Bolile genetice i malformative sunt foarte diverse, se manifest la vrste diferite i

afecteaz orice sistem sau organ; de aceea bolnavii cu aceste afeciuni se pot adresa diferitelor
categorii de medici specialiti. n consecin, cunoaterea unor principii de genetic medical
este necesar i util oricrui practician confruntat cu patologia genetic, care trebuie s tie
i s aplice metodologia general a consultului genetic, s indice adecvat efectuarea unor
explorri genetice, s neleag i s interpreteze corect rezultatele lor i, nu n ultimul rnd,
s poat sftui genetic n limitele sale de competen n mod corect pacientul isau
familia sa, confruntat cu un risc genetic.
A. CONSULTUL GENETIC
1. DEFINIIE. OBIECTIVE.
Consultul genetic este un act medical specializat i complex prin care se pune sau se
evaluaz diagnosticul unei boli, se precizeaz natura sau componenta sa genetic i se
acord un sfat genetic bolnavului sau familiei sale.
!rimul obiectiv al consultului genetic este realizarea unui diagnostic clinic ct mai precis
posibil; acest lucru este deseori dificil dar absolut necesar deoarece, mai mult dect n alte
specialiti, el condiioneaz direct prognosticul, calitatea ngri"irii medicale, prevenirea
complicaiilor i corectitudinea sfatului genetic, de care depind opiunile reproductive ale
pacientului sau cuplului.
#l doilea obiectiv este stabilirea naturii sau a componentei genetice a bolii; aceasta este o
activitate specific medicului genetician care $pe baza istoricului familial i e%plorrilor
genetice& trebuie s diferenieze bolile genetice de cele condiionate genetic sau negenetice.
#l treilea obiectiv al consultului genetic este acordarea sfatului genetic, o aciune absolut
caracteristic consultului genetic, prin care bolnavul sau rudele cu risc sunt sftuii n ce
privete' natura i consecinele bolii $istoria natural, prognosticul&, riscul de recuren i
cile prin care riscul poate fi redus sau prevenit $opiunile reproductive, posibilitile de
diagnostic prenatal&.
(eci, consultul genetic este un act medical comple% care presupune o pregtire solid,
o mare disponibilitate de colaborare cu ali specialiti, deci ntr)o ec*ip n care geneticianul
reprezint punctul de convergen $decizie&, care stabilete concluziile finale. +u n ultimul
rnd, este nevoie de o infinit dorin de a ajuta i alina bolnavii confruntai cu un *andicap
pentru o via, precum i pe prinii lor ce triesc drama unei nempliniri i tragedia unui
destin genetic potrivnic.
2. CADRUL ORGANIZATORIC
,onsultul genetic este realizat de ctre un medic genetician care trebuie s aib o
pregtire medical de baz pentru a nelege boli ce afecteaz orice organ, la orice vrst
-

