IMPLICATII NEUROPSIHOENDOCRINE IN DEPRESIE

Termenul de neuropsihoendocrinologia se refera la relatia atat structurala cat si functionala

intre sistemul nervos central si sistemul hormonal .
Tulburarile endocrine sunt frecvent asociate cu sindroame psihiatrice secundare cum este si
cazul depresiei si in acelasi timp o serie de pacienti ce au un diagnostic psihiatric prezinta o disfunctie
endocrina secundara.
Secretia hormonala este stimulata prin actiunea neurohormonilor . Neurohormonii includ
hormonul eliberator de corticotropina (CRH) ce stimuleaza eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH),
hormonul eliberator de tireotropina (TRH) ce stimuleaza eliberarea tireotropinei (TSH), hormonul
eliberator de gonadotropina(GnRH) ce stimuleaza eliberarea hormonului luteinizant(LH) si a
hormonului foliculo-stimulant(FSH), somatostatin-ul si hormonul eliberator de hormon de
crestere(GhRH) ce regleaza eliberarea hormonului de crestere(GH).
Semnale chimice determina eliberarea neurohormonilor din eminenta mediana a
hipotalamusului in sistemul port-hipofizar si coordoneaza transportul lor catre hipofiza anterioara in
vederea reglarii eliberarii hormonilor circulanti.
Hormonii hipofizari actioneaza direct pe celulele tinta , in plus existand un feed-back ce regleaza
secretia neurohormonilor si efectele la nivel cerebral .Acest feed-back poate fi direct sau prin
neuromodulare.
Implicarea sistemului neuroendocrin în depresie pare a fi corelată cu disfuncţia principalelor axe
neuroendocrine.
A. Axa hipotalamo-hipofizo-adrenaliană în depresie (HPA).
Hiperactivitatea axei HPA este una dintre cele mai documentate ipoteze in depresie.Selye si
altii au studiat cresterea CRH, ACTH si a cortizonului ca raspuns la stress.Raspunsul hormonal este
dependent atat de natura stress-ului cat si de mecanismele de coping ale individului.
Alterarea axei HPA a fost asociata cu tulburarile afective , tulburarea de stress posttraumatic,
dementa Alzheimer. De asemenea hiperactivitatea axei HPA este caracteristica pacientilor cu depresie
majora ce comit suicid.
Asocierea cu depresia include:
- nivele crescute ale cortizolului;
- incapacitatea de supresie a cortizolului la dexametazona;
- cresterea în dimensiune a glandelor suprarenale si a sensibilitatii lor la ACTH;
- raspuns slab al ACTH la stimularea prin CRH;
- posibil concentratii crescute de CRH cerebral.
Studii sugereaza ca veriga de plecare in perturbarea HPA din depresie ar fi cresterea numarului
de neuroni ce contin CRH si de ARN mesager-CRH din nucleul paraventricular ceea ce duce la o
hipersecretie de CRH hipotalamic.Se presupune ca sinteza crescuta de CRH si secretia acestuia duc la
marirea hipofizei cu cresterea secretiei de ACTH si ca urmare marirea cortexului adrenal cu cresterea
nivelului de cortizol.
Aceasta hipercortizolemie este si rezultatul alterarii receptorilor glucocorticoizi hipocampici ce
devin putin functionali (down-reglare) si o rezistenta glucocorticoida prezenta la pacientii depresivi.
Cum produc depresie aceste alterari ale axei HPA?
S-a emis ipoteza ca modificarile receptorilor glucocorticoizi din anumite regiuni cerebrale (ex.
Hipocampul) pot contribui la simptomele depresive. Hipocampul exercita inhibitie sau excitatie asupra
axei HPA. Atunci cand receptorii glucocorticoizi sunt alterati secundar hipercortizolemiei efectul
inhibitor asupra axei nu se mai exercita si se continua astfel secretia de cortizol.Hipercortizolemia este
asociata cu neurotoxicitate si cu reducerea neurogenezei la nivel hipocampic.Intresanta este asocierea
depresiei cu nivelul hipocampic redus (prin studii neuroimagistice).Cercetarile au ajuns la concluzia ca
reducerea volumului hipocampic reflecta atrofia neuronala indusa de glucocorticoizi ( inclusiv prin
examinarea post mortem a neuronilor hipocampici).
