Anemiile megaloblastice

Definitie

Grup de tulburari ale hematopoiezei caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca urmare a afectarii sintezei de ADN Cauza deficit de biocatalizatori : vit B12 ( Cobalamina) acid folic Manifestare megaloblasti in MO, macro-ovalocite in SP Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv, respitator, genitourinar

Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP
VEM = 80-100 fl Anemie normocitara VEM < 80 fl Anemie microcitara

VEM > 100 fl Anemie macrociatara

Anemii macrocitare Megaloblas tice

Carentia le Noncarenti ale
Deficite ereditare Tulb. dob. ale CSH (SMD, ELA)

Nonmegaloblastice
(mai frecvente) Anemii hemolitice Anemii posthemoragice Insuf hepatica Hipotiroidism Alcoolism

vit B12 AF

Acid folic
Aport zilnic - dieta Alimente principale Prelucrare termica Necesar minim/zi Rezerve in organism Absorbtie Circulatie enteroheaptica Transport plasmatic Forma majore fiziol

600-1000 g
Legume verzi, fructe, ficat , oua

Labil termic 100-200 g 10-12 mg (suficient ~4 luni)

Duoden + jejeun; conversie in FH4

90 g Legat de albumina
Derivati poliGlu redusi TH4-

Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Acid folic

Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4 forma redusa a AF TH4 coenzima in reactii care implica transferul unor grupari cu un singur atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino TH4 coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului (dTMP) prin metilarea

Aport zilnic din dieta Alimente Prelucrare termica Necesar minim/zi Rezerve in organism Absorbtie Circulatie enterohepatica Transport plasmatic

Vit B12 (Cobalamina)

7-30 g Produse animale Efect mic 1-2 g 2-3 mg (suficient pt 24 ani) Ileon; factor intrinsec 5-10
Transcobalamine (TC I, II, III)

-CH = cian Cbl -OH= hidroxi Cbl -CH3=metil Cbl

Figure 34-01

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Vit B12 (Cbl)

4 forme naturale

2 forme vitaminice CN- cobalamina OH - cobalamina

2 forme coenzimatice Ado- cobalamina Me- cobalamina

dUMP ADN

dTMP

FH4 N5CH3.FH4

Homocistei na

Metiltransfer -CH3 aza Metilcobalamina

Metionina

Deficit biocatalizatori
dUMP ADN dTMP CAPCANA METILFOLATILO R
Homocistei na

FH4 N5CH3.FH4

Metiltransfer aza Metilcobalamina

Metionina

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA MeMalonil mutaza

Ciclul Krebs

Ado-Cbl
Succinil CoA

Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat
inhiba mielinizare a

Acetil-CoA

Metilmalonil CoA MeMalonil mutaza

Ado-Cbl
Succinil CoA

ac metil malonic

urina

deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit. G-I, respirator Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din homocisteina prin lipsa MetilCbl (coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul grupului metil) sintezei FH4 din N5metil FH4 sintezei dTMP si a sintezei de ADN deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-malonic

Vit B12 2 fm coenzimatice Metil Cbl + Adenosil Cbl

Etiopatogenie deficit B12 (absorbtie ) 1. Deficit de aport Vegetarieni

2. Lipsa factor intrinsec a) Anemie pernicioasa (cong, dob) b) Gastrectomie c) Ingestie materiale caustice 3. FI anormal functional 4. Competitie biologica a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule, anastomoze, aclorhidrie) b) Parazitoze (botriocefaloza) 5. Malabsorbtie selectiva B12 6. Malabsorbtie medicam. 7. B. cronica de pancreas Sdr Imerslund

Etiopatogenie deficit AF (consum) 1. Deficit de aport

2. Cereri crescute a) Alcoolism + ciroza b) Sarcina c) Copilarie d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida

3. Malabsorbtie congenitala de foltai 4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate) 5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie deficit vit B12 + AF

1. sprue tropical 2. enteropatie glutemica

Tulburari mostenite in sinteza ADN

Etiopatogenie anemii megaloblastice noncarentiale

acidurie orotica s Lesch Nyhan anemia megaloblastica care raspunde la tiamina deficitul enzimelor necesare metabolismului AF deficit/defect TC II homocistinuria si aciduria metilmalonica antagonisti ai AF (MTX) analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C) agenti alkilanti antivirale (zidovudin) trimetroprim contraceptive orale anticonvulsivante NO arsenic

Tulburari induse de medicamente/toxine

Anemia megaloblastica
Etiologii multiple Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN) Aspect morfologic comun (gigantism celular) Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie megaloblastica