precum i o pregtire specific n domeniul geneticii medicale, solid i mereu actualizat. n
plus, medicul genetician trebuie s posede anumite trsturi de personalitate i caliti
-
...geneticienii clinicieni sunt probabil ultimii generaliti adevrai n medicina actual $.all, -///&.
CAPITOLUL 9
CONSULTUL I SFATUL GENETIC
psiologice pentru a putea face fa dificultilor inerente pe care le ridic diagnosticul i
ngri"irea bolnavilor.
#bordarea corect i complet a patologiei genetice i malformative nu se poate
realiza dect n Servicii (Centre) de genetic medical specializate $vezi seciunea (&.
!biectivul principal al acestor servicii este de a rspunde necesitilor individului i familiei
care sunt confruntai cu o boal genetic, n special dorinei lor de a ti dac au sau nu un risc
de a dezvolta sau transmite o boal cu o component genetic.
0erviciile de genetic se deosebesc de alte servicii medicale pentru c'
realizeaz diagnostic, investigaii i ngri"iri medicale pentru boli care afecteaz orice
sistem de organe i la orice vrst ; acest lucru implic multiple investigaii, n diferite
specialiti; planificarea, coordonarea i centralizarea rezultatelor revine medicului
genetician.
unitatea de studiu este familia i nu individul;
acord sfat genetic, caracteristic definitorie a serviciilor de genetic;
cuprind ntr)o structur integrat clinic i de laborator o ecip multidisciplinar de
personal medical $geneticieni& i non)medical $psi*ologi, biologi, asisteni sociali, etc&
3. INDICAIILE CONSULTULUI GENETIC
n mod obinuit, consultul genetic este solicitat de un pacient sau un cuplu, confruntai
cu o problem de 1genetic2.
"acientul bolnav # cu o afeciune posibil genetic sau cu o anomalie congenital solicit
diagnostic, ngri"ire isau evaluarea riscului de recuren la descendeni.
"acient sntos, dar cu risc genetic crescut $are o rud apropiat afectat& dorete s tie
dac 1va face2 boala $diagnostic pre)simptomatic& sau dac va transmite o gen mutant la
urmai; mult mai rar el solicit un sfat premarital, determinat de o viitoare uniune
consanguin $de regul veri&.
$uplu sntos poate solicit diagnostic i sfat genetic'
3 preconcepional n situaia unor rudeafectate, cnd vrst matern depete 45 de
ani, e%ist tulburri de reproducere $infertilitate& sau consanguinitate.
3 prenatal n cazul unor antecedente familiale pozitive, dup e%punerea la teratogeni
sau dup identificarea unor semne ecografice de alarm;
3 postnatal dup naterea unui copil afectat $anomalii congenitale& sau atunci cnd la
un copil apar tulburri de cretere sau dezvoltare psi*omotorie, boli metabolice,
tulburri pubertare&;
4. PRINCIPIILE DE BAZ ALE CONSULTULUI GENETIC
,omple%itatea consultului genetic impune aplicarea unor principii de aciune. !e baza
e%perienei dobndite n acest domeniu propunem urmtorul 6decalog2'
$-& %valuarea pacientului i familiei sale se va face metodic, n etape sau trepte succesive de
aciune, fiecare cu obiective i activiti distincte. #vanta"ul acestui 6mod de lucru2 valabil
pentru orice medic confruntat cu patologia genetic i malformativ este reprezentat nu
numai de coeren i finalitate, ci mai ales de faptul c permite obinerea celor mai bune
rezultate medicale i psi*ologice n condiiile proprii e%aminatorului.
$7& %xamenul clinic este decisiv, c*iar n condiiile medicinii moderne dominat de te*nologii
sofisticate i performante; 6ntoarcerea2 la genetica clinic este absolut necesar deoarece
...fr fenotip nu poate exista un genotip iar fr clinic nu exist fenotip.
$4& 8 atenie egal se va acorda i anamnezei personale i, mai ales, anamnezei familiale
care furnizez informaii preioase pentru diagnosticul i managemenul pacientului i familiei
sale. 0uccesul acestei aciuni va depinde de te*nica i perseverena medicului $care trebuie s
se conving de veridicitatea faptelor&, precum i de timpul alocat $carena factorului & # timp
# este una din bolile profesionale ale medicului actual& .
$9& ncepnd de la primul contact cu pacientul i familia sa i apoi n toate etapele
diagnosticului, procesul de evaluare va fi dublat i de un sprijin psiologic, atent i constant.
:edicul va trebui s susin i s ncura"eze permanent familia pacientului, confruntat acut
cu o situaie dramatic.
$5& n aceste condiii, se va acorda o atenie special i un timp adecvat procesului de
comunicare, care va fi simplu i clar, adaptat fiecrei etape de aciune $e%plicnd ce se face i
de ce& i nivelului de percepie al pacientuluiprinilor, plin de nelegere i simpatie. ,*iar
dac nu putem face multe pentru consultanzi n mod sigur putem s le alinm suferina.
$;& "roblemele geneticii clinice se abordeaz i se rezolv n ecip, n sensul larg al
cuvntului, fapt ce presupune colaborri eficiente cu ali colegi, din diferite specialiti
clinice i paraclinice, consultarea altor specialiti n genetic medical pentru verificarea i
validarea concluziilor. 0 nu uitm c diagnosticul genetic este 6pus pentru o via2 i
consecinele sale sunt imense.
$<& :edicul genetician reprezint punctul de convergen al tuturor datelor despre
consultanzi, obinute n etape succesive, din surse variate. #cest lucru impune adunarea,
ordonarea i interpretarea datelor sau, cu alte cuvinte, un stil special de lucru, ce trebuie
dublat de rbdare i pruden, pentru a evita concluzii i diagnostice pripite, pn ce faptele
nu vor fi bine stabilite i documentate. =ste mai bine s nu greim dect s punem un
diagnostic 6cu orice pre2
$>& #rta diagnosticului genetic se bazeaz pe un un fond solid i complet de cunotine
bazale, reprezentat de cunoaterea morfologiei i nelegerii morfogenezei normale i
anormale, precum i a principiilor de genetic uman i medical; acest fond de cunotine
catalizeaz un diagnostic deoarece permite 6oc*ilor minii2 s se ndrepte spre elemente ce
altfel ar putea fi omise. ,u timpul se va aduga o e%perien necesar dar actualizarea
permanent a cunotinelor rmne obligatorie.
$/& =ste cert c nimeni nu poate ti totul n genetica clinic iar pentru 6nceptori2 numrul
mare de entiti genetice este foarte descura"ant; n aceste condiii biblioteca, computerul i
'nternetul sunt soluiile salvatoare. ?eneticianul trebuie obligatoriu s stpneasc accesul
online la informaii i baze de date.
$-@& +A este posibil totdeauna un diagnostic clinic i genetic dar dup principiul 6nu ai
reuit, continu2 medicul genetician trebuie s aib abilitatea de a fi rbdtor i tenace,
atunci cnd nu a reuit un diagnostic specific i precis. (e aceea, urmrirea n timp a
bolnavului i familiei sale va aduce cu siguran beneficii diagnostice i de ngri"ire.
5. ETAPELE CONSULTULUI GENETIC
#a cum am precizat, evaluarea pacientului i familiei sale se va face metodic, n
etape sau trepte succesive de aciune $figura /.-&, fiecare cu obiective i activiti distincte'
=valuarea iniial a bolnavului $anamnez, e%amen fizic&;
#lte e%amene clinice i e%plorri paraclinice;
#naliza i interpretarea datelor;
=%plorri genetice;
Binalizarea consultului genetic;
,omunicarea concluziilor;
Armrirea evoluiei bolnavului;
,ontactarea rudelor cu risc genetic crescut
n toate etapele, procesul de evaluare va fi dublat i de un sprijin psiologic corespunztor.
5.-. ,8+C#,CAD E+EFE#D ,A B8D+#GAD
!rimul contact cu bolnavul, deseori copil nsoit de cineva din familie, este important
pentru a stabili o atmosfer de ncredere i cooperare. (eobicei se ncepe cu ntrebrile clasice
prin care se stabilete 1motivul consultaiei2 i problemele ma"ore care frmnt pacientul sau
familia sa. 0tabilirea 6obiectivului2 consultaiei va concentra atenia medicului asupra
anumitor probleme i va permite i stabilirea 6nivelului de an%ietate 1 al consultanzilor.
!erioad iniial 1de acomodare reciproc2 $uneori foarte necesar& poate fi prelungit
prin analiza documentelor medicale e%istente din care important este s se identifice
elementele obiective. Armeaz apoi anamneza detaliat i e%amenul fizic, minuios i
complet.
5.7. #+#:+=H#
#namneza se desfoar pe dou direcii ma"ore' anamneza personal i familial.
a. Anamneza medical ersonal vizeaz toate etapele vieii individului i, evident,
istoricul bolii. (esigur, vrsta pacientului i tipul de patologie vor influena secvena i
ponderea informaiilor. 0c*ematic, putem deosebi'
$-& (namneza gestaional care se va referi la concepie, evoluia sarcinii i natere.
- $oncepia antecedentele reproductive i vrsta prinilor, eventualele lor boli conice
$diabet za*arat, epilepsie .a&, grupele sanguine, data debutului sarcinii;
- %voluia sarcinii # boli i e%puneri teratogene n trimestrul E, apariia i evoluia
micrilor fetale, cantitatea de lic*id amniotic i datele ecografice;
- )aterea vrsta gestaional, durata travaliului, prezentaia, anomalii ale lic*idului
amniotic, cordonului ombilical i placentei, scorul #!?#Ireanimarea nou)nscutului,
datele morfologice $greutate, talie, perimetru cranian&.
(in analiza acestor date se pot reine o serie de 1semnale de alarm2, utile n analizele
ulterioare $vezi seciunea #.5.5&.
$7& (namneza neonatal este la fel de important deoarece dificultile n 6adaptarea copilului
la viaa e%trauterin2 sau o serie de manifestri anormale pot semnala malformaii isau
malfuncii congenitale. (intre acestea menionm' crize de apnee, dificulti de sugere,
vrsturi, *ipotonie, convulsii, cianoz, icter prelungit.
$4& (namneza postnatal vizeaz evaluarea creterii, a dezvoltrii psi*omotorii i sociale
$ac*iziii motorii, comportament, limba", performane etc&, bolile copilriei i atunci
cnd este cazul ale dezvoltrii pubertare.
$9& 'storicul bolii pacientului' momentul debutului, manifestri, evaluri clinice i paraclinice,
ngri"iri medicale etc. (ar, atenie, ar fi o mare greeal s ne limitm la anumite
elemente; trebuie puse ntrebri specifice despre funcionarea tutror organelor *revista
sistemelor+ pentru identificarea unor elemente corelate cu boala de baz.
!. Anamneza "amilial.
*,+ -efiniii, importan, condiii .
#namneza familial reprezint, n esen, o sum de informaii despre relaiile biologice i
socialelegale, despre starea fizic i mental a indivizilor familiei precum i despre funcia
lor reproductiv. #ceste informaii se se nregistreaz i se reprezint grafic ntr)o form
standardizat denumit ar!ore genealogic $n englez, pedigree&.
8rice manual de semeiologie subliniaz utilitatea istoricului familial direcionat $antecedentelor familiale
sau 6*eredo)colaterale2& ca etap primar a evalurii bolnavului i orice Boaie de observaie folosit n
clinic are o seciune distinct pentru acest istoric. (eseori aceast aciune este 6e%pediat2 prin cteva
ntrebri banale i n rubrica corespunztoare se scrie 6nimic de semnalat2. #ceast atitudine reflect
grab, superficialitate sau, poate, o minimalizare a problemei; un celebru profesor de semeiologie spunea
a nu reui s iei un istoric familial corect este o practic medical rea, care uneori poate fi o neglijen
criminal $,*ild, ->>7&. ntr)adevr, anamneza familial poate furniza informaii decisive pentru'
diagnosticul medical; decizia strategiilor de testare; stabilirea modului de transmitere; determinarea
riscului de recuren; identificarea persoanelor cu risc genetic crescut, etc
(atorit importanei sale, anamneza familial necesit o tenic perfect $inclusiv n
realizarea unei bune colaborri cu familia pacientului&, acuratee, timp i eficien. #ceste
raiuni ne determin s prezentm pe larg metodologia anamnezei familiale i construirii unui
arbore genealogic. Gom face ns, mai nti, cteva precizri generale.
Iealizarea unui istoric familial se face de obicei de ctre medicul consultant printr)un
interviu fa n fa $cu pacientul sau prinii si, dac este copil&, ntr)o ambian
comfortabil, fr elemnte perturbatoare, i care s asigure confidenialitatea relatrilor.
#rborele genealogic ncepe deobicei cu individul care solicit consultaia genetic $pentru
evaluare, sfat sau testare genetic& i care poate fi sau nu afectat; el se numete
consultand. !entru prima persoan bolnav care aduce familia n atenia medical se
folosete termenul de ro!and $denumit i propositus sau caz inde%, mai ales n lucrri
tiinifice&. (eseori consultandul i probandul sunt aceeai persoan, dar n familie pot fi
mai muli consultanzi.
=fectuarea arborelui genealogic este o component a evalurii medicale, ce devine
document medical; deaceea se va face cu cerneal
7
permanent, pe o *rtie 6oficial2 i
ntr)o form standard $de obicei #9, n lung, cu antet&.
n antet se va preciza obligatoriu' serviciul, numrul Biei de consult genetic, data, numele i prenumele
consultandului probandului, numele persoanei care relateaz datele i al e%aminatorului, motivaia
consultului, eventual etnia i e%istena consanguinitii precum i legenda simbolurilor particulare sau
abrevierilor.
Gom sublinia foarte clar c realizarea unei reprezentri corecte, precise i uor de
interpretat este nu numai o obligaie ci i o prob de profesionalism.
Estoricul familial are o mare ncrctur psi*ologic i emoional deoarece medicul
6ptrunde2 n esena vieii individului i familiei, a relaiilor lor intime, ce reflect o istorie
uman unic. :edicul trebuie s fie prudent, politicos, sensibil la unele aspecte culturale,
etnice, religioase sau socio)economice, foarte atent la credine i obiceiuri. 8binerea
informaiilor despre istoricul familial reprezint ns o e%celent oportunitate pentru
e%aminator de a stabili o relaie de ncredere cu pacientul isau familia sa, de a face
observaii psiologice utile privind consultanii' interaciunea dintre cuplu i familie,
nivelul de stress al persoanelor, ideile i miturile lor privind cauzalitatea bolii, sentimentul
de vinovie, timiditate etc. :ulte rspunsuri i reacii vor depinde de limba"ul folosit i
calitatea ntrebrilor.
*.+ /imboluri i informaii standard folosite n realizarea arborelui genealogic.
!entru construcia arborelui genealogic se vor folosi simboluri i abrevieri standardizate
$figurile /.7 i /.4&.
An brbat este desenat printr)un ptrat i, dac este posibil, se va plasa la stnga unei partenere, o femeie
desenat printr)un cerc. !robandul i consultandul vor fi obligatoriu identificai printr)o sgeat, nsoit de
litera ! pentru proband $figura /.7&.
Ielaiile dintre indivizii familiei se marc*eaz prin patru tipuri de linii $figura /.4&' linia de legtur unete
doi parteneri; dac s)a produs separarea lor, linia de legtur se va ntrerupe cu dou liniue oblice, iar dac
partenerii sunt nrudii se va desena o linie dubl. 0inia descendenei merge vertical $sau oblic, dac nu avem
spaiu suficient& pn la linia orizontal a fratriei, din care se desprinde pentru fiecare frate)sor linia
individului. 0imbolurile pentru membrii din fiecare generaie se deseneaz pe acelai rnd, iar n fratrie de
obicei n ordinea naterii. Aneori, datele despre copiii sntoi se pot reda sintetic, printr)un numr
$ec*ivalent cu numrul de frai sau numrul de surori& plasat n interiorul simbolului de se% masculin sau
feminin $figura /.9&.
8 sarcin n curs de evoluie este simbolizat printr)un ptrat sau cerc, dac se cunoate se%ul, sau un romb
$se% necunoscut& n care se scrie litera 0 $de la sarcin' unii prefer litera ! de la pregnanc1&; sarcinile care nu
evolueaz la termen $avort spontan sau ntrerupere& sunt reprezentate printr)un triungi $sub care se scrie
se%ul, dac se cunoate& iar linia individului va fi mai scurt. n figura /.4 sunt prezentate semnele pentru
gemeni i copii adoptai sau plasai n adopie.
Biecare persoan afectat se va reda printr)un simbol aurat; dac sunt mai multe afeciuni simbolul va fi
mprit n sectoare, fiecare reprezentnd o boal $figura /.9&; acelai sistem se folosete i pentru afeciunile
cu e%presivitate variabil dar, n acest caz, fiecare sector va corespunde unei manifestri clinice ma"ore; n
ambele cazuri semnificaia fiecrui cadran se va meniona n legend.
7
Anii prefer creionul i radiera pentru coreciile ce pot aprea n cursul relatrii; n aceast variant, la final se
va redesena arborele genealogic n cerneal, cu atenie pentru a nu omite date.
8 linie diagonal ce trece printr)un simbol $ptrat, cerc, romb, triung*i& semnific faptul c individul
respectiv a decedat.
,*iar dac se folosesc simboluri standardizate este obligatoriu s se includ, pe foaia cu arborele genealogic,
o legend care va cuprinde informaiile necesare interpretrii.
#rborele genealogic va cuprinde de asemenea o serie de informaii standard despre
persoanele incluse, notate clar, complet sau abreviat $tabelul /.-&. (ac informaiile nu sunt
certe este preferabil s se pun tilda J iar dac nu se cunosc date despre istoricul familial al
ascendenilor sau descenedenilor se va pune semnul de ntrebare $K&.
Ta!elul 9.# In"orma$ii incluse %n ar!orele genealogic
*2+ 3etodologia istoricului4anamnezei4 familial*e+
:edicul genetician va ncepe anamneza familial e%plicnd pe scurt pacientului isau
prinilor scopul i utilitatea informaiilor despre familie i garantnd pstrrea
confidenialitii lor. Iealizarea istoricului familial i construcia arborelui genealogic se va
face pas cu pas; ntrebrile se pun secvenial, g*idnd pacientul spre lucrurile relevante
$prin ntrebri directe i specifice& i desennd concomitent $pe o foaie standard& arborele
genealogic, pe baza rspunsurilor.
0e va ncepe cu consultandul, marcnd toate datele precizate mai sus. (ac este un adult i are o partener
aceasta se va trece pe arbore $ambii se plaseaz de obicei n centrul paginii&. Armeaz, n ordine
cronologic rudele apropiate' copiii isau sarcinile, fratria, prinii i bunicii paterni i materni
nregistrndu)i pe aceeai linie ce corespunde generaiei lor i stabilind orice factor adiional care ar putea
avea consecine asupra evalurii riscului. (ac despre unii ascendeni sau descendeni nu sunt suficiente
date se va pune n dreptul lor un semn de ntrebare. (ac este un copil se vor marca prinii i fratria, iar
apoi rudele de gradul doi i trei. !entru fiecare membru al familiei se ntreab despre starea de sntate.
0e noteaz dac este 6viu i sntos2 $de e%., GL0& sau bolnav; ntrebrile despre starea de boal pot fi
mai generale sau intite, fie pentru fiecare sistem de organe fie pentru anumite manifestri ale unei boli,
atunci cnd e%ist un diagnostic. 0e va insista asupra' fondului etnic $ara de origine, naionalitatea
familiei, religia&, nrudirii consanguinitii i se va avea totdeauna n minte ntotdeauna posibilitatea non5
paternitii, a unor parteneri multipli, a unor copii nfiai sau adoptai.
=ste obligatorie documentarea fiecrui caz de boal $nregistrri medicale, rezultate de
laborator, necropsie etc obinute cu consimmntul scris al pacienilor& i eventual
evaluarea lui direct de ctre medicul consultant; toate datele vor fi trecuteane%ate ordonat n
fia de consult. n aceste situaii documentate, pentru a le deosebi de acelea relatate $din
amintiri& de ctre consultand sau familie, cazul se va marca cu asterisc $M&. =valurile clinice
sau testele $de e%., ,CI:+, cariotip, teste moleculare& se noteaz cu litera & $de la
evaluare&; dac s)au fcut mai multe evaluri acestea se vor nota cu &
#
' &
(
; se poate meniona
rezultatul' normal 2)2 sau anormal 2*2 sau 2ns2 $nesemnificativ noninformativ& $figura /.5&.
Da nc*eierea interviului, medicul trebuie s)i dea 6o ans n plus2 interlocutorului
pentru relatarea unor situaii particulare $... exist altceva despre care nu v5am ntrebat i pe
care -v credei c este important ca eu s tiu6& i pentru cazurile de boal $mai ales n
sindroame dismorfice, a cror manifestare se poate sc*imba n timp& va solicita consultarea
6albumului de familie2, pentru a urmri evoluia fenotipului pacienilor.
) Grstadata naterii sau anul de natere al pacientului i membrilor familiei sale
) Grsta la deces i cauza decesului $d&; pentru nou)nscuii mori $nm& se notez vrsta gestaional
) 0tatusul pacientului' afectat sntos $definit n legend, prin umbrirea simbolului&
) Grsta debutului bolii isau diagnosticului bolii.
) ,az evaluat personal sau documentat medical $M&
) 0tatusul testrii $= definit n legend&
) Enformaii relevante pentru sntate $e%.,talie, greutate&
) 0arcin $0&; se noteaz data A: sau G? $spt&
) ,omplicaiile sarcinii' avort spontan $#G0&, sarcin ectopic $=,C&, ntreruperea sarcinii $C0&
) Enferilitate sau opiune de a nu avea copii
) =tnia bunicilor
) ,onsanguinitate
Da finalizarea diagnosticului se va reveni asupra istoricului familial deoarece
ntrebrile pot fi mai precis direcionate spre manifestrile oligosimptomatice de boal. (e
asemenea cu ocazia evalurilor ulterioare datele familiale obinute vor fi reactualizate.
*7+ 'nterpretarea anamnezei familiale i analiza arborelui genealogic .
#namneza familial poate fi'
pozitiv
2
atunci cnd sunt identificate i alte persoane afectate;
negativ dar informativ pacientul este singurul bolnav dar unele date sunt utile' vrsta
prinilor $a bunicului patern pentru bolile legate de N&, e%istena consanguinitii etc;
negativ i neinformativ fie prin lipsa cunoatinelor despre familie, te*nic
neadecvat, alte cauze $abateri de la paternitate, mutaii noi sau fenocopii, boli recesive sau
multifactoriale etc&, fie pur i simplu pentru c pacientul este un caz sporadic.
?eneticianul trebuie s interpreteze cu gri" datele sintetizate n arborele genealogic al
familiei pentru a stabili corect riscul de recuren i persoanele cu risc. !entru aceasta va lua
n calcul toate modalitile de transmitere ereditar i va fi foarte atent la fenomenele de
e%presivitate variabil, penetran $inclusiv dependent de vrst& i *eterogenitate genetic
$descrise n detaliu n capitolul 5.( i =&.
5.4 =N#:=+AD BEHE,
=%amenul fizic este decisiv n genetica medical i dismorfologie deoarece reprezint,
mpreun cu istoricul medical, 6fundaia2 unui diagnostic clinic corect i complet. =l este
prima prob a calificrii unui clinician i necesit'
condiii optime $pacient cooperant i rela%at, lumin i temperatur optim, iar pentru copii
prezena mamei&;
o tenic impecabil, ce include o evaluare metodic i complet, atent i minuioas;
abilitatea de a fi un observator priceput; aceast abilitate se obine n timp, fiind atent la
detalii i dezvoltnd simurile $aprecierea& mrimii, proporiei, poziiei i simetriei;
dismorfologia este n principal o specialitate vizual;
un fond de cunotine bazale, reprezentat de cunoaterea morfologiei i nelegerea
morfogenezei normale i anormale.
=valuarea genetic medical se bazeaz pe e%aminarea fizic standard, a copilului sau
adultului $Bates, -/>4&, dar conine anumite elemente particulare, generate de prezena
dismorfiilor, produse de tulburri ale procesului de morfogenez.
a. &+aminarea general
,omponentele de baz ale e%aminrii fizice generale ale unui bolnav sunt'
evaluarea semnelor vitale $frecven cardiac, respiratorie, presiune arterial&;
determinarea parametrilor de cretere $talie, greutate, perimetru cranian&, *abitusul general
al corpului i proporiile sale;
evaluarea general a strii de sntate i statusului nutriional;
e%aminarea metodic a sistemelor i structurilor anatomice; ordinea e%aminrii poate varia
n funcie de vrsta pacientului i acuzele principale dar esenial este ca e%amenul s fie
complet.
!. &+amenul dismor"ologic
#re ca obiectiv recunoaterea formelor anormale $dismorfii& i deci identificarea unor
anomalii minore, ce pot realiza un model caracteristic.
Aneori diagnosticul este instantaneu
7
deoarece multe sindroame au un aspect
*facial+ stereotip, care permite o recunoatere rapid, un diagnostic vizual i mental imediat
$de e%emplu' sindromul (oOn, acondroplazia, s.a.&.
4
Cermenii de 6anamnez pozitiv2 i 6anamnez negativ2 au de fapt o semnificaie invers, ce poate deruta
uneori pacientul. #r fi de preferat evitarea celor dou ad"ective, eventual printr)o perifraz.
9
!entru diagnosticul instantaneu al unor sindroame se folosete, pe toate meridianele, un cuvnt derivat din
german gestalt.
#cest tip de diagnostic se bazeaz pe abilitatea natural a omului de a fi%a imaginile $n special cele
faciale& n memorie i de a le evoca $aminti& cnd este necesar o comparare i recunoatere.
(ismorfologii nu fac de obicei eforturi speciale de memorizare vizual ci mai curnd descompun
imaginile pacientului n elemente fizice individuale i apoi le recompun ntr)un model unic, specific
unui sindrom. !entru medicul practician nu este util memorarea sutelor de sindroame ci n special
cunoaterea unor semne evocatoare pentru unele dintre ele i apoi folosirea atlaselor $Pones, -//<;
?orlin et al, 7@@@; .a& sau bazelor de date $!800A:, D((B&
Iecunoaterea instantanee necesit o e%perien dobndit n timp i poate duce frecvent la
erori fie din cauza manifestrii variabile a sindroamelor, fie datorit tentaiei de a pune un
diagnostic rapid $nainte de a se finaliza o evaluare complet a pacientului sau ignornd unele
elemente clinice semnificative&.
(e cele mai multe ori diagnostic este analitic, batndu)se pe o evaluare clinic
complet i minuioas. 0e vor observa cu atenie i se vor descrie corect $cu termenii
specifici ai semeiologiei malformative& forma, mrimea, proporiile, poziia, conturul,
pliurile, spaierea, simetria # tuturor elementelor anatomice $a cror morfologie normal, cu
variantele descrise, trebuie bine cunoscut&. 8 atenie deosebit se va acorda anomaliilor
minore modificri subtile ale unor structuri. Enspecia loco)regional a structurilor de
suprafa se va completa cu palparea lor i cu o serie de manevre active.
=valuarea va fi calitativ $absentprezent)detalii& i4sau cantitativ pentru structurile
ce pot fi msurate obiectiv $cu te*nici corecte i instrumente adecvate& pentru a constata $prin
comparaie cu standardele de vrst i sex& o deviere semnificativ $> 7(0& de la normal.
Gom preciza totui c nici un set de msurtori nu va nlocui gndirea clinic n determinarea
prezenei i semnificaiei variaiilor morfologice.
An mi"loc preios de obiectivare i comparare este fotografia clinic de foarte bun
calitate $digital dac se poate&, precum i nregistrarea video, obligatorii pentru dismorfologi;
imaginile sunt mai bune dect orice descriere detaliat.
8 situaie particular o reprezint examenul fizic al nou5nscutului mort.
n acest caz se vor parcurge urmtoarele etape' stabilirea vrstei gestaionale; msurarea taliei, greutii,
perimetrului cranian; e%aminarea fetusului, a cordonului ombilical $posibilitatea e%istenei unei artere
ombilicale unice& i a placentei $mare, mic, prezena altor modificri&; fotografierea general i pe
segmente; efectuarea unei radiografii a ntregului corp $bebigram&; necropsia sistematic i atent
efectuat de ctre un fetopatolog; puncia cardiac $permite prelevarea unei cantiti de snge& sau biopsia
cutanat, n vederea efecturii unui cariotip $avnd n vedere c 7@Q din cazuri sunt datorate unor boli
produse de anomalii cromosomice& sau a unor analize #(+.
c. ,nregistrarea -i sinteza datelor. lanul de investiga$ii.
n finalul evalurii, datele obinute se vor nregistra corect, cu mult gri", ntr)o 6Bi
de consult genetic2 cu o structur standard care s faciliteze culegerea i descrierea lor;
pentru nceptori $i nu numai& este util o list de semne pe segmente i regiuni sau o list de
semne pentru unele sindroame frecvente. #nomaliile vor fi descrise precis $folosind termenii
dismorfologiei
5
& i se va meniona clar care dintre elemente sunt certe sau probabile,
Endiferent de modul de abordare al pacientului instantaneu $gestalt& sau analitic se
va face o sintez primar a datelor obinute, stabilind care sunt anomaliile ma"ore i minore,
certe i probabile, precum i distribuia lor pe segmente isau regiuni ale corpului. !e aceast
baz se vor formula mai multe opiuni posibile de diagnostic. #cest lucru este necesar pentru
a se va ntocmi un plan individual de e%amene clinice de specialitate i e%plorri paraclinice,
care s valideze i nuaneze elementele identificate la e%amenul fizic i s permit o
difereniere ntre opiunile diagnostice.
d. In"ormarea rin$ilor.
Da toate activitile consultaiei iniiale $anamnez, e%amen fizic& se vor aduga
obligatoriu aciuni de susinere psiologic i sfat medical a prinilor cuplului bolnavului
$figura /.-&. +u trebuie s uitm c ei traverseaz o criz psi*ologic i deaceea c*iar de la
5
Biecare specialitate are 6un limba"2 propriu care permite comunicarea dintre specialiti i compararea cu datele
literaturii de specialitate
acest prim contact ar trebui s se nceap procesul de consiliere, care va evolua i se va dezvolta
o dat cu aciunile de diagnostic i ngri"ire a bolnavului.
Da sfritul evalurii medicul trebuie s prezinte ntr)o form simpl i accesibil o
sc*i a problemelor identificate $anomalii, semne, simptome& i un plan de evaluare medical i
ngri"ire $management&, fr un diagnostic detaliat sau informaii despre riscul de recuren. =ste
adevrat c prinii sunt nerbdtori dar trebuie e%plicat, cu pruden i delicatee c
diagnosticul nu este de obicei o urgen i cere timp; din aceste motive se recomand un
1diagnostic preliminar2 cu descrierea anomaliilor i o opinie rezervat asupra diagnosticului
final. ,*iar dac procesul de diagnostic nu s)a nc*eiat este bine ca medicul consultant s
informeze i n scris asupra rezultatelor evalurii pacientul prinii si, precum i medicul care a
trimis cazul.
5.9 #DC= =N#:=+= ,DE+E,= RE =N!D8ISIE !#I#,DE+E,=.
(atele obinute prin anamnez i e%amen clinic trebuie validate i confirmate prin
e%pertiza altor medici specialiti $colaboratori 6antrenai2 n studiul patologiei genetice i
malformative& i a unor e%plorri paraclinice.
:edicul genetician este, am mai spus acest lucru, un soi de generalist care, evident nu are priceperea
unui specialist n evaluarea i e%plorarea complet a unui organ. (e aceea el va solicita colaborarea altor
specialiti i apoi va fi responsabil de adunarea i integrarea unitar a tuturor datelor obinute de el,
prin anamnez i e%amen fizic, preum i ale acelora ce provin din alte evaluri clinice sau paraclinice
=%amenele clinice de specialitate vor fi 6g*idate2 printr)o trimitere ce va cuprinde elementele
semnificative i, eventual, supoziiile de diagnostic, preciznd acolo unde este cazul ce
anume se urmrete.
Cestele funcionale *epatice, renale, *ematologice, metabolice, ec*ilibrul acido)bazic i
electroliii etc, vor fi adecvate $intite& modificrilor anomaliilor nregistrate.
=valurile radiografice, n special ale sc*eletului $vrst osoas, mrime craniu, lungime oase
lungi, lungime oase mn etc&, sunt necesare pentru diagnosticul displaziilor sc*eletice i
sindroamelor cu anomalii congenitale osoase.
0tudiile imagistice speciale ecografie, ecocardiografie (oppler, ,C, I:+ vor fi bine
motivate i 6intite2 pe anumite organe. Crebuie s subliniem c imagistica $printr)o gam
larg de e%plorri& completeaz anatomia de suprafa a dismorfologului cu o anatomie de
profunzime i este decisiv pentru anumite categorii de sindroame.
5.5 #+#DEH# RE E+C=I!I=C#I=# (#C=D8I
#naliza i interpretarea datelor anamnestice, clinice i paraclinice referitoare la un pacient
sau cuplu care solicit un consult genetic este o etap esenial deoarece orienteaz diagnosticul
spre o anumit categorie de bolisindroame genetice i spre una sau cteva entiti. #ciunea cere
timp pentru ca medicul s adune datele, s le valideze $documenteze& i ordoneze, iar apoi, pe
baza unei analize logice, s le interpreteze, s ncerce s le e%plice i coreleze. #bordarea
interpretativ ca alternativ la abordarea instantanee $gestalt& i analitic este o etap de
maturitate a unui sindromolog care trebuie s)i e%plice ceea ce el observ. (iagnosticul
necesit nu numai informaii ci i cunotine, capacitate de analiz i sintez, e%perien.
a. Adunarea -i ordonarea datelor trebuie s se finalizeze cu stabilirea unor
elemente de alarm $tabelul /.7& precum i a anomaliilorsimptomelor certe i probabile.
=le vor fi notificate pe o pagin distinct a dosarului clinic al pacientului.
Ta!elul 9.( Semne de alarm entru e+isten$a unor mal"orma$ii congenitale -i/sau
sindroame lurimal"ormative
GTI0CS :#C=I+S #G#+0#CS
$!=+CIA #+8:#DEED= ,I8:808:E,=&
I=C#I( 0#A #,,=D=I#I= (= ,I=RC=I=
!80C+#C#DS
Grsta patern avansat $pentru mutaii noi& ,retere disproporionat $de e%., membre scurte&
#vorturi spontane repetate #nomalii minore multiple
#namnez familial semnificativ :icrocefalie
!rezentaie pelvin ntrziere n dezvoltarea psi*omotorie
ntrziere de cretere intrauterin .ipotonie U contracturi
!erturbarea creterii intrauterine a capului
$ de e%., microcefalie, evaluat prin ecografie&
Da%itate esut con"unctiv
!. Interretarea datelor se va face prin prisma proceselor embriologice $timp de
producere, tipuri i corelaii ntre anomalii, mecanism de producere, .a& i a datelor genetice
$categorii etiologice& n mai multe etape, folosind eventual un algoritm de diagnostic
$-& 0e va ncepe cu stabilirea precis a e%istenei unei anomalii congenitale izolate
(unice) sau a unor anomalii multile $tabelul /.4&. #ciunea este decisiv pentru
diagnosticul final i depinde de calitatea examenului fizic $evidenierea i nregistrarea tuturor
anomaliilor minore& precum i de identificarea secvenelor i a defectelor de cmp de
dezvoltare care dei se prezint sub forma unor anomalii multiple reprezint, din punct de
vedere patogenic, defecte unice $vezi capitolul -9&.
0ecvena reprezint o singur anomalie iniial care determin secundar alte anomalii $de e%emplu, n
secvena Iobin, *ipoplazia mandibulei determin secundar despictur palatin i glosoptoz&. (efectul
de cmp de dezvoltare se produce prin afectarea $de ctre cauze diferite& a unei singure uniti
embrionare $6cmp2& din care rezult structuri diferite, dar vecine $e%emplu spectrul de anomalii al
*oloprozencefaliei&; muli autori consider c secvenele i defectele de cmp embrionar reprezint n
fond acelai lucru.
Ta!elul 9.0. Categorii de anomalii congenitale
,#C=?8IE= 0AB,#C=?
8IE=
(=BE+EFE= =N=:!D=
1e"ecte izolate