Suport al teoriei rezistentei glucocorticoide ce este prezenta in depresie deriva din studii pe
animale de laborator ce arata ca antidepresivele si ECT(electroterapia) actioneaza pe receptorii
glucocorticoizi , crescand legarea glucocorticoizilor de acestia.De mentionat faptul ca pentru instalarea
acestui proces este nevoie de aproximativ 2 saptamani , aproape aceeasi durata necesara
antidepresivelor pentru imbunatatirea simptomelor depresive.
Incapacitatea de a normaliza axa hipotalamo-hipofizo-adrenala a antidepresivelor este un semn
de prognostic defavorabil al depresiei.
B. Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiana (HPT) în depresie
Hormonii tiroidieni :
T4- durata lunga de actiune
T3- durata scurta de actiune dar potenta de 4 ori mai mare decat T4
T2- studiat recent a dovedit o eficacitate partiala
T1- posibil hormon tiroidian studiat in prezent .
T3 este principalul stimulator metabolic in celulele organismului iar scaderea sa poate
determina depresie, lentoare.T4 este convertit in conditii bazale la T3 reversibil.In perioade de stress
scade rata de conversie a T4 la T3 iar procesul este in mod normal reversibil la incetarea stress-ului.
Sensibilitatea celulelor la actiunea hormonilor tiroidieni este stimulata de hormonii
suprarenalieni.Reducerea cantitativa a hormonilor tiroidieni circulanti precum si rezistenta celulelor la
actiunea lor au ca rezultat scaderea activitatii metabolice celulare.
Disfunctia tiroidiana este prezenta la 5-10% din persoanele cu depresie. Aproximativ o treime
din pacientii cu depresie majora (ce au dealtfel o axa HPT normala) au fost depistati ca avand o slaba
eliberare a tireotropinei, hormonul stimulator al tiroidei(TSH) la o infuzie de protirelin,TRH.
 Pacientii cu depresie, de altfel clinic eutiroidieni, au alterata axa hipotalamo-pituitara-
tiroidiana(HPT) incluzand o crestere usoara a tiroxinei serice (T4), o scadere a variatiei TSH prin
scaderea cresterii sale nocturne, raspuns plat la stimularea TRH a TSH-ului si predispozitiei la tiroidita
autoimuna.
Atat pacientii depresivi cat si cei hipotiroidieni au o serie de trasaturi clinice comune .Acesta
este si motivul pentru care o serie de cercetatori lucreaza la teoria „hipotiroidismului cerebral” pentru a
explica patogeneza depresiei.Ei sugereaza ca depresia este de fapt un hipotiroidism local cerebral cu
hormoni tiroidieni periferici normali ca rezultat al inhibitiei deiodinazei tip II cerebrala si a
transportului deficitar al T4 de-a lungul barierei sanguine cerebrale.Aceasta teorie este compatibila si
cu teoria deficientei serotonice a depresiei.
Unele studii confirma existenta unui feed-back clasic intre sistemul serotonic si axa HPT.
TRH ramane sub o constanta inhibitie de catre serotonina si reducerea intracerebrala a
concentratiei serotoninei va duce la cresterea TRH-ului. Acest mecanism este responsabil de raspunsul
plat al TSH la stimularea cu TRH.
C. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadala în depresie
Hormonii sexuali ( progesteron, testosteron, androstendion, estradiol) sunt secretati in principal
de ovar si testicul , dar androgenii sunt secretati si de cortexul adrenalian.
Prostata si tesutul adipos sunt implicate in sinteza si stocarea dihidrotestosteronului si
contribuie la variatiile individuale in ceea ce priveste functiile si comportamentul sexual.
Studii sugereaza o legatura semnificativa intre nivelele circulante de androgeni si
comportamentul agresiv.Dihidroepiandrosteronul(DHEA) administrat experimental imbunatateste
statusul functional al pacientelor cu depresie . Efectele sale pot fi rezultatul transformarii sale in
estrogen sau prin actiunea sa antiglucocorticoida.
In special depresia are prevalenta crescuta la femei comparativ cu barbatii datorita unei
predispozitii genetice , unei crescute expuneri la evenimente considerate stresante si datorita modularii
sistemului neuroendocrin ca raspuns la fluctuatiile hormonilor sexuali.Este un mare risc pentru femei
de a dezvolta o recurenta a unei episod depresiv major dupa orice schimbare in statusul estrogenic de-a
lungul vietii , un fenomen denumit „Kindling”.De exemplu , riscul ca femeia sa aiba depresie
postpartum creste daca ea a avut un episod depresiv dupa o sarcina anterioara.
