GENETICA PWS: O Explicaie pentru noi toi

De Linda Keder, Editor, The Gathered View - (Reprinted from The Gathered View, March-May 2000)
Permission for reprint courtesy of PWSA-USA

(Multe mulumiri Dr. Suzanne Cassidy, Dan Driscoll i David Ledbetter pentu revizuirea
acestui articol i pentru c m-au ajutat s neleg i s descriu mai bine aceste informaii
pentru familii i ali ne-geneticieni - Linda Keder)
n 1956, cnd lumea medical a auzit pentru prima
dat despre SINDROMUL PRADER WILLI (PWS),
medicii nu au avut idee despre ce anume i determin pe
oameni s dezvolte acest complex de trsturi pe care l
cunoatem acum ca PWS. Numai n ultimii 20 de ani,
cercettorii au descoperit modificrile genetice ale crs.
15, responsabile de acest sindrom.
n 1981, Dr. David Ledbetter i col. au comunicat o
descoperire fundamental. Ei au abservat c numeroi
oameni suferind de PWS prezint o lips a aceluiai
segment de gene de pe unul dintre cromozomii lor. De
asemenea, au descoperit c deleia cromozomului 15
este responsabil de mai mult de jumtate din cazurile
de PWS. De atunci, cercettorii au fcut o serie de alte
descoperiri importante despre genele implicate n PWS.
Mulumit perseverenei lor, acum tim c exist mai
multe forme genetice ale acestei anomalii complexe i
dispunem de teste genetice care pot confirma aproape
fiecare caz.

Chromosome 15 looks
something like this:
p = short arm
(petite)

q = long arm

q11-q13
(the area of
critical PWS
genes)

Modificrile care provoac PWS se petrec la nivelul

perechii care este cunoscut drept cromozomul 15.
Perechea a 23-a de cromozomi este denumit prin litere
i reprezint perechea care determin sexul copilului:
XX pentru fete i XY pentru biei.
Modificrile sau erorile genelor i cromozomilor
snt comune n perioada de formare a ovulului i a
spermatozoizilor. Unele dintre aceste modificri genetice
nu vor avea efect n momentul concepiei; altele vor
produce avort; iar altele, ca acelea din PWS, vor produce
diferene semnificative n modul n care se vor dezvolta
copilul i funciile sale. n timp ce numeroase anomalii
genetice snt ereditare (adic transmise de la prini la
copil) i snt cauzate de modificrile unei singure gene,
PWS este mult mai complicat.

Cromozomi i gene: noiuni de baz

Pentru a nelege genetica PWS, trebuie mai nti
s avei noiuni de baz despre cromozomi i gene.
Cromozomii snt structuri subiri care snt prezente
aproape n fiecare celul a corpului nostru. Ei snt
pachetele de gene pe care le motenim de la prinii
notri. Genele conin ADN cu toate instruciunile
detaliate de care organismul nostru are nevoie pentru
cretere, dezvoltare i funcionare corect.
Genele specifice direcioneaz celulele spre producerea
de proteine, enzime i alte substane eseniale. Fiecare
dintre genele noastre este localizat pe un cromozom
specific. Identificarea localizrii exacte i ordinea genelor
reprezint un scop al PROIECTULUI GENOMULUI
UMAN, un efort de cercetare internaional.
Cele mai multe dintre celulele corpului nostru conin
46 de cromozomi 23 motenii de la mam i 23 de la
tat. (Ovulele i spermatozoizii conin, n mod normal,
exact 23 de cromozomi, deoarece acestea snt celulele
care se unesc n momentul concepiei i dau copilului
numrul exact de cromozomi).
Douzeci i dou dintre perechile de cromozomi
snt catalogate pe baza dimensiunilor lor (perechea de
cromozomi 1 este cea mai mare iar cea 22 este cea mai
mic) iar cei doi cromozomi din aceeai pereche conin
aceleai gene (un set de la mam i unul de la tat).

Cercettorii au nvat c:

n PWS este implicat mai mult dect o gen, iar aceste

gene se afl una lng alta, ntr-o zon mic, denumit
braul lung al cromozomului 15 ntr-o regiune
numit 15q11 q13. Savanii nu tiu nc cu exactitate
cte gene snt implicate i care anume snt acelea.
exist cel puin trei erori cromozomiale diferite care
pot mpiedica aceste gene s se manifeste iar aceasta
este cauza trsturilor din PWS.
cele dou erori mai frecvente care produc PWS pot
avea loc n momentul oricrei concepii altfel
spus, PWS nu este, de obicei, o stare motenit; ea se
produce pur i simplu.
Misterul inactivrii genetice
n perioada anilor 80, cercettorii s-au concentrat asupra
motivelor pentru care numai anumii oameni care preau