Gariante normale

#nomalii
!rezente la V9Q din populaie !ete mongoliene
(eviaii de structur, form isau funcie care
sunt considerate anormale
#nomalii ma"ore
#nomalii minore
#nomalii cu consecine medicale, c*irurgicale
sau cosmetice
=fect minim asupra sntii individului; utile
n diagnostic
(espictur palatin
Arec*i "os plasate
:alformaii (efecte morfologice produse printr)un proces
primar i intrinsec de dezvoltare anormal
#plazie radial
(isplazii 8rganizarea anormal a celulelor n esuturi .emangioame
(isrupii (istrugerea e%trinsec a unei structuri normal
formate
Bride amniotice
(eformaii Borm sau poziie anormal a unei pri a
corpului produs prin fore mecanice
!icior strmb
0ecvene 8 combinaie de anomalii ce deriv dintr)o
singur anomalie iniial sau este produs de
factori mecanici
0ecvena malformativ
!ierre Iobin
0ecvena deformativ !otter
(efecte de cmp
de dezvoltare
8 unitate de morfogenez $un set de primordii
embrionare& ce reacioneaz identic la cauze
diferite, producnd mai multe anomalii.
0pectrum *oloprosencefalie
1e"ecte multile
0indrom #nomalii multiple considerate a fi
etiopatogenic corelate i care nu reprezint o
secven
0indrom (oOn
0indrom :arfan
0indrom HellOegOer
#sociaie ntlnirea nentmpltoare la unul sau mai
muli indivizi a mai multor malformaii ce nu
sunt identificate ca fiind o secven sau un
sindrom
#sociaia G#$,&C=I$D&
(() Anomaliile congenitale izolate trebuie difereniate n anomalii majore i
anomalii minore $fr semnificaie medical sau cosmetic& iar acestea din urm trebuie
deosebite de variantele familiale. (e precizat c '
) anomaliile majore nu sunt mai importante pentru diagnostic dect cele minore; ele sunt
doar mai evidente i mai grave, atrgnd mai rapid atenia medicului;
) anomaliile minore $ce trebuie bine cunoscute i cutate& pot semnala e%istena unei
anomalii ma"ore neidentificate i pot constitui repere preioase pentru diagnostic.
$4& Anomaliile ma2ore izolate vor fi clasificate patogenic n anomalii primare
$malformaii i displazii& sau secundare $disrupii i deformaii&'
- anomaliile rimare sunt produse precoce $embriopatii& printr)un proces primar i intrinsec
de dezvoltare anormal' n primul caz al unor componente anatomice $e%.' anencefalia,
polidactilia, agenezia renal, .a.+ i n al doilea caz al esuturilor din care sunt formate
$e%.' osteo)condro5dispalzii&;
- anomaliile secundare se produc tardiv $fetopatii&, pe structuri normal formate, care sunt
deformate $e%. piciorul strmb& sau distruse $e%.' atrezia intestinal sau amputaiile
congenitale+.
Encluderea unei anomalii congenitale ma"ore n una din cele patru categorii are valoare
prognostic i pentru stabilirea riscului de recuren. (ificultatea ma"or este reprezentat de
faptul c un anumit tip de anomalie poate fi produs prin mecanisme diferite i poate fi
*eterogen cauzale $vezi capitolul -9&.
$9& Anomaliile congenitale multile $ma"ore isau minore& pun cele mai dificile
probleme de diagnostic deoarece ele pot forma sindroame specifice, asociaii sau combinaii
ntmpltoare de anomalii congenitale care individual sunt frecvente. !entru a stabili un
diagnostic de grup sau de tip sunt utile o serie de aciuni 6interpretative2.
0tabilirea momentului ontogenetic de producere $debutul& a anomaliilor prezente la pacient
permite $printr)o serie de date anamnestice sau fizice& s deosebim defectele prenatale
$prin erori de morfogenez&, de cele perinatale sau postnatale.
- -efectele prenatale se pot produce fie n perioada de blastogenez $7)9 sptmni dup fecundare& cnd
afecteaz ntregul embrion, producnd malformaii ma"ore multiple $e%.' 8($&%90& fie n primele 5)>
sptmni, cnd afecteaz numai anumite organe n funcie de orarul lor embriologic i produc
malformaii ma"ore izolate. (up sptmna /, ma"oritatea regiunilor i organelor s)au format, este
alterat reglarea fin a edificrii structurilor embrionare i apar anomalii minore.
- -efectele perinatale se produc spre sfritul sarcinii, n cursul travaliuluinaterii sau postpartum, prin
alterri ipoxice care se nsoesc secundar de microcefalie, contracturi, deficiene de cretere,
*ipertric*oz.
- -efectele postnatale apar la un copil nscut normal conformat, la o anumit perioad dup natere, ca
urmare a unor evenimente acute sau cronice care sc*imb morfologia i altereaz progresiv statusul
neurologic i diferite organe $e%.' mucopolizaaridozele&. (e subliniat c n multe sindroame $mai ales
displazice& unele componente definitorii pentru diagnostic apar la perioade diferite de viat $de e%.' sdr.
:ardet5:iedl, );5,, sdr. 3arfan+
(eterminarea distribuiei anatomice a anomaliilor multiple permite orientarea spre anumite
diagnostice $de e%emplu, sindroamele oto)palato)digital, velo)cardio)facial, oro)facio)
digital etc& i permite cutarea lor n bazele de date informatizate sau atlase.
Edentificarea unor modificri clinice ce pot evoca e%istena unor sindroame'
- tulburri importante de cretere
;
$*ipostatur, talie nalt, obezitate precoce&, cu debut prenatal isau
postnatal, proporionate sau asimetrice;
- ntrziere n dezvoltarea psi*omotorie sau retard mintal
-@
asociat sau nu cu alte fenomene neurologice
$spasticitate& sau psi*ice $autism&;
- *ipotonie isau contracturi $artrogripoz& de cauze neurologice $centrale sau periferice&, musculare,
poziionale $prin oligo*idramnios&; secvena de a<inezie fetal este relativ frecvent;
- afectare sc*eletic, visceral, senzorial, gonadal;
- la%itatea $articular, cutanat& sau reducerea $sclere albastre& a esutului con"unctiv.
0tabilirea relaiilor etiopatogenice dintre anomalii congenitale multiple i ncadrarea lor
ntr)un sindrom sau asociaie $vezi tabelul /.4 i capitolul -9&.
- An sindrom dismorfic sau plurimalformativ este o combinaie caracteristic de
anomalii congenitale ma"ore i minore observate mpreun, ntr)un mod predictibil, la
mai muli pacieni n familii diferite i, uneori, n aceeai familie; ele au foarte probabil
o cauz sau un mecanism comun de producere $pe aceast baz se deosebesc'
;
Culburrile de cretere i dezvoltare au cauze multiple i totdeauna se va evalua atent posibilitatea unui
determinism socio)economic i e%ogen $dobndit&
sindroame cromosomice, necromosomice sau teratogene&. =lementele componente sunt
nespecifice $pot fi prezente i n alte sindroame i pot avea cauze diferite& i rareori una
din anomalii duce la diagnostic; combinaia este unic i nu prile sale.
- (sociaiile sunt combinaii nentmpltoare ale mai multor malformaii ma"ore, care nu
au o cauz comun evident care s duc al un model predictibil; e%emple' 8($&%90,
$=(9>% sau 3?9$/. 0pre deosebire de sindroame, asociaiile nu includ anomalii
minore i prezint o mare variabilitate clinic' diagnosticul se afirm ori de cte ori
gsim la un pacient cel puin 7)4 din elementele componente.
(3) Incadrarea !olnavului %ntr4o categorie diagnostic este rezultanta aciunilor de
analiz i interpretare a datelor pacientului $vezi tabelul /.4&. #a cum am precizat,
problemele sunt dificile n cazul unor anomalii multiple, deseori minore, asociate cu tulburri
de cretere i dezvoltare. !entru a se a"unge la opiuni adecvate de diagnostic specific se vor
folosi algoritmuri $,aseta /.-& i cei de diagnostic, atlase de sindroame, precum i bazele de
date accesibile pe ,( $!800A:, D((B& sau prin Enternet $8rp*anet, ?ene,linic, 8:E:&.
!e baza datelor i cunotinelor dobndite se ncadra cazul ntr)o anumit categorie, n
funcie de care se vor stabili testele genetice necesare'
boal genetic, sindrom, asociaie;
sindrom malformativ, disruptiv, deformativ sau displazie;
sindrom cromosomic, monogenic $:endelian&, poligenic, teratogen, de cauz
necunoscut;
subgrup particular de sindroame malformative caracterizat printr)un element ma"or'
sindroame cu *ipostatur sau talie nalt, sindroame cu obezitate, sindroame cu
contracturi sau cu la%itate articular, sindroame cu despicturi palatine, etc, displazii
sc*eletice
5.; =N!D8ISIE $C=0C=& ?=+=CE,=
8 valoare deosebit pentru diagnosticul final o au, desigur, testele genetice analize
cromosomice $prin te*nici cu marca" sau BE0.&, probe bioc*imice i teste bazate pe studiul
#(+. #cestea pot fi planificate dup e%amenul fizic al pacientului sau mai bine dup ce s)au
adunat toate datele i se stabilesc elementele ce pledeaz pentru o boal cromosomic, o boal
metabolic sau o boal monogenic.
Finnd cont de caracterul 6decisiv2 al acestor teste trebuie s subliniem c
laboratoarele care le realizeaz trebuie s fie acreditate, s foloseasc te*nici standardizate i
s fie incluse ntr)un control e%tern de calitate.
:edicul consultant, care planific i solicit teste de laborator, n special genetice,
trebuie'
s cunoasc bine indicaiile i limitele testelor; vom preciza c nu sunt teste pentru fiecare
boal sau sindrom plurimalformativ $si n acest caz clinica este 6suveran2& precum i
faptul c fiecare metod are limitele ei;
s tie ce produs biologic trebuie s recolteze, modalitatea de obinere i stocare, modul i
mi"loacele de trimitere la laborator;
s obin un consimmnt informat scris al pacientuluiprinilor, n deosebi pentru testele
pre)simptomatice $i n special la copii& sau prenatale $vezi capitolul 7@&;
s asigure confidenialitatea rezultatelor i utilizarea lor numai cu acordul persoanei.
5.<. BE+#DEH#I=# ,8+0ADCADAE ?=+=CE,
Da finalul etapelor descrise mai sus medicul genetician va trebui' $-& s formuleze un
diagnostic specific i un prognostic; $7& s ntocmeasc un plan de urmrirengri"ire a
bolnavului $ce va include i posibilitile de recuperare, prevenirea complicaiilor& i $4& s
stabileasc riscul genetic de recuren, precum i eventualele opiuni reproductive ce ar putea
evita acest risc.
CAS&TA 9.# AL5O6IT7 1& 1IA58OSTIC
,8 A8O7ALIIL& CO85&8ITAL& 7ULTIPL&
$adaptat dup #ase, -//7, Wilson, 7@@@&
-&. Pacientul are o anomalie structural9
8U X continuarea diagnosticului )!) sindromologic @
1A

(). Sunt rezente anomalii multile9
8U X anomalia izolat este ma"orK 8U A linitirea prinilor @
1A 1A X terapie adecvat, sfat genetic *risc mic+

0). Toate anomaliile sunt minore9
1A X se caut o malformaie ma"or ocult X #fost gsitK 8U Xlinistirea
prinilor @
1A
8U X acientul are AC7 ma2ore -i minore
:). Sunt imlicate mai multe $esuturi9
1A X se caut o displazie X terapie adecvat, prognostic, sfat genetic
8U

3) &ste o anomalie distructiv 9
1A X se caut etiologia teratogen a disrupiei A &erapie, sfat genetic *risc mic+
8U

;). &+ist o de"orma$ie a oaselor -i articula$iilor9

1A X acientul are o secven$ sau un sindrom cu de"orma$ii X
X # fost raportat oligo*idramniosK
8U X au e%istat alte cauze de compresie intrauterinK
1A X Armrire, sfat reproductiv, prognostic bun i risc de
recuren mic
8U X este prezent *ipotoniaK
1A X posibil o artrogrioz neurologic sau mioatic
X consult neurologic
8U
1A X e%ist o anomalie reno)urinarK
1A X posibil o secven$ de"ormativ idioatic X
linistirea prinilor, recuperare, urmrire.
8U X terapie de spri"in, sfat genetic.
8U X acientul are mal"orma$ii multile de"orma$ii / disru$ii

<). Una din mal"orma$iile rimare roduce secundar alte anomalii (secven$)9
1A X posibil o secven$ mal"ormativ X terpie adecvat, prognostic bun, sfat genetic
8U

=). A "ost recunoscut un sindrom dismor"ic9
1A X confirmare de laborator X terapie adecvat, prognostic, sfat genetic
8U

9). Analiza literaturii sau !azelor de date in"ormatizate. se stabilesc -)4 semne anomalii
6cardinale2 $deobicei mai rare, ce pot fi definite mai specific& ce vor constitui 6puncte de intrare2.