In ceea ce priveste hormonii sexuali numeroase evidente sugereaza ca 17-beta estradiol joaca
un rol important in depresie la femei.
Estrogenul si progesteronul se pare ca interactioneaza cu sistemul nervos central la nivelul
neurotransmitatorilor, in particular serotonina .Exista evidente ce sugereaza ca inhibitorii selectivi ai
recaptarii serotoninei(SSRIs) sunt eficace in atenuarea simptomelor dispozitionale din sindromul
premenstrual sau din tulburarea disforica premenstruala.
 In ceea ce priveste depresia postpartum, prin studii (Soares, 2003) se dovedeşte că psihoterapia,
venlafaxina, fluoxetina si sertralina dau rezultate bune.
De asemenea sunt surse ce sugereaza estradiolul ca tratament in depresia postpartum. Exista si
o asociere intre simptomele depresive si perimenopauza, riscul depresiei se pare a fi mai mare la
femeile in perimenopauza cu simptome vasomotorii(bufeuri).
O femeie ce prezinta un episod depresiv declansat de o modificare endocrina (in special variatii
ale estrogenilor) este probabil sa dezvolte un nou episod la o noua modificare. Sunt incluse aici ca
modificari endocrine: pubertatea, avort spontan, postpartum, perimenopauza, administrarea de
contraceptive orale.
Pe de alta parte depresia in antecedente duce la un declin prematur al functiei ovariene si o
tranzitie mai rapida catre menopauza. Terapia hormonala nu pare a fi benefica pentru simptomatologia
depresiva postmenopauza.
Pe de alta parte depresia in antecedente duce la un declin prematur al functiei ovariene si o
tranzitie mai rapida către menopauza. Terapia hormonala nu pare a fi benefica pentru simptomatologia
depresiva postmenopauza.
Alte studii insa sustin contrariul, ca rezultat al efectelor benefice pe care estrogenul le are
asupra sistemului monoaminic: serotonina si norepinefrina.
Genele activate de estradiol interactioneaza cu elemente ale neuronilor serotonici din nucleul
rafeului incluzand factori trofici (BDNF-factor neurotrofic, NGF-factor de crestere neronala) cat si
enzime si receptori ce faciliteaza transmisia serotonica (Stahl, 2000).
De asemenea gene activate de estradiol interactioneaza si cu elemente din neuronii
noradrenergici din locus coeruleus facilitand astfel transmisia noradrenergica (Stahl, 2000).
D. Hormonul de crestere si depresia
Hormonul de crestere(GH) este secretat de hipofiza anterioara si joaca un rol important in
cresterea somatica;secretia sa este responsiva la stress.Secretia GH este sub controlul a doua peptide
hipotalamice GhRH-hormonul eliberator de hormon de crestere si somatostatinul-inhibitor.Pacientii cu
depresie au o aplatizare a ritmului de secretie a GH, in special a varfului sau nocturn.Aceasta aplatizare
poate fi rezultatul tulburarilor de somn ce insotesc depresia.
Implicarea hormonilor tiroidieni in depresia rezistenta
Hormonii tiroidieni levotiroxina(L-tiroxina)si liotironina sunt folositi in psihiatrie fie ca
uniterapie fie ca terapie de augmentare in depresia rezistenta.
Ei pot transforma o persoana non-responsiva la antidepresive intr-o persoana respondenta.De
asemenea hormonii tiroidieni sunt folositi ca terapie la persoanele ce au dezvoltat hipotiroidism
datorita tratamentului cu litiu.
Studii au demonstrat accelerarea raspunsului antidepresiv atunci cand T3 s-a adaugat
tratamentului antidepresiv.Doze de 20-25micrograme/zi de T3 sunt bine tolerate de pacienti ceea ce
confera viabilitate tratamentului.Femeile beneficiaza mai mult decat barbatii de efectele de augmentare
cu T3 ,ele avand si o mai mare prevalenta atat clinica cat si subclinica de disfunctie tiroidiana decat
barbatii.
Cum poate fi explicat efectul hormonilor tiroidieni?
S-a studiat relatia dintre hormonii tiroidieni si sistemele de neurotransmitatori in special cel
noradrenergic si serotoninic.Se pare ca aplicarea experimentala a hormonilor tiroidieni la animale
(hipo- sau eutiroidiene) induce cresterea concentratiei 5HT corticale si desenzitivarea autoinhibitiei
receptorilor 5HT1A din aria rafeului rezultand o dezinhibitie corticala si hipocampala in eliberarea
serotoninei . Este prezenta o pierdere a autoinhibitiei receptorilor 5HT1A mediata prin
T3.Autoreceptorii serotoninici 5HT1A(somatodendritici)actioneaza prin detectarea prezentei
serotoninei si inchiderea fluxului serotoninergic neuronal.Reducerea autoinhibitiei prin hormonii
tiroidieni ar duce la cresterea eliberarii de serotonina in fanta sinaptica.
