferentierii in G1 sau alte faze ale ciclului celular. S-a demostrat ca vitamina D inhiba proliferarea celulara prin cresterea ativitatii CDKIs p21 si p27.Studiul Audo si colab. a obersrvat ca vitamina D induce o stopare a ciclului celular la G1 care poate fi urmarea a uneia dintre CDKIs mentionate anterior.Au gasit un receptor al vitaminei D a fi prezent in gena p21,ceea ce indica ca vitamina D activeaza direct trasncriptia p21.nu s-a gasit nici un receptor in gena p27 a carei reglare pare a fi mai dependenta de celula.intr-un alt studiu Maruyama si colab.au demostrat ca gena RVD este reglata de p53 intr-o varetate de linii celulare canceroase.Datele sugereaza ca RVD joaca un rol nou in calea de semnalizare p53 in care poate fi o sensibilitate crescuta a celulelor canceroase la actiunea antiproliferativa a vitaminei D din cauza nivelelor crescute de RVD. Dintre multi factori de crestere EGF joaca un rol important in reglarea cresterii celulare.profilerarii si diferentierii prin legarea receptorului sau EGFR ,calea de transductie fiind Ras/Raf ,duce la activarea cascadei kinazelor care la randul sau stimuleaza productia transductorilor nucleari rezultand producerea unor reglatori de ciclu celular atat pozitivi(cicline sau cdk) cat si negativi(p53,proteina Rb,inhibitori cdk p21 si p27).Activarea EGFR a fost asociata cu scaderea reglarii de RVD care permit celulelor canceroase colonice sa scape de actiunea antimitogenica a calcitriolului.Dar acesta actiune e fost contracarata de proprietatea unica a celulelor Caco-2 ,care sunt capaile sa sintetizeze calcitriol din calcidiol.Astefel colaboratorii au aratat ca efeectele negative a EGF pe RVD pot fi contracarate de calcitriol reducand astfel proliferarea celulara si cresterea tumorala.Acelasi efect s-a observat si la IGF. Apoptoza si crestere tumorala Audo si colab.au descoperit ca analogi ai vitaminei D atenueaza cresterea tumorala in retinoblastom la soareci,crescand apoptoza care a fost asociata cu cresterea reglarii a p53 si p21.Aceiasi autori au introdus vitamina D in liniile celulare ale gliomului sau cencerului de san si au gasit ca aceasta induce apoptoza in ambele cazuri.In liniile celulare din gliom,s-a obervat o reglare crescuta in BAX(proapoptotic) cu reglare scazut a Bcl-2(antiapoptotic) ceea ce indica ca apoptoza indusa de vitamina D a fost mediata prin calea p53.Dar nici o astel de implicare a Bcl-2 nu a fost gasita in liniile celulare de cancer,ceea ce indica ca apoptoza a fost p53 dependenta.Aceste obervatii sugereaza ca mecanismul apoptozei induse de vitamina D variaza cu tipul de celula atat de calea p53 dependenta cat si de cea independenta.A fost concluzionat deasemenea ca atenuarea cresterii tumorale cu vitamna D in liniile celulare ale gliomului este datorita mortii celulare apoptotice decat de reducerea proliferarii celulare tumorale..calcitriolul a mai fost gasit ca reduce expresia Bcl-2 in linnile celulare de cancer sa san. Angiogeneza si cresterea tumorala S-a descoperit ca calcitriolul interfera cu activarea,proliferarea,migrarea si formarea de tubi a celulelor endoteliale cu participarea cailor intracelulare de semnlazare.Bernardi si colab. au gasit ca calcitriolul inhiba cresterea celulelor endoteliale tumorale in doua modele tumorale la

concetratii nanomoleculare.Aceasta s-ar putea sa ajute la refacerea integritatii celulelor endoteliale in peretele vasului astefel aducand arhitectura vasului si functia spre normalitate si de aici preventia impotriva angiogenezei tumorale si facilitarea chimioterapiei-la fel si apoptoza celulara indusa prin hipoxie.De asemenea au mai gasit ca calcitriolul creste numarul receptorilor vitaminei D si nevelul protinei apoptotice p27 in celulele endoteliale derivate tumoral,astfel facandu-le mai vulnerabile la actiunea lor antiangiogenetica si apoptotica.Aceiasi autori au investigat actiunea calcitriolului pe proliferarea TDEC VEGF indusa si au gasit ca vitamina reduce fosfo_ERK-1/2 si fosfo-Akt.Aceasta observatie arata ca calcitriolul interferea cu calea proliferare-transductie de RTK astfel inhiband angiogeneza.S-a mai studiat efectul calcitriolului pe molecule Ang2 in carcinomul scoamos si fibrosarcomul indus de radiatii unde vitamina a provocat o reducere a nivelului Ang2.Din toate rezultatele studiilor cercetatorii au concluzionat ca calcitriolul si analogii sai inhiba direct proliferarea celulelor tumorale endoteliale la concetratii asemanatoare cu cele necesare pentru inhibitia celulelor tumorale,astfel moduland ciclul celular si semnalele celulare de supravieturie,rezultand in inhibarea angiogenezei tumorale.