#>). A "ost recunoscut un sindrom dismor"ic9
1A X confirmare de laborator X terapie adecvat, prognostic, sfat genetic
8U X s"atul altor seciali-ti
6eevaluare eriodic a acientului.
#curateea i precizia unui diagnostic clinic -i etiologic sunt eseniale deoarece acesta
nu este numai 6o sentin pentru o via ci i un element care influeneaz *otrtor o serie
de decizii'
) identificarea unor malformaii oculte, neevidente la evaluarea iniial; un diagnostic corect implic o cutare
atent a unor malformaii viscerale asociate sindromului $de e%.' anomaliile renale n sindromul Curner sau
sindromul velo)cardio)facial&.
) prognosticul,
) alegerea unor opiuni terapeutice, c*irurgicale $dac sunt posibile& sau medicale $e%.' e%tirparea gonadelor
n sindromul Curner sau n disgenezia gonadic mi%t, cnd e%ist o linie NY, sau corectarea *ipoglicemiei
n sindromul BecZOit*)Wiedemann pentru a preveni convulsiile i alterarea creierului&;
) urmrirea atent a pacientului pentru evitarea unor complicaii $e%.' evaluarea periodic ecocardiografic a
diametrului inelului aortic la pacienii cu sindrom :arfan&;
) sfatul genetic i riscul de recuren n familie,
) opiunile reproductive, inclusiv diagnosticul prenatal.
+u n ultimul rnd, un diagnostic specific este benefic pentru linitea pacienilor isau
familiei $care va nelege i accepta mai uor 6*andicapul genetic2 i va dezvolta o atitudine
realist i pozitiv&.
n fiecare caz i mai ales n sindroamele plurimalformative'
se va valida diagnosticul comparnd din nou datele bolnavului cu cele din literatur
bazele de date de specialitate $ambele obligatorii n dotarea unui dismorfolog&, e%istnd
obligaia de identificare mai nti a prezenei caracterelor mai frecvente din sindrom i apoi
a celor mai evidente $de e%emplu' n sindromul Waardenburg' distopia cantusului intern vs
me alb frontal&.
se va stabili gradul de certitudine a diagnosticului ' -@@Q ) cert, // >@ Q ) probabil, </
5@ Q ) posibil, sub 9/ Q ) imprecis; acest lucru este important deoarece diagnosticul va
influena toate activitile viitoare' teste, management, sfat genetic;
,u toate eforturile specialitilor, ntr)o proporie variabil de cazuri $4@)5@Q& nu se
poate formula un diagnostic specific. 0ituaia este delicat pentru medic i trebuie e%plicat
clar i onest pacientuluifamiliei, oferindu)le dou soluii'
) consultarea altor specialiti crora s le fie trimis dosarul clinic i fotografiile pacientului;
) urmrirea i evaluarea la anumite intervale de timp; simptomatologia unor boli sau
sindroame $cu e%presivitate variabil& se poate completa n timp.
Iesponsabilitile medicului nu se nc*eie o dat cu finalizarea unui diagnostic. 8
aciune la fel de important sau, poate, mai important pentru prinii unui copil afectat de o
boal genetic sau un sindrom malformativ este stabilirea unui lan de %ngri2ire a
pacientului $inclusiv de educaie& bazat pe manifestrile bolii, ce trebuie influenate pozitiv,
precum i pe evoluia ei $istoricul natural&, pentru prevenirea unor complicaii i stabilirea
unor aciuni n favoarea pacientului. Biecare sindrom are o list de complicaii poteniale care
formeaz baza unor g*iduri de management preventiv. #stfel de g*iduri 6standardizate2 sunt
disponibile astzi pentru cele mai frecvente boli i sindroame $vezi ,assid[ i #llanson
6:anagement of genetic s[ndromes2, -///&.
8 atenie special i permanent se va acorda sri2inului si?ologic -i social al
familiei, prin intervenia unor asisteni sociali, grupuri de spri"in $asociaii ale prinilor
copiilor bolnavi&.
Altima aciune va fi calcularea riscului de recuren$ n funcie de boal, datele
familiale, etc i identificarea, pe arborele genealogic, a persoanelor cu risc genetic crescut
din familie, n vederea unui sfat genetic.
8 dat nc*eiate aceste activiti se va ordona i verifica dosarul clinic al pacientului,
care va cuprinde' fia de consult genetic $standard&, arborele genealogic, fotografiile
pacientului, sinteze ale altor evaluri clinice, buletine de analize de laborator, de radiologie
sau anatomo)patologice, sinteza
<
cazului $epicriza&, date medicale despre ali membri ai
familiei, formele $semnate& de consimmnt pentru teste geneticesolicitri de informaii
medicale etc, copii ale scrisorilor ctre pacientfamilie i ctre medicul de familie care trimite
cazul. Emportana medical, etic i legal a acestei documentaii nu mai trebuie discutat dar
vom preciza c ignorarea obligaiei sau 6amnarea2 ei din lipsa de timp $mai ales redactarea
sintezei de cazepicrizei i scrisorilor cu concluzii i recomandri ctre pacientul familia
consultat$& i medicul ce a trimis cazul& poate avea consecine negative.
5.>. ,8:A+E,#I=# ,8+,DAHEED8I.
#ceast etap se adreseaz pacientuluiconsultandului isau prinilor si precum i
medicului de familie sau celui care a trimis cazul. n primul caz, ntrevederea trebuie atent
pregtit, revizuind datele, identificnd problemele dificile i stabilind 6un plan2 de
prezentare, care va include' diagnosticul de boal, caracteristicile bolii, istoria ei natural,
posibilitile de recuperare i ngri"ire, ereditatea i riscul de recuren, opiunile reproductive,
.a. (e multe ori o singur 6edin2 este insuficient i ineficient; de aceea comunicarea
verbal se va nsoi de o comunicare scris, materiale educaionale i invitaia la alte discuii,
cu medicul consultant sau cu un personal au%iliar $6nurse2 de genetic, asisteni sociali,
psi*ologi& cu e%perien n domeniu.
Enformaiile transmise trebuie s fie precise, clare, cuprinztoare, adaptate nivelului de
nelegere i percepie ale consultanzilor, precum i statusului lor cultural $religie, credine&.
Crebuie respectate autonomia, confidenialitatea i, n cazul sfatului genetic, caracterul non)
direcional. 8 problem delicat este comunicarea unor date altor membri ai familiei care,
prin natura genetic a bolii, pot avea un risc crescut de a face sau transmite boala.
,onsultandul trebuie ncura"at s fac el acest lucru sau s fie de acord $n scris& cu abordarea
lor de ctre medicul genetician.
5./. AI:SIEI=# =G8DAFE=E !#,E=+FED8I
Armrirea efectiv i eficient pe termen lung a pacienilor i familiei este o aciune
necesar n toate cazurile dar mai ales atunci cnd diagnosticul trebuie confirmat sau stabilit.
0faturile i ngri"irile acordate pacienilor vor fi diferite la vrste diferite; cunotinele despre
bolile genetice evolueaz progresiv i pot aprea noi teste sau posibiliti de diagnostic;
urmrirea n timp poate facilita profila%ia complicaiilor posibile.
5.-@ ,8+C#,C#I=# IA(=D8I ,A IE0, ?=+=CE, ,I=0,AC
!e baza datelor familiale, cu acordul consultanzilor i spri"inul medicilor de familie
rudele apropiate cu risc genetic vor fi evaluate $dac accept acest lucru& pentru a se stabili
dac sunt sau nu purttori sntoi de mutaie. #cest diagnostic presimptomatic este important
mai ales pentru bolile $autosomal dominante& care debuteaz clinic dup 4@)9@ de ani.
M M M
Endiscutabil, consultul i sfatul genetic sunt aciuni comple%e, dificil de realizat, ce
necesit cunotine, aptitudini i atitudini dar i mult timp. Emportana lor decisiv pentru
cursul vieii pacientului i familiei sale este o motivaie puternic pentru un profesionalism
desvrit.
B. EXPLORRILE GENETICE
1. DIAGNOSTICUL CROMOSOMIC
<
0inteza de caz este nu numai foarte util ci i obligatorie; se va folosi metoda clasic, nvat n Bacultate i
denumit, n literatura englez, SOAP n care S nseamn date subiective furnizate de conasultand, O
reprezint datele obiective identificate de medic; A $de la assessment5 apreciere, evaluare& conine succint
concluziile diagnostice; P planul recomandrilor terapeutice i aciunilor viitoare.
#naliza cromosomic reprezint o metod valoroas de diagnostic n multiple situaii
clinice, prenatal sau postnatal. :edicul practician trebuie s cunoasc indicaiile i limitele
metodelor citogenetice, modul de recoltare, procesare i trimitere la laborator a probelor
utilizate pentru aceste teste, precum i interpretarea rezultatelor obinute de ctre laborator. n
capitolul 7.( au fost prezentate datele relevante privind morfologia i studiul cromosomilor
umani iar n capitolul ;., s)au discutat anomaliile cromosomice i consecinele lor fenotipice.
#ceste noiuni sunt absolut necesare diagnosticului bolilor cromosomice $capitolul -@&. n
aceast seciune ne vom referi la indica$iile ractice ale e+amenelor citogenetice.
-.- C=0CAD ,I8:#CE+=E 0=NA#D=
,romatina se%ual ne ofer informaii privind numrul cromosomilor sexuali i, prin
aceasta, date preioase pentru stabilirea se%ului genetic $NN sau NY& precum i a anomaliilor
numerice $aneuploidiilor& gonosomice.
,romatina N rezult prin inactivarea unui cromosom N la femeia NN, care prin
*eterocromatinizare va forma corpusculul Barr vizibil n nucleul interfazic $vezi capitolul
7.(.7.7&. +umrul corpusculilor Barr este egal cu suma cromosomilor N minus -; testul
Barr va fi deci pozitiv la femeia normal i negativ la brbatul normal.
,romatina Y reprezint *eterocromatina din cele 74 distale ale braului lung al
cromosomului Y, vizibil la microsocopul n fluorescen sub forma corpuscului B;
numrul de corpusculi B este, firesc, egal cu numrul cromosomilor Y.
Cestul cromatinei se%uale este simplu, ieftin i util n practic, n situaii clinice bine
definite. An test anormal reprezint o opiune foarte serioas pentru diagnostic, mai ales ntr)
un conte%t clinic sugestiv. Cotui, trebuie precizat c diagnosticul final va fi pus numai prin
analiza cromosomic.
n practica curent se folosete mai ales determinarea cromatinei N $testul Barr&,
realizat cu o metod standardizat i o interpretare atent i corect. An rezultat anormal $test
Barr negativ la persoane feminine, test Barr pozitiv la persoane masculine sau prezena a doi
corpusculi Barr& va fi confirmat prin repetarea testului i o evaluare independent de ctre un
alt e%aminator. 8 problem delicat apare n cazul rezultatelor cert pozitive dar cu un procent
mic de celule cromatin)N pozitive $sub -@)-7 Q&; dac se e%clude un viciu te*nic i rezultatul
persist este necesar analiza cromosomic. 8 alt problem delicat, dar mult mai rar
ntlnit, este prezena unui corpuscul Barr de dimensiuni anormale, mai mic sau mai mare de
-,5 microni, care poate reflecta o anomalie de structur a cromosomului N' o deleie de N sau
un isocromosom N. Cestul cromatinei Y se folosete mult mai rar, fiind i mai laborios i
necesitnd o ec*ipare cu microscopie n AG. n prezent, n laboratoarele modern utilate, se
folosete metoda BE0. interfazic cu sonde pentru N i Y, care pune un diagnostic de
certitudine, fr a fi necesar deobicei efectuarea cariotipului.
Cestul cromatinei N se recomand, n prezent, n dou situaii frecvente'
o anomalie a organelor genitale e%terne $*ipospadias U testiculi necobori congenital,
micropenis etc& sau o stare interse%ual evident; cromatina se%ual va permite stabilirea
se%ului genetic i ncadrarea diagnostic a cazului.
semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor anomalii ale cromosomilor se%uali $n
special 95,N sau 9<,NNY& sau ale unor disgenezii gonadice'
) la fete' *ipostatur proporionat, gt scurt U palmat, limfedem pe faa dorsal a
picioarelor saui minilor; pubertate ntrziat, caractere se%uale secundare reduse,
amenoree primar sau secundar precoce;
) la biei' talie nalt, pe seama membrelor inferioare; caractere se%uale secundare reduse;
ginecomastie, testiculi mici.
Dimitele testului cromatinei se%uale sunt reprezentate de caracterul ec*ivoc al testului $spre
e%emplu un test Barr negativ la o persoan de se% feminin poate semnala fie un sindrom
Curner 95,N, fie un sindrom :orris 9;,NY, fie o disgenezie gonadic mi%t
9;,NY95,N& i necesitatea efecturii cariotipului pentru a avea un diagnostic citogenetic cert.
-.7 #+#DEH# ,I8:808:ED8I A:#+E
0tudiul cromosomilor se efectueaz postnatal pentru diagnosticul anomaliilor
constituionale sau dobndite $n unele neoplazii sau dup e%punerea la ageni clastogeni, ce
rup cromosomii& i prenatal pe celule fetale recoltate din placent $viloziti coriale, la -@)
-- sptmni de sarcin& sau lic*id amniotic $-5)-; sptmni de sarcin&, sub control
ecografic. :etodele actuale de studiu $vezi capitolul 7.(& se bazeaz deobicei pe culturi de
celule i marca" cromosomic n metafaz $4@@)9@@ de benzi&; n funcie de datele clinice $cnd
se suspecteaz un sindrom cu microdeleie sau duplicaie& isau rezultatele metodelor
standard se recurge la te*nici sofisticate de generaia a EEE)a $analiza cromosomilor n pro)
metafaz, cu 55@)>5@ benzi& sau de generaia a EG)a $BE0.&.
#naliza cromosomilor este o metod comple% $necesit un laborator special utilat& i
scump dar relaia cost)beneficiu este e%celent deoarece se pune un diagnostic precis, pentru
o via $de regul nu este nevoie repetarea analizei&. Cotui medicii practicieni trebuie s
cunoasc indicaiile metodelor de analiz cromosomic pentru o selecie corect a cazurilor.
Finnd cont de consecinele fenotipice i reproductive ale anomaliilor cromosomice
$vezi capitolul ;.,& studiul cromosomilor este indicat n urmtoarele situaii'
$-& Da copiii cu anomalii congenitale multiple $minore U ma"ore& mai ales dac se nsoesc
de tulburri de cretere prenatal isau ntrziere n dezvoltarea psi*o)motorie
postnatal sau dac anamneza familial evideniaz cazuri de avorturi spontanenou)
nscui mori nou)nscui vii plurimalformai. =fectuarea cariotipului se va face
obligatoriu c*iar i n situaiile n care aspectul clinic este caracteristic pentru un
diagnostic de boal cromosomic $n special sindrom (oOn&, pentru a stabili e%act
genotipul pacientului.
$7& n debiliti mintale $indiferent de grad& de cauze nedeterminate $se e%clud deci cazurile
de suferin fetal, meningo)encefalite postnatale, boli metabolice& isau tulburri de
comportament ) mai ales dac se nsoesc de dismorfie facial isau anamnez familial
pozitiv. Da subiecii de se% masculin se va face cariotipul standard cu marca" precum i
teste pentru evidenierea cromosomului N fragil.
$4& Da cuplurile cu tulburri de reproducere $\7 avorturi spontane isau nou)nscui
morivii plurimalformai& pentru a se evidenia o posibil anomalie cromosomic
ec*ilibrat la unul dintre parteneri $5)-@Q din cazuri&.
$9& (ac n situaiile $-& i $7& se identific o anomalie de structur neec*ilibrat $ce produce
o monosomie sau trisomie parial& se va studia cariotipul prinilor pentru a se cuta
prezena unei eventuale anomalii cromosomice ec*ilibrate. (ac aceasta se confirm se
va recomanda analiza cromosomic la rudele de gradul -, care ar putea moteni
anomalia ec*ilibrat.
$5& Da persoanele cu stri interse%uale, pentru stabilirea se%ului genetic $NN sau NY& sau
evidenierea unor anomalii ale cromosomilor se%uali.
$;& n tulburrile de dezvoltare pubertar sau n prezena unor semne de disgenezie
gonadic&, mai ales dac la biei se adaug anomalii ale 8?=, ginecomastie sau o
spermogram anormal $azoo) sau oligospermie& sau dac la fete se asociaz amenoree
primar $absena menar*ei& sau amenoree secundar precoce.
$<& n *emopatiile maligne, mai rar n tumorile solide, pentru diagnostic pozitiv i
diferenial, prognostic sau urmrirea evoluiei tratamentului.
$>& n cazurile rare de sindroame cu instabilitate cromosomic $sindromul Bloom, anemia
Banconi, sindromul +i"megen, sindromul E,B, sindromul Ioberts #ta%ia)telangiectazia&
$vezi capitolul ;.,.-.5&.
$/& !entru depistarea efectului mutagen al e%punerii profesionale sau accidentale la radiaii
ionizante i unele substane c*imice $clastogene&.
$-@& n diagnosticul prenatal, studiul cromosomilor n celulele fetale este indicat la femeile
gravide'
a& peste 45)4> de ani;
b& atunci cnd unul din prini are o anomalie cromosomic ec*ilibrat;
c& atunci cnd cuplul a avut un copil cu o anomalie cromosomic de novo $deci cariotipul
prinilor este normal& i uneori poate avea un risc crescut pentru un alt copil cu
anomalie cromosomic $de e%emplu, mozaicism gonadic parental&;
d& pentru stabilirea se%ului genetic, n cazul bolilor recesive gonosomale $n care se
mbolnvesc numai ] din biei&, mai ales atunci cnd nu e%ist o metod de diagnostic
prenatal specific pentru afeciunea respectiv.
e& atunci cnd se identific semne ecografice de alarm $vezi capitolul ->& sau testele de
screening bioc*imic $triplu test& pentru sindromul (oOn sunt pozitive $vezi capitolul -@&
Dimitele metodelor de analiz cromosomic sunt determinate de rezoluia lor, care nu permite
evidenierea mutaiilor genice sau poligenice. 0ubliniem din nou necesitatea unui laborator de
citogenetic bine ec*ipat, cu personal calificat, te*nici standardizate i control intern i e%tern
de calitate.
2. DIAGNOSTICUL MOLECULAR
7.-. (=BE+EFE=.
8rice boal este definit ca entitate morbid pe baza mai multor elemente' cauza
$etiologie&, mecanismul de producere $patogenie& care determin manifestrile clinice
tabloul clinic i paraclinic $fenotipul& specific. ,u ct aceste elemente sunt mai bine definite,
cu att diagnosticul este mai precis, iar strategiile terapeutice i preventive sunt mai clar
direcionate.
n medicina clasic, procesul diagnostic este bazat pe identificarea unui tablou clinic i
pe analiza in vitro a celulelor sau esuturilor modificate, a cilor bioc*imice alterate sau a
unor ageni infecioi cauzali. ,u toate c aceast analiz fenotipic a fost constant
mbuntit n decursul timpului prin aplicarea unor te*nici i metode noi $ca microscopia,
spectrometria, enzimologia sau imuno*istoc*imia, .a.&, multe boli nu au putut fi complet
definite din punct de vedere etiopatogenic pn la dezvoltarea metodelor de analiz
genotipic, a #(+ sau #I+.
,onceptul de diagnostic molecular se refer la noile te*nologii de diagnostic care au
drept obiect $int& de studiu #(+)ul i #I+)ul celular, urmrind identificarea mutaiilor i
polimorfismelor genice implicate n producerea bolilor, identificarea unor genomuri e%ogene
patogene $n unele boli infecioase& precum i identificarea precis a persoanelor $6tiparea
genetic2 (+# fingerprinting&. n aceast seciune vor fi prezentate doar principiile de baz
ale unor metode de diagnostic molecular i vor fi aduse unele e%emple sugestive. 8 list
complet i actualizat permanent a metodelor de diagnostic molecular al bolilor genetice se
poate gsi pe site)ul ?eneCests ?ene,linics la adresa de Oeb *ttp'OOO.geneclinics.org.
O!iectivele diagnosticului molecular al bolilor genetice sunt'
diagnosticul genotipic postnatal sau c*iar prenatal al bolnavilor cu afeciuni monogenice
diagnosticul presimptomatic al purttorilor de gene dominante cu manifestare tardiv;
identificarea purttorilor sntoi $*eterozigoi& de gene recesive;
identificarea persoanelor purttoare de premutaii $pentru afeciunile determinate de
mutaii dinamice&;
identificarea unor mutaii genice sau rearan"arii cromosomice n vederea stabilirii stadiului
sau a evalurii prognosticului unor tumori sau *emopatii maligne.
n funcie de nivelul cunotinelor referitoare la substratul genetic al afeciunii i la
numrul i frecvena populaional a mutaiilor, se disting dou categorii de metode de
diagnostic molecular'
7etodele directe aplicabile atunci cnd gena isau mutaia sunt cunoscute ) urmresc
evidenierea unei mutaii la nivelul genotipului unui individ. 0pecimene $#(+, #I+&
provenite de la consultand sunt testate pentru identificarea unui anumit tip de mutaie;
testul este individual i furnizeaz informaii doar despre respectivul individ.
7etodele indirecte aplicabile atunci cnd gena nu a fost secveniat sau este greu
accesibil diagnosticului direct ) urmresc transmiterea intrafamilial a unor marZeri
genetici nlnuii cu locusul morbid, pentru a descoperi dac consultandul a ^motenit^ sau
nu alela mutant de la un printe *eterozigot; testul vizeaz o familie i furnizeaz
informaii referitoare la segregarea unui anumit segment cromosomic n aceast familie.
7.7 C=.+E,E (= B#HS #D= (E#?+80CE,ADAE :8D=,AD#I
a. Izolarea A18 genomic
(iagnosticul molecular la nivel de #(+ presupune ca prim timp izolarea #(+
genomic $nuclear sau mitocondrial& de calitate $puritate i integritate corespunzatoare,
dimensiuni ale fragmentelor mai mari de -5@ Zb& din esuturi sau culturi de celule. ,el mai
frecvent se utilizeaz sngele venos. :etodele de izolare utilizate n prezent se caracterizeaz
prin gradul lor nalt de stringen necesar nlturrii proteinelor $cu a"utorul unor detergeni i
proteinazei _&, lipidelor $prin e%tracia fenol)cloroform&, #I+)ului $prin tratare cu I+)az&
sau a altor constitueni celulari care ar putea interfera cu activitatea enzimelor de restricie, a
ligazelor sau a polimerazei. 0unt, de asemenea, eseniale eliminarea oricror nucleaze care pot
degrada #(+)ul de greutate molecular mare, precum i evitarea stresului mecanic care poate
duce la fragmentarea #(+)ului genomic n cursul purificrii.
!. Sectionarea cu enzime de restric$ie
!entru obinerea unor fragmente de #(+ $ce conin o gen sau o parte din gen& n
vederea amplificrii i analizei ulterioare se folosesc enzime de restricie $vezi capitolul
4.,.-.-&. =nzimele de restricie nu secioneaz #(+ la ntmplare ci au un grad nalt de
specificitate' ele ^scaneaz^ #(+ i se opresc atunci cnd recunosc o secven nucleotidic
specific, numit situs de restricie, la nivelul creia secioneaz #(+.
,livarea moleculei de #(+ cu o anumit enzim de restricie ^fragmenteaz^ #(+ ntr)un numr
definit, caracteristic i reproductibil de fragmente, care reflect localizarea i frecvena situsurilor
specifice de clivare sau arta de restricie. 0itusurile de restricie sunt dispuse la distane variate iar
fragmentele produse prin secionare sunt inegale; pe aceast baz, ele pot fi uor separate prin
electroforez n gel. (iferite mutaii pot modifica situsul de restricie $care nu va mai fi cunoscut de
enzim& sau pot crea situsuri noi. (e aceea clivarea #(+ unor persoane diferite din populaie cu aceiai
enzim de restricie va produce fragmente de #(+ cu lungimi diferite. 0e realizeaz un amplu fenomen
de Bpolimorfism al lungimii fragmentelor de restricieB $IBD!&, care poate fi folosit ca un marZer
genetic preios n diagnosticul unor boli genetice. .rile de restricie permit compararea moleculelor de
#(+ de la diferii indivizi, fr a fi necesar determinarea n detaliu a secvenei nucleotidice.
c. Seararea "ragmentelor de A18 rin electro"orez %n gel
(atorit prezenei grupurilor fosfat, ncrcate negativ, n prezena unui cmp electric,
fragmentele de #(+ vor migra spre anod. Iata migrarii este determinat de frecare, astfel c
moleculele mai mari strbat cu mai mult dificultate porii, deplasndu)se mai lent dect
moleculele mici. ?elul acioneaz ca o sit cu pori prin care trebuie s treac moleculele de
#(+. 8dat cu eantioanele de #(+ se pun s migreaz 1marZeri #(+2 cu o mrime
cunoscut; ei ofer posibilitatea calcularii lungimii moleculelor din eantion.
!entru vizualizarea direct a moleculelor de #(+ se utilizeaz bromura de etidiu,
inclus n gel. #cest colorant se intercaleaz ntre bazele #(+)ului dublu catenar i are o
fluorescen rou)oran" cnd este iradiat cu lumin ultraviolet $7;@)4;@nm&. ,olorantul
neintercalat nu este fluorescent; ca atare numai benzile de #(+ din gelul de agaroz vor fi
vizualizate n lumin ultraviolet.
=%ist trei te*nici de electroforez n gel care fac posibil separarea i vizualizarea unor fragmente de #(+
cu lungimi cuprinse ntre 5 nucleotide i 5.@@@.@@@ de nucleotide.
%lectroforeza n gel de agaroz permite separarea unor fragmente de #(+ cuprinse ntre @,-)7@ Zb.
%lectroforeza n gel de poliacrilamid este similar celei n gel de agaroz, dar discriminarea fragmentelor
se realizeaz n funcie de mrimea porilor. ?elurile de 4,5Q poliacrilamid pot separa fragmente de
cuprinse ntre -.@@@)7.@@@ _b iar gelurile de 7@Q acrilamid fragmente de ;)-@@ nucleotide; rezoluia
fragmentelor este foarte bun, aceste geluri fiind folosite i pentru secvenierea #(+.
%lectroforeza n cmp electric pulsatil face posibil separarea unor fragmente mari de #(+, de pn la 5
:b, prin sc*imbarea $alternarea& direciei cmpului electric.
d. Amli"icarea in vitro a secven$elor de A18 (Pol@merase C?ain 6eaction)
Ieacia de polimerizare n lan $!,I, 1pol[merase c*ain reaction2& permite
amplificarea enzimatic aproape e%ponenial a #(+)ului pornind de la cantiti foarte mici
de material, mimnd mecanismul de baz al replicrii #(+. !rincipiul metodei !,I a fost
prezentat n capitolul 4.,.7. i figura 4.7@. #vanta"ele clonrii acelulare a #(+ prin !,I sunt
determinate n primul rnd de simplitatea sa $nu necesit nici o alt manipulare, n afara
variaiilor termice necesare diferitelor etape ale reaciei, i deaceea se preteaz la
automatizare, folosind un termociclor&; n al doilea rnd, !,I este o metod rapid,
sensibil, eficace i ieftin.
:etoda !,I a fost aplicat cu succes la studiul diverselor tipuri de secvene de #(+'
genomic, mitocondrial, e%ogen $n special viral&, precum i la molecule de #I+m, dup ce n
prealabil s)a obinut cu a"utorul transcriptazei inverse o molecul de #(+ complementar
unui mesager $IC)!,I sau reverse transcriptase "$9&. Ce*nica !,I a revoluionat att
analiza genetic, ct i diagnosticul molecular al bolilor genetice, prin detecia direct a
mutaiilor sau diagnosticul indirect prin polimorfismul IBD! sau al marZerilor minisatelitici.
En acest scop s)au elaborat numeroase variante ale !,I.
d. Secven$ierea A18
=tapa principal de analiz genotipic este determinarea secvenei nucleotidice, deci a
informaiei genetice a unui fragment de #(+ $gen&. #ceast aciune este decisiv pentru a
stabili structura genei precum i secvena de aminoacizi a proteinei codificat de gen $n
cazul n care ea nu a fost identificat&. En viitor, cunoaterea genomului uman i
perfecionarea unor sisteme automate vor da posibilitatea diagnosticrii bolilor genetice direct
prin secveniere.
0ecventierea #(+ este o versiune modificat a replicrii #(+, realizata n condiii controlate in vitro.
!rincipiul metodei a fost descris n capitolul 4.,.4.7. Gom meniona doar c secvenierea difer de
replicarea normal prin faptul ca in mediul de reactie sunt incluse a didezo%inucleotidele $dd+C!&, crora
le lipsete grupul 4`)8. necesar pentru e%tensia lanului de ctre #(+ polimeraz. n momentul
ncorporrii unui dd+C! n #(+, polimerizarea se nc*eie i, de aceea, metoda este denumit secven$iere
rin %nc?eierea lan$ului $1c*ain termination seauencing2&. !rodusii reaciei pot fi detectati prin
ncorporarea n mediul de incubatie $n amorse sau n nucleotide& a unor marZeri $marcai fluorescent
diferit pentru fiecare tip de nucleotid&, urmat de electroforeza n gel de poliacrilamid pentru separarea
perfect a fragmentelor $figura /.;&.
e. Ai!ridizarea acizilor nucleici
(etecia i identificarea unor secvene specifice de acid nucleic constituie o procedur
de rutin n biologia molecular. 8 astfel de metod se bazeaz pe faptul c, n condiii
favorabile, dou molecule monocatenare de acizi nucleici pot forma o molecul ibrid, n
funcie de gradul de complementaritate a secvenelor lor nucleotidice. Bormarea duple%ului
se realizeaz n principal prin legturi de *idrogen ntre guanozin i citozin, i respectiv
ntre adenozin i timidin $sau uridina, n cazul #I+)ului&. #stfel, *ibridizarea molecular
asociat cu o metod de marcare i detecie devine foarte util pentru identificarea unor
secvene identice $sau nrudite& cu a"utorul unei secvene nucleotidice de referin $sond
prob& $vezi capitolul 4.,.4.-&.
(#) Analiza A18 genomic rin metoda de trans"er Sout?ern.
0out*ern blotting reprezint o metod de stabilire a prezenei absenei unei anumite secvene
de #(+ n #(+)ul genomic, cu a"utorul unei secvene #(+ complementare $sond prob
#(+&.
ntruct #(+)ul genomic este de dimensiuni foarte mari, el este tiat cu una sau mai multe enzime de
restricie, dup care fragmentele sunt separate n funcie de mrime prin electroforez n gel $de obicei,
de agaroz&. :oleculele migrate n gel sunt denaturate n molecule monocatenare prin tratament cu
alcali, apoi neutralizate i transferate prin capilaritate pe o membran de *ibridizare $1blotting2&,
utiliznd o soluie ionic concentrat. #(+)ul este legat ireversibil la membran prin intermediul unor
legturi ncruciate $cross)linZing& sub aciunea luminii ultraviolete. #stfel, molecula int
monocatenar este disponibil pentru *ibridizarea $asocierea pe baza complementaritii bazelor& cu o
prob marcat $radioactiv sau fluorescent& de #(+ monocatenar. (up nlturarea *ibridizrii
nespecifice prin splare cu detergeni $0(0& i soluii ionice concentrate, interaciunile specifice dintre
int i prob $moleculele *ibride& sunt detectate fie prin autoradiografie, fie prin metode de detecie
non)radioactive $vezi figura 4.7- i figura /.<&.
(e la introducerea sa n -/<5 $0out*ern, -/<5&, analiza #(+ prin 0out*ern blotting a devenit
o te*nic de rutin n analiza organizrii genelor, identificarea i clonarea unor secvene
specifice, studiul mutanilor, caracterizarea genotipurilor prin analiza polimorfismelor
fragmentelor de restricie $IBD!s 6restriction fragment lengt* pol[morp*isms2&,
diagnosticul bolilor genetice i al cancerului, detecia prezenei unor microorganisme n
esuturile umane sau identificarea genetic $1genetic fingerprinting2& n medicina legal.
((). Analiza A68 rin 8ort?ern !lot
#naliza #I+)ului prin +ort*ern blot este o procedur esenial pentru obinerea de informaii
privind e%presia genelor n organismele multicelulare, deoarece poate aprecia cantitatea unei
secvene de #I+ $de obicei #I+m& ntr)un anumit esut sau tip de celule. n diagnosticul
mutaiilor, aceast metod poate releva prezena unor modificri n nivelul e%presiei sau n
mrimea moleculei de #I+m corespunztoare unei anumite gene.
". Analiza roteinelor rin metoda de trans"er Bestern !lotting
#ceast te*nic permite obinerea de informaii privind dimensiunea i cantitatea
proteinelor mutante e%trase din probe tisulare de la pacieni cu boli genetice $vezi figura
4.79&.
7.4. :=C8(= (EI=,C= (= (E#?+80CE, :8D=,AD#I
:etodele directe urmresc evidenierea unei mutaii cunoscute n genotipul unui
pacient; testul este individual i furnizeaz informaii doar despre respectivul pacient =%ist
astzi o multitudine de metode de analiz direct a #(+, fiecare cu indicaii i limte precise
$tabelul /.9&.
Ta!elul 9.: 7etode directe de diagnostic molecular
7&TO1A CO7&8TA6II
#naliza IBD! $digestie enzimatic a #(+)ului
amplificat prin !,I i evaluarea mrimii
fragmentelor prin electroforez n gel i 0out*ern
blot&
+umai pentru deleii sau inserii de dimensiuni mari sau
mutaii punctiforme n care mutaia creeaz sau abolete un
situs de restricie natural sau unul introdus prin utilizarea
unor primeri !,I speciali $!,I)based 0out*ern&
.ibridizarea #(+)ului amplificat cu
oligonucleotide specifice de alel $#08& pe dot)blot