Diagnostic etiopatogenic

Terapie specifica

Tablou clinic
Sdr. anemic
Astenie, Paloare Subicter Sufluri cardiace, s cardio-vasc splenomegalie Inapetenta Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter) Greata, varsaturi Diaree, scadere ponderala Inconstant, asociat/nu cu anemia Parestezii siemtrice la mb inf Pierderea sensibilitatii profunde Ataxie Alterarea ROT Psihoza

ebut insidios semne de anemie lent progresiva

Sdr. digestiv

Sdr. neurologic (doar in deficitul de vit. B12)

Tablou sangvin
Eritrocite
Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret Macroovalocite macrocitoza precede anemia * VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130 A. severe) * In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat * HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N Anizocitoza RDW Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi) * semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica

Leucocite Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei

VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN Sinteza normala de ARN in unitatea de timp

Maturatie normala a citoplasm Cresterea continutului de ADN (incarcare cu Hb) prin arest in faza S Marirea nucleului Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmat

Aspectul MO

celularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2

Aspect de hematopoieza megaloblastica

Megaloblasti mai mari decat Ebl - cresterea ariei nucleare si a citoplasmei - retea cromatiniana fina (aspect perlat) - asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil) - distrusi in MO = eritropoieza ineficienta Granulocitopoi Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale - nc mare in potcoava sau eza panglica - apar inaintea Mglbl Trombocitopoi Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe) ritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie - nuclei cu lobi numerosi, distincti eza sau izolati(celule in explozie) - cromatina fina, perlata

Eritropoieza

Explorari paraclinice
Pt toate cazurile :

LDH si Blr. ind.

Deficit B12
1. Dozare serica B12 (N=200900pg/ml) < 150 pg/ml carenta < 100 pg/ml manif neuro 2. Dozare transportori plamatici 3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) in urina < 9 mg/24 ore 4. Homocisteina totala plasmatica 5. Test Schilling (B12 marcata cu 57Co sau 58Co) N>10% 6. Explorare tub digestiv - endoscopie gastrica + biopsie mucoasa (! gastrita atrofica) - studiul secretiei Ga - !!! adenocarcinom

Deficit AF
1. Dozare serica AF (N=520ng/ml) < 3 ng/ml carenta AF 2. Dozare folati eritrocitari - N = 160-640 ng/ml < 100 ng/ml carenta 3. Clearence AF 4. Excretia AF 5. Dozarea FIGLU 6. Test terapeutic

1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO 2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE

Cauze rare SMD CARENTA BIOCATALIZATORI Medicamente 95% din A. megaloblastice Aciduria orotica Sdr. Lesh-Nyhan

Cbl-mia (200-900pg/ml)

3. ELUCIDAREA ABSORBTIE BAZEI FIZIOPATOLOGICE Cauze gastrice

B12 > AF

Folatemia 6-20ng/ml CONSUM

Explorare tub dig - a. pernicioasa - rezectii Test Schilling - neo gastric Cauze intestinale - ileite, rezectii, - malabsorbtie

Sarcina Hemoliza cronica Neoplasme Hemodializa Medicamente (MTX)

ROBLEME SPECIALE

* Bolnav pretratat * Asocierea cu carenta de Fe

Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12
Compus Calea Doza Initial Intretinere

Deficit AF

Hidroxicobalamina Acid folic Injectii i.m/p.o.* p.o. 1000 g 1000 g 7 zile 2 /sapt Hb=N 100 g/luna sau 1000 / 3 luni 5 mg Zilnic 3-4 luni

Profilaxie

~ afectiune toata viata (10 zile/luna) in - AH cronice - SMD, MMM - Dializa Gastrectomie totala Sarcina Rezectie ileala AH cronice (cong, dob) SMD Dializa Nutritie parenterala

Dinamica raspunsului terapeutic

(atesta diagnosticul corect)

Ameliorare clinica rapida Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore In sange

Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 512 zile

(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)

Anemie megaloblastica + carenta de Fe

Frecventa in :

- sarcina - alcoolism - malabsorbtie - 1/3 anemii pernicioase Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori Megaloblasti Macrocite normocrome Fe Ebl feriprivi Microcite hipocrome

Sumarea efectelor

Megaloblasti intermediari Dismorfism eritrocitar

Anemia pernicioasa/Biermer

Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza) tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica -60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric - asocierea cu alte boli autoimune - raspuns la CS - asocieri patologice : vitiligo afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto) hipoparatiroidism