La pacientii hipotiroidieni exista un raspuns slab cortizolic si prolactinic la agonistul
serotoninic d-fenfluramina. Acest raspuns plat/slab la stimularea cu d-fenfluramina se normalizeaza
odata cu terapia cu hormoni tiroidieni sugerandu-se astfel reducerea functionarii serotoninice in
hipotiroidism. Hormonii tiroidieni au un rol important si in reglarea centrala a functiei noradrenergice,
augmentarea tiroidiana avand impact si pe sistemul adrenergic. Descoperiri recente indica T3 ca si
cotransmitator alaturi de norepinefrina in sistemul nervos noradrenergic.
Disfuctia sexuala indusa de medicatia antidepresiva
Antidepresivele triciclice si tetraciclice cu efectele lor anticolinergice determina disfunctie
sexuala la barbati.
Venlafaxina si inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei(SSRIs) au efecte adverse in
dinamica sexuala datorita cresterii nivelului de serotonina; apare o scadere a libidoului si dificultate in
a atinge orgasmul la ambele sexe.
Trazodona este asociata cu priapism, simptome de erectie prelungita in absenta unor stimuli
sexuali.Aceste simptome sunt rezultatul antagonismului alfa-2-adrenergic al trazodonei.
Relatia terapiei antidepresive cu tulburarile de dinamica sexuala a fost urmarita de Montejo in
2001 printr-un studiu multicentric pe 1022 pacienti din care 610 femei si 412 barbati avand varsta
medie 39,8+/- 11,3.Disfunctia sexuala a aparut la 59,1%(604/1022)din care 62,4%barbati si
56,9%femei. Din SSRI utilizate disfunctia sexuala a aparut pentru : citalopram 72,7%,
paroxetina70,7%, sertralina62,9%,fluvoxamina62,3%,fluoxetina57,7%.Pentru venlafaxina procentul a
fost de 67,3%la o doza mai mica de 150mg;mirtazapina 24,4% .
1. Ahokas A, Kaukoranta J, Wahlbeck K, Aito M. Estrogen deficiency in severe postpartum
depression: successful treatment with sublingual physiologic 17beta-estradiol: a preliminary
study. J Clin Psychiatry. 2001;62:332-336.
2. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT and Naylor CD (1996) Triiodothyronine augmentation in the
treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatiatry 53: 842-848
3. Dimmock PW, Wyatt KM, Jones PW, O'Brien PM. Efficacy of selective serotonin-reuptake
inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet. 2000;356:1131-1136
4. Gregoire AJ, Kumar R, Everitt B, Henderson AF, Studd JW. Transdermal oestrogen for
treatment of severe postnatal depression. Lancet. 1996;347:930-933.
5. Herman JP, Cullinan WE (1997) Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo-
pituitary-adrenal axis. Trends Neurosci
6. L.Altshuler,M.Bauer,Mark A.Frye,Does thyroid supplementation accelerate antidepressant
response? Am.J.Psychiatry,2001 158;1617-1622
7. LaPlante P, Meaney MJ (1996) Evidence for 5-HT receptor involvement in the regulation of
hippocampal glucocorticoid receptor _expression. Soc Neurosci Abstr 22:1219
8. Mendlewicz J, Souery D. Resistant depression: patterns of treatment response. Program and
abstracts of the 15th European College of Neuropsychopharmacology Congress; October 5-9,
2002; Barcelona, Spain. Abstract S.09.03.
9. Soares CN. Sex, hormones, and depression: the impact of sex steroids on mood across the
reproductive life cycle. Women and psychiatric disorders: does gender matter for treatment?
Program and abstracts of the American Psychiatric Association 156th Annual Meeting; May
17-22, 2003; San Francisco, California. Abstract IS41B.
10. Stephen M.Stahl, Essential Psychopharmacology:neuroscientific Basis and practical
application, Cambridge University Press 2000
11. Benjamin J.Sadock,Virginia Alcott Sadock, Kaplan&Sadock’s Synopsis of psychiarty
behavioral scienses,clinical psychiatry ,9th ed. Lippincott Williams&Wilkins,2003.