sau gene c*ip
:etod general pentru mutaii punctiforme determinate;
utilizarea unor seturi largi de oligonucleotide permite
scanarea concomitent pentru multiple mutaii
!,I utiliznd primeri cu specificitate de alel $test
#I:0&
:etod general pentru mutaii punctiforme; design)ul
amorselor este critic. !oate fi adaptat pentru te*nologia
cipurilor.
Cestul de ligare a oligonucleotidelor $8D#& :etod general pentru mutaii punctiforme determinate
!,I cu primeri situai de o parte i de alta al unui
punct de translocaie, deleie sau inserie
#mplificarea reuit indic prezena rearan"arii
cromosomice cutate.
0ecvenierea !ermite detecia i caracterizarea complet a mutaiei.
=ste necesar cunoaterea secvenei genomice a genei.
a. Analiza 6CLP (restriction "ragment lengt? ol@mor?ism)
#naliza prezenei i mrimii fragmentelor de restricie corespunztoare secvenei
genomice a unei anumite gene permite evaluarea unor modificri $deleii, inserii& de
dimensiuni mari $sute de pb& ale secvenei nucleotidice la diferii pacieni. n anumite boli
genetice, mutaia responsabil anuleaz un situs de restricie specific pentru o anumit
enzim, situat n interiorul genei. n aceast situaie, analiza lungimii fragmentelor de
restricie generate de enzima n cauz va indica direct prezena sau absena mutaiei. $figura
/.>&.
!. 7etoda ASO (allele seci"ic oligonucleotides)
:utaiile punctiforme ale unei gene pot fi detectate cu a"utorul !,I, cu conditia
cunoasterii secventei genice din vecintatea mutaiei. En acest caz, amorsele $primeri& utilizate
sunt specifice $complementare& fie alelei normale $#08)+&, fie celei mutante $#08):&, fiind
denumite oligonucleotide cu specificitate de alel. $vezi capitolul 4.,.4.-.b& ,ele dou
oligonucleotide difer doar printr)o singur baz, dar acest fapt este suficient pentru ca
*ibridizarea oligonucleotidelor s fie specific pentru o anumit alel.
,nd se realizeaz detecia unei mutaiei, specimenul de #(+ este amplificat alturi de 4 specimene
cunoscute' *omozigot normal $++&, *eterozigot $+a& i *omozigot mutant $aa&. !rodusele !,I sunt
transferate pe filtre de nitroceluloz $^dot blot^& i apoi sunt *ibridizate $separat, n dou reacii& cu
cele dou oligonucleotide specifice, marcate radioactiv $cu
47
!&. .ibridizarea se face n condiii de
stringenta inalta, pentru ca o diferen de o singur baz $^mismatc*^& s mpiedice asocierea
nespecific $vezi figura 4.77&.
(ac un specimen de #(+ este recunoscut de oligonucleotidul specific alelei mutante,
nseamn ca persoana este purttoarea a cel puin unei gene mutante. (iferenierea ntre
*eterozigoi i *omozigoi mutani se realizeaz prin analiza filtrului cu oligonucleotidul
normal, *ibridizarea acestuia cu acelai specimen de #(+ semnificnd faptul c persoana
este *eterozigot $figura /./& Crebuie subliniat faptul c acest test este specific unui anumit tip
de mutaie, iar absena ibridizrii cu oligonucleotidul specific alelei mutante nu nseamn
absena mutaiilor ci doar absena mutaiei particulare pentru care s5a fcut testarea.
c. 7etoda A67S (amli"ication re"ractor@ mutation s@stem)
:etoda #I:0 este o metod care permite n principiu detectarea oricrei mutaii
punctiforme printr)o te*nic tip !,I n care se utilizeaz amorse cu specificitate alelic.
!rincipiul este asemntor cu cel utilizat n #08, numai c n acest caz nu se desemneaz
primeri care difer ntre ei n poriunea mi"locie a secvenei $pentru a ma%imiza instabilitatea
termodinamic a *eteroduple%urilor& ci la nivelul e%tremitii 4b. #tunci cnd primerul nu
realizeaz o mperec*ere corect a bazei 4b $e%ist un mismatc*&, Caa polimeraza nu va putea
declana reacia de polimerizare. Atilizarea a dou reacii $una cu primerul corespunztor
mutaiei i alta cu cel corespunztor alelei normale& permite genotiparea corect att a
*omozigoilor ct i a *eterozigoilor. :ai nou se utilizeaza aa numita te*nic tetra)#I:0
care permite genotiparea eficient a polimorfismelor mononucleotidice ntr)o singur reacie
$figura /.-@&.
7.9. :=C8(= E+(EI=,C= (= (E#?+80CE, :8D=,AD#I
(ei secvenierea genelor este metoda cea mai direct de identificare a mutaiilor,
mrimea genelor umane $sute de mii sau milioane de pb& i e%istena unei largi game de
mutaii $*eterogenitate alelic& pentru multe dintre ele fac ca aceast metod s fie utilizat
abia dup ce e%istena unei mutaii la nivelul unei anumite gene a fost demonstrat printr)o
metod indirect, mai rapid i mai ieftin.
Ta!elul 9.3 7etode indirecte de diagnostic molecular
7&TO1A ADA8TAE& 1&FADA8TAE&
:obilitatea electroforetic n gel a
*eteroduple%urilor
:etod foarte simpl i ieftin +umai pentru secvene sub 7@@pb.
0ensibilitate limitat. +u relev
poziia modificrilor.
,romatografie de nalt rezoluie n
soluie denaturant
:etod rapid, cantitativ =c*ipament costisitor. +u relev
poziia modificrilor nucleotidice.
!olimorfismul conformaiei #(+
monocatenar $00,!&
:etod simpl, ec*ipament ieftin. +umai pentru secvene sub 7@@pb.
0ensibilitate limitat. +u relev
poziia anomaliilor.
=lectroforez n gel cu gradient
denaturant $(??=&
:etod sensibil #legerea amorselor este critic.
#morsele sunt costisitoare. +u
relev poziia anomaliei.
,livarea perec*ilor de baze
anormale' $mismatc* cleavage&
,*imic, enzimatic
:etod sensibil.
Edentific poziia modificrii
nucleotidice.
Ieactivi to%ici. :etod dificil
Iezultate de calitate slab.
Cestul proteinelor trunc*iate $!CC& :are sensibilitate pentru mutaiile
cu terminare prematur a
translaiei.
Edentific poziia mutaiei.
+umai pentru mutaii cu nc*eiere
prematur a lanului. :etod
costisitoare, dificil.
+ecesit #I+
(ideo%[ fingerprinting :are sensibilitate. (ificil de interpretat
1,ipuri2 #(+
de *ibridizare
de minisecvenializare
:etode rapide, eficiente.
!ot detecta i defini toate
modificrile nucleotidice
=c*ipament costisitor. ?am
limitat de gene.
Ce*nologie nou, nc n
dezvoltare.
#nalizele de nlnuire :etod foarte simpl i ieftin.
+ecesit studii n cadrul familiilor
a. 7etoda SSCP (Gsingle strand con"ormational ol@mor?ismH)
#naliza 00,! a fragmentelor de #(+ genomic amplificate prin !,I se bazeaz pe
tendina #(+)ului monocatenar de a forma structuri secundare prin legturi de *idrogen,
intramoleculare. !rezena unei mutaii punctiforme determin modificarea legturilor de
*idrogen din interiorul moleculei i deci i a conformaiei moleculei. Entruct mobilitatea
electroforetic n gel a moleculelor de #(+ este dependent nu numai de mrime, ci i de
conformaia lor, dou molecule de #(+ monocatenar, care difer numai printr)o singur
baz, migreaz electroforetic diferit $figura /.--&. #vanta"ul principal al 00,! const n faptul
c nu este necesar cunoaterea precis a mutaiei sau a secvenei complete a genei. 0ingura
cerin este cunoaterea parial a secvenei nucleotidice, pentru realizarea amorselor.
#(+)ul amplificat prin !,I este denaturat i apoi aplicat imediat pe un gel nedenaturant, pentru a nu
permite renaturarea n soluie. En gel, catenele rmn separate, dar formeaz structuri secundare prin
legturi de *idrogen, deoarece #(+)ul bicatenar este mai stabil dect cel liniar, monocatenar. ,atenele
cu structuri diferite au mobilitate electroforetic diferit, 00,! putnd detecta o diferen de o singur
baz dintr)o caten de 5@@ nucleotide. Ezolarea din gel a fragmentului de #(+ cu migrare anormal
permite secvenierea i determinarea precis a modificrii nucleotidice. :odificarea secvenei #(+
poate sta sau nu la originea unei afeciuni, prin urmare nu orice polimorfism reprezint o mutaie
dezavanta"oas.
!. 7etoda 155& (denaturing gradient gel electro?oresis)
:etoda (??= implic amestecarea fragmentelor de #(+ genomic denaturat cu o
prob #(+ monocatenar, marcat $de obicei radioactiv& urmat de electroforeza acestui
amestec ntr)un gel cu gradient denaturant. #(+)ul genomic identic ca secven cu proba
utilizat va forma cu aceasta un *omoduple% care va rmne stabil c*iar i n condiiile
denaturante din gel, n timp ce fragmentele de #(+ care difer de secvena probei formeaz
iniial *eteroduple%uri cu aceasta, dar pe parcursul migrrii sunt denaturate, rezultnd o
structur ramificat cu mobilitate redus comparativ cu *omoduple%ul $vizualizarea se
realizeaz prin autoradiografie& $figura /.-7&.
c. 7etoda clivrii c?imice a secven$ei anormale
,*emical cleavage mismatc* $,,:& se bazeaz pe capacitatea unor substane c*imice
) *idro%ilamin sau tetrao%id de osmiu de a reaciona cu nucleotide libere citozina,
respectiv timina. !rin denaturarea #(+)ului genomic dublu catenar i *ibridizarea sa cu o
prob de #(+ monocatenar marcat radioactiv, orice citozin, $respectiv timin&
nemperec*eat va fi susceptibil la reacia cu *idro%ilamina $respectiv tetrao%idul de osmiu&.
#dugarea de piperidin duce la clivarea #(+)ului la nivelul acestor situsuri. #ceast te*nic
localizeaz mperec*erile greite pentru ambele catene i deci detecteaz indirect mutaiile
care implic substituia cu adenin sau guanin prin identificarea timinelor sau citozinelor
complementare din cealalt caten.
d. Testul roteinelor trunc?iate (PTT)
Cestul proteinelor trunc*iate se bazeaz pe obinerea de #(+c pornind de la #I+)ul
mesager pe baza reaciei de transcripie invers $IC)!,I&. Cranscripia invers presupune
utilizarea unei amorse specifice care conine un promotor i o secven de iniiere a translaiei.
#(+)ul complementar rezultat este apoi supus transcripiei i translaiei ntr)un sistem
special. !rodusul proteic este analizat prin electroforez n gel, iar obinerea unei proteine de
dimensiuni mai mici $trunc*iate& semnific prezena unei mutaii nonsens sau cu sc*imbarea
cadrului de lectur n gena corespunztoare $figura /.-4&.
e. Analizele de %nln$uire
#nalizele de nlnuire se realizeaz n trei etape $vezi capitolul 4.(.-&. n prima etap
se face diferenierea celor doi cromosomi omologi la cuplul relevant $gsirea unui marZer
genetic IBD!s, minisatelii, microsatelii strns nlnuit cu alela mutant pentru care
prinii sunt *eterozigoi&. #poi se determin ^faza de nlnuire^ $identificarea cromosomului
purttor al genei mutante&. n final are loc identificarea setului de cromosomi primit de
consultand de la prini.
C. SFATUL GENETIC.
1. DEFINIIE. OBIECTIVE. CIRCUMSTANE DE ACORDARE.
0fatul genetic a fost definit ca un proces de comunicare care se ocup cu problemele
umane i psi*ologice asociate cu prezena unei boli genetice sau cu riscul ei de apariie ntr)o
familie
>
. n esen, c pacienii isau rudele lor cu risc pentru o boal ce poate fi ereditar sunt
sftuii asupra consecinelor bolii, probabilitatea apariiei sau transmiterii ei n familie i cile
prin care aceasta poate fi prevenit sau ameliorat d $.arper, -//>&.
#cest proces, efectuat de una sau mai multe persoane specializate $genetician,
psi*olog)consilier, asistent social&, implic o ncercare de a a"uta individul sau familia'
s neleag faptele medicale, inclusiv diagnosticul, evoluia probabil a bolii i
posibilitile de ngri"ire;
s aprecieze modul n care factorii genetici contribuie la producerea bolii, modul ei de
transmitere i riscul de recuren la anumite rude;
s neleag opiunile i alternativele reproductive determinate de riscul de recuren ;
s aleag aciunile care li se par corespunztoare n raport cu riscul lor i scopurile familiei
lor i s acioneze n concordan cu aceast decizie informat;
s fac cea mai bun corecie posibil a bolii la o persoan afectat din familie isau a
riscului de recuren a acelei boli.
#ceste obiective demonstreaz evident c sfatul genetic este un act medical, specializat i
complex. =l reprezint de fapt aciunea final a consultului genetic $vezi figura /.-& prin care
medicul a stabilit diagnosticul i prognosticul bolii probandului, posibilitile de ngri"ire i
recuperare, tipul de boal genetic i riscul de recuren pentru consultand. Coate aceste date
vor fi comunicate adecvat celor care le)au solicitat, pentru a lua decizii informate.
0fatul genetic poate fi solicitat $vezi i seciunea #.4&'
premarital $mai rar& # atunci cnd unul dintre membrii cuplului este afectat de o boal
genetic sau are o rud apropiat afectat; o alt situaie este posibilitatea unei uniuni
consanguine;
preconcepional pentru una din situaiile menionate mai sus la care se adaug vrsta
matern peste 45 de ani sau e%istena unor tulburri de reproducere $de e%emplu, avorturi
spontane repetate&;
prenatal n cazul unei e%puneri accidentale la teratogeni sau a descoperirii unor semne
ecografice de alarm;
postnatal dup naterea unui copil afectat de o boal genetic sau anomalii congenitale
2. PRINCIPII I METODOLOGIE.
>
(up ,omitetul de 0fat ?enetic al 0ocietii #mericane de ?enetic Aman $-/<5&
0fatul genetic necesit cunotine, pricepere, abilitate de comunicare, umanism i
finee psi*ologic. Coate aceste caliti se dobndesc i se perfecioneaz n timp cu condiia
nelegerii importanei i particularitilor acestei aciuni. Anii geneticieni sau pediatri)
geneticieni au remarcabile caliti de diagnostic dar uneori minimalizeaz comple%itatea sau
consecinele sfatului genetic; e%emplul clasic pentru aceast abordare simplist este
reprezentat de cazurile de sindrom (oOn, care sunt 1rezolvate2 uneori n cteva fraze. Gom
ncerca s prezentm sintetic cteva principii i modaliti generale de acordare a sfatului
genetic, care desigur nu pot fi dect un cadru general ce trebuie dezvoltat prin lectura unor
lucrri dedicate acestui subiect i mai ales prin e%erciii practice.
7.- !IE+,E!EE ?=+=I#D= (= #,8I(#I= # 0B#CADAE ?=+=CE,
$-& :edicul care acord sfatul genetic $consilierul sau sftuitorul genetic& trebuie s
posede o pregtire adecvat n acest domeniu, permanent actualizat, care s)i permit s
rezolve toate obiectivele sfatului genetic. #ceast parte te*nic trebuie dublat de umanism,
capacitate de comunicare i sim psi*ologic.
$7& #curateea diagnosticului clinic i etiologic este elementul esenial al unui sfat
genetic corect pentru c, la fel ca i n alte specialiti medicale, Cunde diagnostic nu e, nimic
nu e....
$4& Redina de consiliere $ce se adreseaz cel mai frecvent unui cuplu& trebuie atent
pregtit'
0e va planifica atunci cnd diagnosticul a fost finalizat i la un interval suficient de timp
dup un eveniment traumatizant pentru cuplu $naterea unui copil malformat, decesul unui
copil, pierderea unei sarcini dorite etc.&;
) 0e vor identifica n prealabil $telefon, vizita asistentului social& necazurile i
preocuprile consultandului prinilor si $dificultile de mobilitate, limba", nelegere;
statutul socio)economic& i, eventual, dorina de a fi sau nu nsoit de cineva din familie,
un prieten;
) 0e va insista asupra prezenei ambilor prini sau membri ai cuplului deoarece
nivelul de nelegere al celor doi prini poate fi diferit iar transmiterea unor date de
ctre printele prezent spre cellalt printe poate fi incomplet sau eronat, voit sau ne)
voit.
0e va analiza dosarul medical al consultandului probandului i vor fi revzute datele
despre boal, pentru a stabili ce probleme vor fi discutate $vezi seciunea 7.7&.
8 atenie special se va acorda aciunilor ce urmeaz dup sfatul genetic' monitorizarea
evoluiei bolnavului, materiale documentare, legtura cu grupuri de spri"in sau asisteni
sociali, meninerea legturii cu medicul i ,entrul de genetic medical $se va avea n
vedere o nou vizit, dup o perioad de timp&
0e va aloca un timp adecvat, suficient pentru o prim discuie, fr ntreruperi, telefoane
etc;
Docul ales trebuie s nu fie stressant, s asigure intimitate i confidenialitate; prezena
eventual a altor persoane din ec*ip trebuie e%plicat i aprobat de consultani.
$9& =%plicaiile oferite trebuie adaptate la nivelul de nelegere al prinilor iar limba"ul
adecvat nivelului lor de cunotine. !entru un sfat genetic eficient este indispensabil s se
realizeze o comunicare real cu acetia, astfel ca prinii s rein toate elementele necesare
unei percepii e%acte a situaiei nou aprute n viaa lor. 0e vor evita formulri, e%presii sau
cuvinte greoaie, rare, necunoscute interlocutorilor. =ste de preferat un limba" simplu, e%act,
clar, fr prea multe noiuni de specialitate.
$5& 0e va acorda o atenie deosebit problemelor psi*ologice ale sfatului genetic.
Iiscul genetic are o component afectiv att pentru medic ct mai ales pentru cuplul care
ateapt cu nerbdare i team verdictul medicului. (e aceea se poate spune c ^riscul se
calculeaz la rece i se transmite cu cldur^. !acienii i familiile cu probleme genetice sunt
aproape ntotdeauna supui unui stress emoional i social care poate merge pn la detrese
grave. Anii pacieni au tria s se confrunte personal cu asemenea probleme; ei prefer s
primeasc orice veste proast dect s rmn neinformai i ei iau singuri decizii pe baza
informaiilor ce le obin. #lii, reclam mult mai mult suport i c*iar au nevoie de
psi*oterapie.
$;& An aspect deosebit al sfatului genetic este caracterul non5direcional' medicul
sftuiete cuplul consultant, dar nu ia decizii n locul acestuia. Emportant este ca membrii
cuplului consultant s contientizeze toate implicaiile bolii i s ia deciziile cunoscnd toate
informaiile referitoare la aceasta.
$<& 0fatul genetic nu se termin odat cu transmiterea datelor i riscului ci include o
serie de aciuni ulterioare.
Crebuie stabilit ct mai clar posibil dac pacienii au neles ntr)adevr ceea ce li s)a spus
despre boal, despre msurile posibile, despre risc. =ste surprinztor c multe informaii
sunt uitate sau greit interpretate. An sistem de urmrire periodic $implicnd medicul
saui o asistent social& este util.
Cotdeauna se va da consultanilor i medicului de familie o scrisoare ce sintetizeza
punctele eseniale ale consultaiei, inclusiv riscul, pentru ca pacienii s poat avea un
document de referin, clar, asupra cruia s revin atunci cnd cred c este nevoie s)i
precizeze, e%plice, unele date i concluzii.
0pri"inul realizrii optiunilor reproductive decise de ctre consultani.
0pri"in activ pentru rezolvarea oricrei probleme ulterioare privind ngri"irea bolnavului,
planificarea familial, suportul socio)economic
7.7. !I8BD=:= ,= G8I BE !A0= + (E0,AFE=
!roblemele ce vor fi puse n dicuie deriv din obiectivele sfatului genetic. (ar, nainte
de orice, consultanii trebuie s neleag clar scopul i coninutul sfatului genetic, la ce se pot
atepta din aceast aciune i ce spri"in vor primi; ei vor fi asigurai de confidenialitatea
datelor i caracterul non)directiv al informaiilor' deciziile le aparin i trebuie luate pe baza
unor elemente clare, bine fundamentate.
0e va ncepe prezentnd afeciunea probandului sau 6problema2 cu care se confrunt
cuplul, manifestrile i consecinele ei, evoluia probabil $istoricul natural& i prognosticul
bolii, posibilitile de ngri"ire i de prevenire a unor complicaii. n faa unui bolnav sau a
unor prini cu un copil bolnav este bine s folosim un ton optimist, ncura"ator.
#poi se va e%plica natura genetic a bolii, mecanismul de producere i modul de
transmitere ereditar. n aceast e%plicaie ne putem confrunta cu o serie de concepii
greite despre ereditate, izvorte fie din tradiie, fie din ignoran, fie din lips de cultur
medical $tabelul /.;&; vom ncerca s le limpezim cu tact i rbdare, pentru a reui s
convingem i s lmurim lucrurile $vezi i capitolul >.,.7&.
Ta!elul 9.;. Conce$ii gre-ite desre a"ec$iunile ereditare
#bsena altor cazuri de boal n familie nseamn c boala nu este genetic, ereditar i invers, orice boal
familial este genetic.
8rice afeciune congenital este i genetic.
Coate bolile genetice sunt ereditare, n sensul de transmitere.
Craumele mentale sau psi*ice n cursul sarcinii produc malformaii.
Coate bolile genetice sunt netratabile
An risc de -'7 ar nsemna c tot al doilea copil va fi afectat sau un risc de -'9 ar nsemna c dup un copil
bolnav urmtorii 4 copii nu vor fi afectai;
An risc de - din 7@ $de e%., pentru spina bifida& nseamn o ans din 7@ de a avea un copil normal.
(ac n familie e%ist doar femei sau brbai afectai boala are transmitere legat de un cromosom se%ual
Coate bolile genetice pot fi detectate prin analiz cromosomic
!rezentarea riscului se va face n toate formele posibile $de e%emplu ' 75Q, e, - din 9&,
subliniind concomitent gravitatea afeciunii, posibilitile terapeutice, ansele unei viei
independente, inseria social etc. n funcie de aceti factori i fr a influena decizia
consultanilor, prezentarea riscului se poate face n mai multe variante dup e%emplul
c pa*arul este pe "umtate gol sau pe "umtate plin d ) mai ales n funcie de gradul de
*andicap. 0e va preciza c riscurile se refer la viitor, se aplic la fiecare sarcin indiferent
de ce s)a ntmplat la celelalte sarcini $c ansariscul nu are memorie d&. :ulte persoane nu
au o idee clar despre ceea ce nseamn un risc c mare d sau c mic d. (e aceea este util
compararea riscului calculat cu riscurile din populaia general $tabelul /.<&; n felul acesta
riscul va fi mai bine neles i impactul mai uor de suportat.
Ta!elul 9.<. 6iscuri %n oula$ia general
A"ec$iune 6isc general
#vort spontan -5)-;
(eces perinatal -4@ --@@
(eces neonatalM --5@
(eces n primul an de viaM -5@@
:alformaii congenitale ma"ore -44 sau 7)4Q
.andicap mental sau fizic ma"or -5@ sau -)7Q
,ancer n perioada adult -9 sau 75Q
M (atele sunt valabile pentru rile dezvoltate
0e vor discuta $n aceeai edin sau ulterior& alternativele i opiunile reproductive
determinate de riscul de recuren sau posibilitile i opiunile de testare genetic,
avanta"ele i dezavanta"ele lor, implicaiile psi*ologice i sociale, modul de
realizareobinere '
3 alternativele reproductive sunt ' contracepia $reversibil sau definitiv&, reproducere
asistat $prin donare de gamei&, diagnosticul pre)implantator sau adopia ;
3 opiunile reproductive includ ' diagnosticul prenatal, terminarea sau continuarea unei
sarcini cu un ft afectat ;
3 opiunile de testare i aciunile preventive sunt valabile pentru persoanele cu risc pentru
boli cu debut tardiv ; o situaie special este testarea strii de purttor sntos.
3 ,onsultanii vor fi ncura"ai s aleag aciunile care li se par corespunztoare n raport
cu riscul lor i scopurile familei.
8 problem important ce trebuie obligatoriu abordat este e%istena altor persoane, rude,
cu risc genetic crescut n familie care rezult din caracterul genetic al bolii i datele
arborelui genealogic. ,onsultanii vor fi ncura"ai s informeze aceste persoane asupra
riscului i utlitii prezentrii la medicul genetician sau dac nu vornu pot s o fac ei
nsi li se va cere acordul scris pentru ca medicul s)i contacteze i informeze.
3. RISCUL GENETIC N BOLILE CROMOSOMICE
0fatul genetic n bolile cromosomice prezint dificulti legate de tipul anomaliei
cromosomice, se%ul pacientului la care este prezent anomalia, gradul de afectare a
reproducerii, modalitatea de segregare a cromosomilor n cursul meiozei i viabilitatea
produilor de concepie. Br a intra n detalii, vom prezenta succint cteva repere practice.
4 .- 0B#CAD ?=+=CE, + #+8:#DEED= ,I8:808:E,= +A:=IE,=.
n sindromul 1oIn, riscul de recuren depinde, n primul rnd, de tipul anomaliei.
n cazul trisomiei ., libere omogene riscul de recuren variaz cu vrsta matern n
momentul concepiei, fiind de @,-Q la 4@ de ani, de @,4Q la 45 de ani, de -Q la 9@ de ani
i de 9,9Q la 95 de ani $tabelul /.>&. !ractic, se poate considera c la femeile sub 4@ de ani
riscul de recuren al sindromului (oOn este nesemnificativ. Cotui se recomand
efectuarea analizei cromosomice prenatale la toate gravidele care au avut de"a un copil cu
sindrom (oOn prin trisomie 7- liber omogen $posibilitatea unui mozaic germinal& i mai
ales la gravidele peste 45 de ani.
n cazurile de sindrom (oOn prin trisomie ., n mozaic, riscul de recuren a afeciunii
este nesemnificativ, deoarece anomalia este determinat de un accident mitotic n primele
etape ale dezvoltrii embrionare.
n trisomia ., prin translocaie 9obertsonian neecilibrat se impune obligatoriu
efectuarea analizei cromosomice la ambii prini. n cazul n care translocaia este de novo,
ambii prini avnd cariotip normal, riscul de recuren a bolii este mai mic de -Q. n cazul
n care translocaia este prezent la tat, riscul de recuren este mai mic de -Q, deoarece
prezena anomaliei cromosomice induce o blocare a meiozei %n sermatocitele cu
dezec?ili!ru cromosomic. n cazul n care translocaia este prezent la mam, riscul de
recuren depinde de tipul anomaliei. n translocaiile Iobertsoniene ntre cromosomi
acrocentrici neomologi, riscul de natere al unui nou copil cu sindrom (oOn este de -@Q.
n sc*imb, n cazul prezenei unei translocaii Iobertsoniene t$7-;7-& riscul de recuren
este total de -@@Q.
Ta!elul 9.=. Corela$ia %ntre vJrsta matern %n momentul conce$iei -i riscul de sindrom
1oIn la descenden$i $dup .ec*t i .ooZ, -//9&
DJrsta
matern
(ani)
Prevalen$a sindromului
1oIn la na-tere
f - nn
7@ @,;5 -5;@
4@ -,-7 >/@
45 7,>- 455
4; 4,5< 7>@
4< 9,5/ 77@
4> 5,/> -<@
4/ <,>9 -4@
9@ -@,9 /<
9- -4,> <4
97 ->,4 55
94 79,5 9-
99 47,> 4@
95 99,- 74
n cazul altor aneuloidii via!ile $trisomiile -4, ->, 95,N, 9<,NNY, 9<,NYY i
trisomia NNN& riscul de recuren este mai mic de -Q. n aceste cazuri, este indicat
efectuarea analizei cromosomice prenatale mai mult din motive psi*ologice.
4 .7. 0B#CAD ?=+=CE, + #+8:#DEED= ,I8:808:E,= 0CIA,CAI#D=
=,.EDEBI#C=
n anomaliile cromosomice ec*ilibrate riscul purttorului de a avea un descendent cu o
monosomie isau trisomie parial depinde de se%ul purttorului, cromosomii implicai i de
tipul anomaliei. (eseori n cazul brbailor purttori de anomalii ec*ilibrate ntre autosomi, se
poate observa afectarea gametogenezei, ce poate merge pn la blocarea ei. n sc*imb, meioza
feminin este rareori afectat de e%istena lor.
a. Transloca$iile reciroce ec?ili!rate
n translocaiile reciproce ec*ilibrate riscul purttorului de a avea un descendent cu o
anomalie cromosomic structural neec*ilibrat este de circa 34#>K' n funcie de se%ul
purttorului, cromosomii implicai i de tipul anomaliei.
:a"oritatea aneuploidiilor pariale viabile $/;Q& conin monosomii pariale mai mici
de 7Q sau trisomii pariale mai mici de 9Q din materialul genetic al unui set *aploid de
cromosomi. !roduii de concepie cu anomalii cromosomice pariale mai severe sunt avortai.
(e aceea riscul unui purttor de translocaii ca sarcina s se nc*eie prin avort spontan este de
apro%imativ (>40>K. 8 situaie particular apare n cazul e%istenei unor translocaii N)
autosom. Pumtate dintre femeile purttoare i toi brbaii purttori ai unei astfel de
translocaii sunt sterili. Bemeile care sunt fertile prezint un risc de (>4:>K de a avea
descendeni anormali, cu formul cromosomic neec*ilibrat.
!. Transloca$iile 6o!ertsoniene
n cazul translocaiilor Iobertsoniene ntre cromosomul 7- i un alt cromosom prezente la
unul dintre prini, riscul de recuren este' g-Q dac anomalia este la tat i -@)-7Q
dac este prezent la mam; n translocaiile Iobertsoniene ntre cromosomi 7- riscul de
recuren este de -@@Q;
c. Inversiile ericentrice
Iiscul general al unui pacient cu o inversie pericentric de a avea un descendent cu
anomalie cromosomic neec*ilibrat datorit recombinrii intracromosomice este de circa 5)
-@Q. Iiscul de apariie al unui descendent anormal este direct proporional cu lungimea
fragmentului inversat i invers proporional cu lungimea fragmentelor neinversate. Anele
inversii, precum cele ale regiunii *eterocromatiniene ale cromosomilor -, /, -; sau Y sau
inversiile inv$4&$p--)-4;a--)-7& inv$5&$p-4;a-4& i inv$-@&$p--.7;a7-.7& nu prezint nici un
risc pentru descendeni.
d. Inversiile aracentrice
Iiscul este nul deoarece prin crossing)over la nivelul buclei de inversie rezult gamei
cu cromosomi acentrici sau dicentrici, neviabili.
e. Inser$iile
Enseriile reprezint rearan"amentele cromosomice cu cel mai mare risc de copii
anormali. Iiscul global n inseriile intracromosomice este de #3K' dar este posibil ca aceast
cifr s reprezinte o subestimare. n situaiile n care fragmentul inserat este mare, e%ist un
risc crescut de recombinare la nivelul segmentului inserat, produii de concepie cu anomalii
cromosomice neec*ilibrate sunt, de regul, neviabili $avorturi spontane&, iar riscul pentru
descendeni anormali va fi de >43K. n cazul n care inseria este de dimensiuni mici, produii
de concepie cu trisomie parial sunt viabili, iar cei cu monosomie parial sunt neviabili,
fiind avortai. ntr)o astfel de situaie riscul teoretic al unui purttor de inserie de a avea un
copil afectat este de apro%imativ 44Q, n timp ce riscul practic este de #>4(>K.
4. RISCUL GENETIC N BOLILE MONOGENICE
,alcularea riscului de recuren n bolile monogenice este, n principiu, o problem
simpl, n condiiile n care se cunosc principiile de transmitere mendeliene $vezi capitolul
5.(& i genotipurile persoanelor consultate. Cotui dac nu se cunosc genotipurile lucrurile se
complic fiind necesar aplicarea legilor probabilitilor i teoremei Ba[es.
,alcularea riscului genetic presupune cunoaterea unor elemente de calcul al
probabilitilor.
An eveniment se poate realiza cu mai multe probabiliti. (e e%emplu, un printe *eterozigot $#B& poate
transmite la un copil fie gena 6AH fie gena 6LH; e%ist deci dou posibiliti, dar numai una din ele se va realiza.
!robabilitatea $62& a evenimentului 6A2 este identic cu probabilitatea evenimentului 2L2 i egal cu ] sau,
mai general, probabilitatea de a se produce un eveniment este egal cu'
numrul cazurilor favorabile n
h ))))))))))))))))))))))))))))))))))) h )))
numrul cazurilor posibile +
!robabilitatea producerii unui eveniment este cuprins ntre @ $imposibilitate& i - $certitudine&.
(ac un eveniment $transmiterea genei 6AH, n e%emplul de mai sus& nu se produce nseamn c se realizeaz
fenomenul contrar $transmiterea genei 6LH&, a crui probabilitate 6M2 este'
numrul cazurilor favorabile +)n n
M h ))))))))))))))))))))))))))))))))))) h )))))) h - 3 ))) sau - 3 p
numrul cazurilor posibile + +
deci M N # 3 sau altfel scris' * M N #; aceasta nseamn c probabilitatea tuturor evenimentelor este egal cu
,.
,alculul probabilitilor se bazeaz pe cteva teoreme i legea .ard[)Weinberg.
Teorema ro!a!ilit$ilor comuse $legea multiplicrii&' dac pentru realizarea unui
eveniment sunt necesare dou sau mai multe evenimente independente, atunci
probabilitatea acestui eveniment este egal cu produsul probabilitilor individuale de
producere ale fiecrui eveniment' pDp
,
x p
.
(e e%emplu, ntr)o boal recesiv autosomal, probabilitatea unui cuplu sntos, nenrudit, care provine din
familii n care nu e%ist cazuri de boal, de a avea un copil bolnav este egal cu produsul a trei probabiliti'
3 probabilitatea mamei de a fi *eterozigot, +a;
3 probabilitatea tatlui de a fi *eterozigot, +a;
3 probabilitatea unui cuplu *eterozigot de a avea un copil bolnav $relaia -7.4.&.

7
9
-
7 7 = = pE pE " " " "
$ & 3 :
unde' !B ) probabilitatea copilului de a fi bolnav, !: ) probabilitatea mamei de a fi *eterozigot, !C )
probabilitatea tatlui de a fi *eterozigot, !, ) probabilitatea unui cuplu *eterozigot de a avea un copil afectat.
!C i !: de a fi *eterozigoi este 7pa h frecvena *eterozigoilor n populaie $conform legii .ard[)
Weinberg& iar !, h e .
Teorema ro!a!ilit$ilor totale $legea adunrii& ' dac un eveniment poate fi realizat prin
dou sau mai multe evenimente independente, atunci probabilitatea acestui eveniment este
egal cu suma probabilitilor de realizare a fiecruia din evenimente ce)l pot realiza,
produse independent unul de altul.
(e e%emplu, probabilitatea unui cuplu *eterozigot $+a& pentru o boal
recesiv autosomal de a avea un copil sntos $!
,0
& este egal cu suma
probabilitii de a avea un copil sntos *omozigot $!
++
h-9& i a
probabilitii de a avea un copil sntos *eterozigot $!
+a
h-7&.
+ a
+ ++ +a
a +a aa
!,0 h !++ i !+a h -9 i 79 h j
Teorema ro!a!ilit$ilor cauzei sau Teorema La@es ia n considerare toate posibilitile
sau evenimentele $probabilitate condiional& care modific probabilitatea iniial
$probabilitate anterioar& i permite calcularea unei probabiliti cori"ate $probabilitate
posterioar& pe baza acestor date. n felul acesta, n calcularea riscului actual se va ine
cont de o serie de evenimente $condiii& ce pot interveni ' penetran incomplet,
e%presivitate variabil $mai ales privind vrsta de debut&, mutaii de novo $n multe boli
autosomal dominante sau legate de N&, rezultatele unor teste orientative de laborator $de
e%emplu, dozarea ,!_ n bolile musculare&, numr de copii neafectai afectai n familie,
.a.
n cadrul teoremei Ba[es sunt luate n calcul patru categorii de probabiliti'
3 ro!a!ilitatea anterioar (PA) reprezint probabilitatea iniial a unui eveniment i se calculeaz pe
baza informaiilor 1anterioare2, cum ar fi anamneza familial;
3 ro!a!ilitatea condi$ional $PC& reprezint probabilitatea evenimentului n funcie de anumite
condiii;
3 ro!a!ilitatea com!inat sau unit este produsul $!# % !,& dintre probabilitatea anterioar $!#& i
probabilitatea condiional $!,& cnd cele dou situaii pot aprea mpreun $sau suma lor, cnd cele
dou situaii se e%clud reciproc&.
3 ro!a!ilitatea osterioar sau relativ (P6) reprezint raportul dintre probabilitatea combinat a unui
eveniment $de e%., de a fi bolnav& i suma tuturor probabilitilor combinate ale tuturor posibilitilor
$de e%., de a fi bolnav i de a nu fi bolnav&
(e e%emplu, dac notm cu P(A) probabilitatea anterioar de apariie a unui eveniment $de e%., de a fi bolnav&,
cu P(8A) probabilitatea anterioar ca acel eveniment s nu apar $de e%., de a nu fi bolnav&, cu P(C) probabilitatea
condiional ca un al doilea eveniment $de e%, prezena altor copii sau vrsta de manifestare& s fie asociat cu
evenimentul luat n discuie $A) i cu P(8C) probabilitatea condiional ca cel de al doilea eveniment s nu fie
asociat cu evenimentul luat n discuie, atunci probabilitatea posterioar $P6) sau relativ de apariie a
evenimentului luat n discuie $a&, asociat cu cel de)al doilea eveniment este dat de relaia'
[ ] [ ]
)$ )( $ (
$ (
"
" " " "
" "
"
+

=
n ultim instan aceast formul reprezint raportul dintre numrul cazurilor 6favorabile2 la numrtor i
numrul total al cazurilor posibile, la numitor.
#plicarea acestei formule $e%emplificat n seciunile urmtoare& devine puin mai clar dac se construiete un
tabel Ba[esian'
=G=+E:=
+CAD
#
0=
!I8(A,=
=G=+E:=+CA
D
#
+A 0=
!I8(A,=
$+#&
!robabilitate
#nterioar
,ondiional
,ombinat
!#
!,
!# % !,
!+#
!+,
!+# % !+,
!robabilitatea
!osterioar
[ ] [ ]
)$ )( $ (
$ (
"
" " " "
" "
"
+

=
9 .- 0B#CAD ?=+=CE, + B8DED= #AC808:#D (8:E+#+C=
,alcularea riscului de recuren a afeciunii n bolile autosomal dominante este uor de
calculat n condiiile n care boala are penetran complet i este lipsit de e%presivitate
variabil. n aceste condiii riscul este urmtorul'
un cuplu n care un printe este bolnav *eterozigot $#n& iar cellalt sntos $nn& are un
risc de -7 de a avea un descendent afectat
doi prini bolnavi *eterozigoi $#n& au un risc de 49 de a avea un descendent afectat
doi prini sntoi $nn& au un risc @ de a avea un descendent afectat
/
a). Loli dominante cu enentran$ incomlet
n numeroase boli dominante a fost observat fenomenul de penetran incomplet,
caracterizat prin absena manifestrilor clinice la o parte dintre *eterozigoi. !enetrana, notat
!, reprezint raportul dintre indivizii afectai de o boal dominant i indivizii purttori ai
genei anormale $## i #n&, nmulit cu -@@ .
-@@
+
=
(n ((
:
P
!entru bolile cu penetran incomplet, la calcularea riscului de recuren a afeciunii trebuie
s se in cont i de valoarea P. (e e%emplu, n cazul unui bolnav *eterozigot $E-& cu o boal
#( cu penetran de >@Q sau @,>, cstorit cu o femeie sntoas $E7&, riscul de a avea un
copil afectat $EE-& va fi dat de produsul -7 % ! h ] % @.>h @,9 $figura /.-9&.
n condiiile n care un individ sntos are un printe afectat de o boal autosomal
dominant cu penetran incomplet i dorete s afle riscul copiilor si de a fi afectai,
trebuie aplicat teorema Ba[es $figura /.-5.&.
Pro!a!ilitate II.#.
?eterozigot
II.#.
ne?eterozigot
#nterioar -7 -7
,ondiional
) clinic normal
-)P -
Anitcombinat ] % $-)P& ] % - h ]
!osterioar
( )
( )
! 7
! -
7
-
! -
7
-
! -
7
-
. - .

=
+

=
(n ''
p
Iezult c probabilitatea individului EE.- de a fi *eterozigot este $-)!&$7)!&
probabilitatea individului EEE.-. de a fi afectat poate fi determinat calculnd produsul urmtoarelor
probabiliti' probabilitatea relativ a individului ''., de a fi eterozigot *(n+ ori probabilitatea individului
'''., de a moteni gena ( ori penetrana.
/
riscul real este egal cu rata mutaiei genei respective n populaia general, dar de obicei acest risc este
nesemnificativ
( )
( )
7! 9
! ) !
!
7
-
! 7
! -
!
7
-
7
-
! -
7
-
! -
7
-
7
. - .

=
+

=
: '''
p
Bolosind formula de mai sus i diferite grade de penetran s)a calculat c riscul ma%im al unui individ care are
un bunic afectat de o boal #( cu penetran redus n condiiile n care tatl $mama& este clinic sntos, nu
depete valoarea de @,@>; k --7.
!). &+resivitatea varia!il
8 mare parte dintre maladiile dominant autosomale se caracterizeaz prin
e%presivitate variabil, persoanele bolnave din familii diferite sau c*iar din aceeai familie
avnd un grad diferit de afectare. n aceste condiii, persoanele mediu afectate i pun
problema care este riscul descendenilor lor de a avea o form grav de afectare. #cest risc
poate fi uor de calculat n condiiile n care incidena n populaie a formei severe de afectare
este cunoscut. n aceast situaie, se aplic urmtoarea formul'
$Q& incidenta
7
-
p =
c). Loli autosomal dominante cu de!ut tardiv.
:ai multe boli #( se caracterizeaz prin debut la vrste variabile n viaa adult
$boala .untington, #(!_(, *ipercolesterolemia familial etc&. !entru boala .untington au
fost calculate probabilitatea manifestrii bolii la diferite vrste i probabilitatea unui individ
de a fi purttor de gen mutant $*eterozigot& dac este clinic neafectat $tabelul /./&.
Ta!elul 9.9 6iscuri aro+imative la di"erite
vJrste entru ersoane clinic nea"ectate de
a "i ?eterozigo$i entru !oala Auntington
DO6S
(A8I)
P6OLALILITA
T
&
A

1
&
T
&
C
T
P
6
I
I

&
Q
P
6
&
S
I
&
I

5
&
8
I
C
&
P6OLALILITAT&
A
1&
A
CI
A
&T
&6
O
FI
5
O
T
1
A
C
P
&S
T&
CL
I8
IC
SP
8
PT
OS
7@ @,@7 @,9/
75 @,@5 @,9>
4@ @,- @,9<
45 @,7 @,99
9@ @,4 @,9-
95 @,45 @,4/
5@ @,5 @,44
55 @,;5 @,7;
;@ @,<5 @,7@
;5 @,>5 @,-4
<@ @,/5 @,@5
(e e%emplu, un brbat n vrst de ;@ de ani $EE)-& are mama $E)-& decedat de boal .untington. !robabilitatea
sa iniial de a fi *eterozigot este 5@Q sau @,5; ea se modific, conform teoremei Ba[es, innd
cont de faptul c la ;@ de ani este neafectat, astfel c probabilitatea posterioar de a fi
*eterozigot, n aceste condiii, este de @,@7.
!#,E=+CAD
=0C=
.=C=I8HE?
8C
+8I:#D
!#,E=+CAD
=0C=
.8:8HE?8
C +8I:#D
!robabilitatea
#nterioar
,ondiional
$sntos la ;@ ani&
,ombinat
@,5
@,75
@,5 % @,75 h
@,-75
@,5
-
@,5 % - h @,5
!robabilitatea
posterioar @,-75 $@,-75i@,5& h @,7
d. Loli autosomal dominante cu anticia$ie
ntr)o serie de afeciuni dominant autosomale a fost evideniat fenomenul de anticipaie,
caracterizat prin debutul mai precoce i e%istena unei forme de boal mai grave la
descendenii unei persoane afectate. :a"oritatea acestor afeciuni sunt determinate de mutaii
dinamice, caracterizate prin amplificarea unor repetiii trinucleotidice n cursul meiozei
indivizilor afectai, astfel nct descendenii lor motenesc un numr sporit de repetiii.
,alcularea riscului n astfel de afeciuni se poate realiza doar n mod empiric, deoarece la momentul
actual nu e%ist nici o metod concret de apreciere a riscului. (e e%emplu, n boala .untington,
determinat de amplificarea unei secvene ,#?, au fost stabilite, pe baza datelor epidemiologice,
urmtoarele corelaii' 9@ trinucleotide ) vrst de debut 5; ani; 95 trinucleotide ) vrst de debut 4< de
ani; 5@ trinucleotide ) vrst de debut 7; ani, dar totui nu se pot face estimri e%acte.
9 .7 0B#CAD ?=+=CE, + B8DED= #AC808:#D I=,=0EG=
n general, calcularea riscului de recuren i acordarea sfatului genetic ntr)o
afeciune cu transmitere autosomal recesiv este relativ uor de realizat, pe baza datelor din
arborele genealogic i Degea .ard[)Weinberg, care permite calcularea frecvenei
*eterozigoilor $7pa& $vezi capitolul <.#.7&. (ac, de e%emplu, o boal are o frecven
populaional de - la -@.@@@, atunci a
7
h --@.@@@, a h --@@ iar 7pa h 7 % //-@@ % --@@
k-5@
n condiiile n care copilul afectat al unui cuplu sntos $figura /.-;& este *omozigot
aa, cei doi prini sunt obligatoriu *eterozigoi 8a. Iiscul lor de a avea un alt copil afectat
este de #/: iar probabilitatea fiecrui descendent sntos al cuplului de a fi *eterozigot 8a este
de (/0.
8 situaie frecvent ntlnit n cazul acordrii sfatului genetic este aceea n care
medicul trebuie s calculeze riscul unui descendent cu o boal autosomal recesiv n cazul
cstoriei ntre un individ care provine dintr)o familie afectat i o persoan provenind din
populaia general. ,ondiia obligatorie ca doi indivizi sntoi s aib un copil afectat de o
boal autosomal recesiv este ca ambii membri ai cuplului s fie *eterozigoi. !entru individul
care provine din populaia general, probabilitatea acestuia de a fi *eterozigot este de (M sau
7 % radical din frecvena bolii. n cazul persoanei care provine din familia n care e%ist
cazuri de boal, calcularea probabilitii de a fi *eterozigot depinde de gradul de nrudire cu
individul afectat $figura /.-<., tabelul /.-@&. n aceste condiii calcularea riscului de recuren
al bolii se poate face simplu folosind produsul probabilitilor. (e e%emplu, dac lum n
considerare un cuplu $figura /.->& n care fratele soului $EE.-& este afectat de fenilcetonurie,
iar soia $EE.4& provine din populaia general n care frecvena bolii este de --@.@@@, iar
frecvena *eterozigoilor este -5@ riscul acestui cuplu de a avea un copil $EEE.-& afectat este'
!
EEE)-
h !
:$+a&
% !
C$+a&
% -9 h -5@ % 74 % -9 h -4@@
8 alt situaie particular apare atunci cnd un individ afectat de o boal recesiv autosomal
dorete s afle riscul de a avea descendeni afectai $aa&. n acest caz, riscul se calculeaz n
felul urmtor' !
,$aa&
h !
C$a&
% !
:$a&
h - % -7 !
:$+a&
.
n cazul bolilor cu transmitere autosomal recesiv riscul de recuren a bolii crete la
cuplurile consanguine, deoarece cei doi membri ai cuplului posed o serie de alele identice
$inclusiv gene mutante&, motenite de la un strmo comun. (e aceea ei au o probabilitate
crescut de a transmite gena mutant la descendeni, care vor fi *omozigoi aa afectai. (e
e%emplu, n cazul cstoriei ntre doi veri primari, care au avut un bunic afectat de o boal
autosomal recesiv, riscul de recuren al bolii la descendeni este de --; $figura /.-/.&.
9 .4 0B#CAD ?=+=CE, + B8DED= I=,=0EG= D=?#C= (= N
n bolile recesive cu transmitere legat de cromosomul N se pun mai multe probleme,
funcie de rata mutaiilor, de numrul bolnavilor, al copiilor sntoi i, eventual, a unor teste
disponibile pentru a stabili $cu un anumit grad de relativitate& starea de purttor. =le pot fi
rezolvate adecvat recurgnd la teorema Ba[es.
Ta!elul 9.#>. Pro!a!ilitatea de a "i
?eterozigot 8a a rudelor unui individ !olnav
aa
6ela$ie 8a
!rini, copii -
Brate ) sor 74
Bunici, unc*i, mtui, nepoi de la
copii
-7
+epoi de la frate sau sor -4
Geriori primari -9
,opiii veriorilor primari ->
a. Pro!a!ilitatea ca orice "emeie s "ie urttoare a unei gene mutante legate de Q.
8rice femeie are o probabilitate iniial *anterioar+ egal cu 9 l de a fi purttoarea
unei boli recesive legate de N $cu fitness zero la brbai& $unde l este frecvena mutaiilor noi
pe cromosomul N patern&. Galoarea 9 l a fost calculat astfel'
femeia ar fi purttoare dac motenete o mutaie nou pe cromozomul N patern $m& sau dac
motenete o mutaie o mutaie nou pe cromozomul N matern $F&. (ac acceptm o rat
egal a mutaiilor la brbai i la femei $ambele reprezentate prin F&, fiecare femeie are un risc
de -7 din riscul mamei, plus suma ratei mutaiei la brbai $l& i femei $m& sau 7 l $deoarece
l h m&. #ceasta conduce la formularea unei serii infinite n care riscul va deveni 9 l'
Iisc h 7 li -7 $7 l& i -9 $7 l& i -> $7 l&, etc.
#ceast serie poate fi re)aran"at plasnd 7 l nafara parantezelor' 7l $-i-7i-9i->i...&,
relaie care, dup un numr infinit de generaii, devine 7 l $7&, adic 9 l .
!) Pro!a!ilitatea ca mama unui caz izolat s "ie urttoare
0e poate calcula aplicnd teorema Ba[es
Epoteza E
:ama purttoare
Epoteza EE
:ama nepurttoare
!robabilitate
anterioar
$iniial&
condiional
combinat
$unit&
9 l
]
9l % ] h 7l
- ) 9l k -
l
- % l h l
!robabilitate
posterioar
$relativ&
7
7
7
4

+
=

7
-
4 +
=
En funcie de probabilitatea 74 a mamei de a fi purttoare se poate calcula
probabilitatea altor femei din familie $figura /.7@& de a fi *eterozigote.
c. Pro!a!ilitatea unei "emei de a "i ?eterozigot dac are mai mul$i coii
nea"ecta$i
8 femeie $EEE7& a crui frate $EEE4& i unc*i matern $EE4& sunt afectai de distrofie
muscular (uc*enne, dorete s afle riscul de a avea un biat bolnav $EG9& n condiiile n
care are de"a trei biei sntoi $EG-, 7, 4& $figura /.7-&
n aceast situaie, dac facem abstracie de cei trei biei sntoi ai consultantei,
riscul ei de a avea un biat bolnav ar fi de -9, deoarece probabilitatea iniial $anterioar& a
femeii de a fi *eterozigot este de -7, iar probabilitatea ei de a transmite gena anormal la
biei este de asemenea -7 $relaia -7.5.&. !entru a afla care este probabilitatea real
$posterioar& a femeii de a fi *eterozigot, avnd de"a trei copii sntoi $probabilitate
condiional&, aplicm teorema Ba[es'
EEE)4 =0C=
.=C=I8HE?8
CS
EEE)4 +A =0C=
.=C=I8HE?8
CS
probabilitatea
anterioar
condiional
$4 copii sntoi&
-7
-7%-7%-7h->
-7
- % - % - h -
mutaie nou la str)bunica
mutaie nou la bunica
mutaie nou la mam
mutaie nou la consultand
combinat -7 % -> h --; -7 % -h -7
!robabilitate
!osterioar

-7 % -> $-7 %->&i$-7 % -& h
-/
Finnd cont de aceast probabilitate posterioar $relativ&, rezult c riscul copilului de EG9
de a fi afectat este -7 % -/ h -->, mult mai mic dect cel de -9 obinut fr a ine cont de
datele suplimentare furnizate de analiza arborelui genealogic.
d. Pro!a!ilitatea unei "emei de a "i ?eterozigot entru o !oal recesiv legat de
Q n "amiliile %n care e+ist mai mul$i !olnavi
n familiile n care e%ist mai multe cazuri de boal recesiv legat de N riscul unei
femei de a fi *eterozigot se poate calcula de asemenea cu a"utorul teormei Ba[es, funcie de
probabilitatea mamei sale de a fi purttoare. =%aminnd figura /.77 $a&, se observ c
probabilitatea femeii EEE.9. de a fi *eterozigot, tiind c mama ei este cert *eterozigot, este
de ]. !entru arborele genealogic din figura /.79 $b&, fr a aplica teorema Ba[es, se observ
c persoana EEE.9. are o probabilitate de e de a fi *eterozigot, tiind c bunica sa matern este
cert *eterozigot iar mama ei $EE)9& are o probabilitate de ] de a fi *eterozigot. Crebuie ns
s lum n considerare faptul c femeia EE.7. are trei biei sntoi i s aplicm teorema
Ba[es
Epoteza E
Bemeia EE.7.
purttoare
Epoteza EE
Bemeia EE.7.
nepurttoare
!robabilitate
anterioar
condiional
combinat
-7
$-7&
4
h->
-7 % -> h --;
-7
-
-7 % - h -7
!robabilitate
posterioar
/
-
-; /
-; -
7 - -; -
-; -
= =
+
0e poate observa c n aceste condiii probabilitatea femeii EE.7. de a fi purttoare este de -/
$k--Q&, iar cea a fiicei sale de -/ % -7 h --> $k5,5Q&, mult mai mic dect cea de e $75Q&
obinut fcnd abstracie de faptul c mama sa a nscut 4 biei sntoi.
5. RISCUL GENETIC N BOLILE MULTIFACTORIALE
Bolile multifactoriale au un determinism mi%t, genetic i ecologic, dar mecanismul
patogenic nu este nc descifrat. !articiparea unor factori genetici $vezi capitolul 5.=.7.&
implic un risc de recuren care ns nu poate fi calculat. (e aceea evaluarea riscului se
bazeaz pe date empirice, rezultate din studii populaionale, pe un numr mare de familii n
care e%ist unul sau mai muli bolnavi. n aceste condiii, pentru acordarea sfatului genetic n
bolile multifactoriale $anomalii congenitale, unele boli comune ale adultului& trebuie
respectate o serie de principii generale.
Iiscul empiric reprezint un risc mediu pentru boala respectiv n populaia din care face
parte probandul i astfel acest risc este posibil ca n familia studiat riscul mediu s nu fie
identic cu cel real;
n general, riscul empiric de recuren n fratrie sau descenden pentru malformaiile
congenitale izolte, cu o frecven \ de - la -@@@ nou)nscui, este de circa 7)5Q; pentru
bolile comune, cu o frecven \ de - la -@@, riscul este de circa -@Q.
Iiscul de recuren al afeciunii este influenat de o serie de factori'
) >radul de rudenie cu probandul. Iiscul de recuren la rudele de gradul E este
mult mai mare dect la alte persoane din familie; de e%emplu, descendenii i fraii unui
proband cu despictur labial
-@
au un risc de 4,-5 i respectiv 7,</; rudele de gradul
doi i trei au riscuri mult mai mici, de @,9< Q i respectiv @,7<Q.
) "rezena unei forme mai severe de boal la proband. (ac probandul are o
despictur labial unilateral riscul la frai este -,/Q; el crete la ;,;Q dac dac
probandul are o despictur labial i palatin bilateral.
) "rezena n familie a mai multor indivizi afectai. n cazul despicturilor
labiale dac sunt afectai doi frai riscul la urmtoarea natere este de -@Q; dac sunt
afectai un printe i un copil atunci riscul pentru un alt copil afectat este circa -9Q.
) /exul probandului. Iiscul crete dac n familie e%ist bolnavi de un anumit
se% la care boala respectiv este, n mod normal, mai puin frecvent $de e%emplu,
lu%aia congenital de old la biei su stenoza piloric la fete&;
) %xist cstorii consanguine.
n cazul n care pentru anumite boli multifactoriale nu e%ist informaii privind riscul
empiric pentru o populaie dat
--
se poate recurge la riscurile calculate n tabelul /. -- pe
baza frecvenei n populaie i a eritabilitii afeciunii respective, precum i a numrului
de persoane afectate $aceste date u multe altele se gsesc n programul computerizat
IE0_:B, elaborat de ,*arles 0mit*, -/<7&. (e e%emplu dac din anamneza familial a
unui consultand rezult c unul din prini i un frate au sc*izofrenie $frecvena n
populaie -Q, *eritabilitate >@Q& atunci riscul su este ->,<Q.
Ta!elul 9.## 6iscuri de recuren$ %n !oli multi"actoriale $dup 0mit*, -/<7&
C6&CD&8
RA
,8
POPULAR
I&
$Q&
A&6ITALILI
TAT&
(K)
PP6I8RI AC&CTARI
> # (
Cra$i a"ecta$i
> # ( > # ( > # (
-,@
>@
;@
9@
@,/
-,@
-,@
;,<
9,/
4,4
-9,;
-@,;
;,5
>,5
5,<
4,5
->,<
-7,4
<,@
7<,/
-/,7
-,7
9@,4
7-,<
/,<
95,/
7>,4
-9,-
5@,;
49,-
->,<
@,5
>@
;@
9@
@,5
@,5
@,5
5,-
4,9
7,-
-7,4
>,9
9,<
;,7
4,>
7,7
-5,5
/,5
9,/
79,4
-5,>
>,4
4<,;
->,-
<,@
94,7
79,9
-@,>
9<,/
4@,@
-9,/
@,-
>@
;@
9@
@,-
@,-
@,-
7,;
-,5
@,<
>,9
9,;
@,<
7,/
-,5
@,<
/,>
5,@
7,7
-<,;
/,;
9,7
4@,9
--,5
4,;
4;,<
-<,-
;,@
9-,7
77,7
>,<
Cabelul este util mai ales atunci cnd n familie sunt prezente mai multe persoane afectate.
(e remarcat ns faptul c n tabel nu se iau n calcul rudele afecate de gradul doi sau trei;
se admite c dou rude afectate de gradul doi sau mai multe rude afectate de gradul trei vor
fi ec*ivalente cu o rud afectat de gradul unu. (ac in familie este prezent o singur
persoan afectat, de gradul unu $E
-
&, doi $E
7
& sau trei $E
4
& riscul poate fi estimat folosind
formulele elaborate de =dOars $-/<;&' '
,
D "
G
, '
.
D "
H
, '
2
D "
I4J
D. SERVICIILE DE GENETIC CLINIC
1. DEFINIIE
0erviciile de genetic sunt servicii medicale specializate pentru a a"uta $medical i
psi*ologic& pacienii cu boli genetice sau anomalii congenitale $indiferent de cauz& precum i
familiile lor 6...s triasc i s se reproduc ct mai normal posibil2 $8:0,-/>5,-//;&.
-@
(atele folosite ca e%emplificare provin din studiul familial al despicturii labialeUpalatine efectuate de ,arter
et al, -/>7.
--
!entru unele afeciuni, ca de e%emplu defectele de tub neural, e%ist variaii goegrafice i temporale importante
ale riscului empiric
!atologia genetic i malformativ poate afecta orice sistem de organe, se manifest la orice vrst i
necesit teste speciale de diagnostic, complet diferite de alte analize de laborator clinic. #ceste trei
caracteristici determin comple%itatea serviciilor de genetic medical i necesitatea unei ecipe
multidisciplinare de profesioniti, cadre medicale sau non)medicale, care s acioneze coordonat pentru
ngri"irea i prevenia lor.
Emplicarea familiei este generat de natura ereditar a factorilor de boal, care trebuie evaluai la rudele
bolnavului, eventual n mai multe generaii. (eoarece patologia genetic poate avea consecine asupra
ntregiii familii, n cadrul serviciilor de genetic unitatea de studiu este familia.
n funcie de natura i obiectivele lor, serviciile de genetic pot fi a%ate pe bolnavi i
familiile lor $servicii de genetic clinic& sau pe ntreaga populaie $servicii de genetic
comunitar sau de sntate public&.
2. OBIECTIVE
Serviciile de genetic clinic, bazate pe indivizifamilie, au urmtoarele obiective'
rezolvarea problemelor medicale $diagnostic, ngri"ire, sfat genetic& i psi*ologice ale
bolnavilor i familiilor lor;
Edentificarea i supraveg*erea indivizilor isau familiilor cu risc genetic crescut cu scopul
de a crete ansele unor descendeni sntoi;
=valuarea riscului ca unele persoane sntoase s dezvolte o boal monogenic cu debut
tardiv sau o afeciune multifactorial cu predispoziie genetic.
Serviciile de genetic comunitar, a%ate pe ntreaga populaie isau subgrupe de risc
$de e%emplu, grupe etnice&, urmresc profilaxia primar $evitarea cauzelor&, secundar
$depistarea precoce& i teriar $reducerea consecinelor, prevenirea complicaiilor& a bolilor
genetice i anomaliilor congenitale la nivel populaional $vezi capitolul ->&. n acest scop se
folosesc rograme de sntate public a%ate pe' screeningul i urmrirea prenatal i
neonatal, identificarea precoce, monitorizarea i urmrirea defectelor congenitale, serviciile
de informare $educaie& i evaluare a teratogenilor, screening)ul populaiilor selecionate.
3. ORGANIZARE
12
8rganizarea eficient a serviciilor de genetic medical trebuie s se bazeze pe trei
principii' prioritate, regionalizare i integrare. nfiinarea i dezvoltarea unor servicii de
genetic medical n Iomnia este o prioritate absolut, tinnd cont de ponderea i
consecinele patologiei genetice $vezi capitolul >.,.4& precum i de situaia actual.
0oluia optim recomandat de 8:0 i 0ocietatea =uropean de ?enetic uman
este o reea naional de ,entre regionale de genetic medical uniti teriare i ,abinete
de genetic medical satelite $n spitalele "udeene& uniti secundare conectate cu unitile
de asisten primar, medicii de familie, baza reelei. ,u alte cuvinte, activitile de genetic
medical vor fi organizate, ntr)o manier ierarizat i coordonat, la toate cele trei niveluri
de asisten medical, pentru a profita la ma%imum de resursele e%istente. Iealizarea unor
legturi bidirecionale, n trepte, ntre cele trei niveluri de asisten genetic este decisiv
pentru eficiena lor.
#ceast sc*em de organizare a serviciilor de genetic medical rezultat prin analizele efectuate de
ctre e%peri, la nivel =uropean mai prevede dou elemete' integrarea serviciilor de genetic cu alte
servicii nrudite $asisten preconcepional, prenatal, neonatal, servicii speciale dedicate anumitor
boli& i nfiinarea unor uniti naionale speciale de diagnostic sau ngri"ire a unor anumite categorii de
bolnavi. ; acreditarea ,?: i coordonarea lor va fi asigurat de un ,onsiliu +aional.
Centrele de genetic medical $,?:& trebuie s fie uniti integrate ntr)un mare
spital $centru teriar&, care s permit colaborri interclinice de mare calitate, e%plorri clinice
-7
(atele sintetice prezentate n aceast seciune se bazeaz pe Iecomandrile 0ocietii =uropene de ?enetic
Aman "rovision of genetic services in %urope # current practices and issues $7@@-&
i paraclinice complete; ele trebuie s fie dotate cu capaciti proprii de e%plorare la nivel
cromosomic, bioc*imic, molecular.
Biecare ,entru va acoperi o regiune definit, de -,54 milioane de locuitori. +umrul de medici
geneticieni va fi de 7)4 la - milion de locuitori, iar staff)ul de laborator $deobicei ne)medical& de 9 la -
milion. Da aceast ec*ip se vor aduga alte cadre superioare i medii, medicale i nonmedicale
$psi*ologi, asisteni de genetic, asisteni sociali, informaticieni, etc&. +u n ultimul rnd, ,?: trebuie
s aib o logistic solid, resurse bioinformatice i comunicaii, o bibliotec cuprinztoare.
Burnizarea de servicii medicale genetice de calitate $consult, e%plorare, sfat genetic& se va face
de ctre cadre specializate, pe baza unor giduri clinice sau protocoale de laborator standard
pentru cea mai bun practic, disponibile pe Oeb)site)uri. Ga funciona un control de calitate,
intern i e%tern, pentru clinic i laboratoare, precum i un sistem eficient de educaie
medical continu.
#ceste reguli profesionale vor fi obligatoriu dublate de o acoperire financiar
adecvat, de ctre :0B i ,asele de asigurri de sntate. ,?: trebuie s posede toate
resursele necesare unui diagnostic de calitate, decisiv pentru ngri"irea bolnavului i familiei.
,onsultul i sfatul genetic pare scump, consumator de timp iar testele genetice sunt foarte
scumpe. Cotusi, deoarece un individ sau familie nu au prea des nevoie de servicii genetice
$testele genetice se fac K o dat n via L& iar beneficiile pe termen lung sub aspectul
diagnosticului corect $care elimin alte e%plorri&, preveniei i tratamentului adecvat sunt
importante, sfatul genetic este n ansamblu economic si eficace.
3. FUNCII
a) Consulta$ii genetice.
0erviciile de genetic clinic se ocup deobicei cu diagnosticul clinic, paraclinic i
genetic n bolile monogenice, anomaliile cromosomice, sindroamele plurimalformative cu sau
fr retard mintal, tulburrile de reproducere; mai recent, graie te*nicilor noi de genetic
molecular, au aprut noi preocupri ' testele predictive pentru bolile neurogenetice i
cancerele ereditarefamiliale ; dei aceste cancere reprezint o mic parte din toate cancerele
ele reprezint un numr considerabil de cazuri n comparaie cu bolile rare vzute de obicei
de medicii geneticieni.
(eoarece bolile genetice sunt foarte numeroase iar diagnosticul lor este deseori dificil,
singura cale de a acorda servicii corecte este de a perfeciona e%periena specialitilor de
genetic clinic i sindromologie, de a cunoate utilizarea perfect a bazelor de date
specializate accesibile pe Enternet sau ,()I8: i de a consulta ali specialiti, folosind pota
elctronic sau, n viitor, teleconsultaiile.
!) In"ormare -i s"at genetic
#cordarea sfatului genetic este o caracteristic definitorie a serviciilor de genetic
clinic i o component obligatorie a evalurii genetice.
#cest proces, implic o ncercare de a a"uta individul sau familia de'
a nelege faptele medicale, inclusiv diagnosticul, evoluia probabil a bolii i posibilitile de
ngri"ire;
a aprecia cum contribuie factorii genetici la producerea bolii i care este riscul de recuren la rudele
bolnavului;
a nelege opiunile reproductive corelate cu acest risc de recuren ;
a alege aciunile care sunt corespunztoare pentru ei n raport cu mrimea riscului, scopurile familei
i a aciona n concordan cu aceast decizie informat;
a face tot ce este posibil pentru corectarea afeciunii isau reducerea riscului ei $=vers)_ebooms,
7@@@&
!roblemele te*nice i etice ale sfatului genetic au fost discutate n seciunea precedent ; vom
sublinia doar necesitatea unui limba" adecvat, discuii repetate i, n final, o informare scris.
!acienilor li se va facilita accesul la alte materiale informative despre boal, precum i la
grupurile de sprijin.
c). 1iagnostic renatal (1P8)
(!+ a devenit o activitate constant a serviciilor de genetic din urmtoarele raiuni '
n condiiile e%tensiei evalurii ultrasonografice a ftului n practica medical este necesar interpretarea
datelor prenatale $c semne de alarm d& care pot reflecta o boal genetic sau un defect sever de alt natur;
(!+ este recomandat familiilor cu risc genetic crescut de boli genetice care pot fi detectate antenatal; testele de (!+
trebuie ns precedate de un sfat genetic adecvat, preferabil naintea unei noi sarcini, ocazie cu care se vor
discuta toate opiunile reproductive, riscurile i incertitudinile (!+.
(ac este diagnosticat prenatal o boal genetic, familia are opiunea de a continua sau nu sarcina ; n prima
situaie se vor lua msuri adecvate de urmrire a sarcinii i asisten special a nou nscutului; n a doua
situaie, dup ntreruperea sarcinii i analiza ftului se vor discuta cu familia riscurile de recuren i opiunile
posibile.
d).Testare genetic
Br a intra acum n detalii $vezi capitolul ->& vom preciza c dezvoltarea metodelor
de diagnostic molecular a permis introducerea n practica medical a testrii presimptomatice
pentru boli ce se debuteaz mai trziu n cursul vieii $un test anormal indic dezvoltarea
aproape invariabil a bolii, la o anumit vrst&, precum i a testrii predictive 5 termen ce are
un sens mai larg, referindu)se la situaii n care riscul de boal este crescut, fr a implica un
grad de certitudine. #mbele testri dau informaii asupra statusului viitor de sntate al unei
persoane sntoase.
e). Alte activit$i
#sigurarea unei asistene efective, continue i anticipative a bolnavilor i a persoanelor sntoase cu risc;
"strarea corect i confidenial a datelor genetice ale pacienilor $fie de consult genetic, buletine de
analize, protocoale de ngri"ire, buletine de sfat genetic&;
Iealizarea de 9egistre genetice pentru anomalii congenitale sau pentru anumite boli ereditare frecvente $vezi
capitolul ->&;
;ormarea de specialiti n genetic medical i educaia medical continu;
%ducarea genetic a studenilor, medicilor de familie, altor specialiti, asistentelor medicale sau personalului
non)medical;
Anele programe de genetic comunitar;
,ercetare;
:onitorizarea continu a eficienei i calitii serviciilor clinice i de laborator.
4. PRINCIPII ETICE
(in punct de vedere etic, activitile serviciilor de genetic vor fi bazate pe principiul
autodeterminrii persoanei interesate ; orice test genetic, inclusiv testele genetice sistematice,
nu se vor face fr un consimmnt liber i informat M nu se va pune nici)o condiie pentru
acceptarea sau efectuarea testelor genetice. 8 atenie special se va acorda testrii minorilor i
persoanelor cu retard mintal, la care investigaia va fi permis numai atunci cnd este necesar
pentru sntatea lor sau dac informaiile sunt absolut necesare pentru diagnosticul unei boli
genetice la membrii familiei lor.
Bamiliile vor decide singure dac doresc sau nu sfat genetic si vor alege liber unde s
mearg pentru sfat. $aracterul non5direcional al sfatului genetic va fi o regul general.
$onfidenialitatea are o importan decisiv i pacienii vor trebui s fie ntrebai dac
sunt de acord ca rezultatele testelor lor s fie fcute cunoscute i de ali membri ai familiei,
e%plicndu)le c transmiterea acestor informaii este spre binele tuturor. 8ricum se va garanta
confidenialitatea pentru familie mai curnd dect pentru individ $innd cont de caracterul
familial al bolilor genetice&.
I8T&68&T
-. #lliance of ?enetic 0upport ?roups' *ttp'OOO.geneticalliance.org
7. .=DEN.Aniversit[ of Was*ington, ,*ildren`s .ospital and :edical ,are ) sfat i teste genetice'
*ttp'OOO.*ealt*linZs.Oas*ington.edu*eli%
4. ?enealogie online' *ttp'OOO.genealog[.org
9. ?eneclinics $*ttp'geneclinics.org&
5. ?enetic Enterest ?roup $?E?& alian naional $A_& a peste -7@ de organizaii de spri"in a
persoanelor cu diferite boli genetice' *ttp'OOO.gig.org.uZ
;. D((B $*ttp'OOO.*gmp.mrc.ac.uZ(.:.(lddb.*tml&
<. :=(DE+=!ub:ed' *ttp'OOO.ncbi.nlm.ni*.gov!ub:ed
>. +ational 8rganization for Iare (isorders $+8I(&' *ttp'OOO.pcnet.comJorp*an
/. 8:E:' *ttp'OOO.ncbi.nlm.ni*.govomin
-@. 8rp*anet $*ttp'orp*anet.infobiogen.fr&
--. !800A: $*ttp'possum.net.au&
-7. !rogram #ustralian ce prezint informaii privind construcia unui arbore genealogic'
*ttp'OOO.genetics.com.auf*tg.*tm
Li!liogra"ie seci"ic selectiv
-. Bates B. ( guide to p1sical examination 4
rd
ed. Dippincott, !*iladelp*ia, -/>4
7. Bennett ID, 0tein*aus _#, A*ric* 0I et al. 9ecommandations for standardized
uman pedigree nomenclature # #m.P..um?enet. -//5;5;'<95)<57
4. Bennett ID &e practical guide to te genetic famil1 istor1 Wile[)Diss, +eO
YorZ, -///
9. BaZer (D, 0c*uette PD, A*lmann WI. # ( guide to genetic counseling ) Wile[)Diss,
-//>, +eO YorZ
5. BurZe W. $7@@7& >enetic testing # +. =ngl. P. :ed., 49<' ->;<)-><5.
;. =vans ,(. $omputers s1stem in d1smorpolog1 # ,lin. ([smorp*ol -//5; 9' ->5)
7@-
<. ?enetic Enterest ?roup >uidelines for genetic services # Dondon, -//>
>. .all B(. /tate of te art of d1smorpolog1 # #m.P.(is.,*ild -//4; -9<'-->9)-->/
/. .arris I., Ieid :. ) 3edical >enetic /ervices in 2, countriesN on oOervieO P
=urop.P..um.?enet. -//<; 5 $suppl.7& 4)7-.
-@. !oOell 0:, !etersen ?:, _rus* #P, BooZer 0, Pen P. 3olecular diagnosis of
familial adenomatous pol1posis +. =ngl. P. :ed., -//4; 47/'-/>7)-/><;
--. ![eritz I=. ;amil1 istor1 and genetic ris< factors. ;orOard to te future . P#:#,
-//<;7<>'-7>9)-7>5
-7. Io[al ,ollege of !*[sicians $linical genetics services into .,
st
centur1 # Dondon,
-//;.
-4. Io[al ,ollege of !*[sicians $linical genetics services Nactivit1, outcome,
effectiveness and Eualit1 # Dondon, -//>.
-9. 0lane[, 0. B. WilZie, #. 8. :.. .irst, :. ,. ,*arlton, I. :c_inle[, :. !ointon, P.
,*ristodoulou, H. .uson, 0. :. (avies, _. =. -)( testing for fragile Q s1ndrome in
scools for learning difficulties # #rc*.(is.,*ild. -//5; <7' 44)4<.
-5. 0tromme &e diagnostic of s1ndromes b1 use of a d1smorpolog1 databas #cta
!aediatr 0cand -//-; >@' -@;)-@/
-;. W.8W#8!#( /ervices for te "revention and 3anagement of >enetic
-isorders and :irt -efects in -eveloping $ountries ) Ieport of a "oint
W.8W#8!B( meeting C*e .ague, 5)< Panuar[ -///.
-<. Ye 0, (*illon 0, _e N, ,ollins #I, (a[ E+ (n efficient procedure for genot1ping
single nucleotide pol1morpisms # +ucleic #cids Ies.,7@@-;7/'=>>)>/.