www.ipwso.org

GENETICA PWS: O Explicaie pentru noi toi

a avea PWS nu au prezentat deleii cromozomiale i de ce

unii bolnavi cu deleia cromozomului 15 preau a avea
stri diferite de PWS. Urmtoarea descoperire a venit n
1989 cnd Dr. Robert Nicholls i colaboratorii au anunat
descoperirea c PWS este un exemplu de imprinting
genetic, un proces binecunoscut n genetica plantelor dar
neidentificat anterior la oameni. Acest fapt nseamn c,
pentru a funciona, unele gene trebuie s provin de la
un anumit printe (n mod normal, genele funcioneaz
indiferent de printele de la care provin).
Se spune c aceste gene rare snt imprintate - ele snt
fie nchise fie deschise, depinznd de printele de la
care provin. n ceea ce cercettorii denumesc regiunea
Prader Willi a cromozomului 15 (adic zona n care
se produce deleia), exist dou sau mai multe gene care
trebuie s provin de la tatl copilului pentru a funciona.
n PWS aceste gene critice fie lipsesc fie nu au fost
inactivate n mod corespunztor pentru a funciona n
cromozomul care provine de la tat. (Vezi, n continuare,
Cele trei forme genetice de PWS).
De asemenea, la nivelul regiunii 15q11 q13 se afl
o gen care este imprintat pentru a funciona numai
la nivelul cromozomului matern. Atunci cnd lipsete
aceast gen sau cnd ea nu funcioneaz corect la
nivelul cromozomului 15 matern, rezultatul este un
sindrom complet diferit, denumit sdr. Angelman (AS).
Aceast descoperire a explicat cazul misterios al celor
care prezint deleia cromozomului 15 dar nu prezint
caracteristicile PWS deleia lor este localizat la nivelul
cromozomului 15 provenit de la mam. Din cauz c
erorile genetice se petrec la acelai nivel al cromozomului
15, PWS i AS snt denumite uneori sindroame surori
chiar dac anomaliile nu snt asemntoare.

Criterii de testare
Ce teste genetice trebuie fcute i n ce ordine?
Abordarea testrii pentru PWS la fiecare caz n parte
va depinde de un numr de criterii ce teste au fost
fcute deja, ce posibiliti de evaluare i de laborator
snt disponibile, dac ambii prini snt disponibili
pentru testrile sanghine i aa mai departe. Studiile
cromozomiale snt efectuate n mod tipic n fiecare caz,
dar ordinea pentru alte teste precum i rezultatele lor
vor determina cte anume trebuie fcute. n 1996,
dou grupuri naionale de genetic au colaborat pentru
ntocmirea unui ghid de testare pentru PWS i AS.
Recomandrile lor au fost publicate i snt disponibile
pe Internet.(www.faseb.org/genetics/acmg/pol-22htm).
n cele mai multe cazuri, ei au recomandat testarea
continu pn este determinat cauza PWS.
Cteva scenarii pentru testare:
1. Dac un diagnostician cu experien suspecteaz
un PWS la un copil mai mare sau la un adult care
ntrunete criteriile de diagnostic ale PWS, primul test
trebuie s fie FISH deoarece el este larg disponibil
i va determina majoritatea cazurilor de PWS. Dac
testul FISH este pozitiv, (adic se descoper o deleie),
diagnosticul de PWS este confirmat i nu este necesar
o testare ulterioar. Dac testul FISH este negativ
(adic nu se detecteaz deleii), pasul urmtor va fi
testul de metilare a ADN. Relativ nou, testul metilrii
ADN poate diagnostica 99% din cazurile cu PWS, dar
nu va stabili dac cauza PWS este deleia, disomia
uniparental (UPD) sau o mutaie de inactivare. Dac,
dup un test FISH negativ, testul de metilare confirm
c persoana are PWS, snt necesare mai multe teste
pentru a stabili dac cauza o reprezint UPD sau o
mutaie de inactivare (imprinting). n acest moment,
mutaiile de inactivare snt diagnosticate prin eliminare
test de metilare pozitiv, dar testul FISH i UPD
negative.

Teste genetice pentru PWS

Deoarece genetica PWS este att de complicat, de
obicei este nevoie de mai mult dect de un test pentru
a fi siguri dac cineva are PWS i de care anume
form sufer. Testele majore care snt folosite pentru
diagnosticarea PWS snt artate n tabelul de mai jos.
Care teste vor fi folosite i n ce ordine anume, va
depinde de un numr de considerente pentru fiecare caz
n parte (Vezi consideraii pentru testare).
Testele genetice necesit o mostr de snge de la fiecare
copil i, posibil, de la unul sau de la ambii prini.

2. n cazurile unde suspiciunea de PWS nu este att

de puternic sau unde diagnosticianul nu este att
de familiarizat cu PWS, metilarea ADN poate fi cel
mai bun test de nceput. Dei nu este larg accesibil,
acest test poate confirma sau exclude PWS la prima
testare. Dac testul de metilare este pozitiv, atunci
trebuie fcute teste suplimentare la acelai laborator
pentru a determina forma specific de PWS. Chiar
i diagnosticieni experimentai au diagnosticat
greit uneori copii ca avnd PWS, dei ei prezentau
n realitate sdr. Angelman (Ambele sindroame pot
produce hipotonie la nou nscut i ambele vor prezenta
o deleie a cromozomului 15 cu testul FISH). nceperea
investigrii cu testul de metilare va evita aceast
problem.
n cazurile mutaiilor de inactivare sau a altor rezultate
ale testelor rare, familiile pot necesita ulterior testarea
n laboratoare de cercetare, ambele pentru a avea un
diagnostic de acuratee i pentru a afla despre riscurile
lor de-a avea un alt copil cu PWS.

Familiile trebuie s ia n considerare testarea genetic

pentru PWS dac au:
un sugar cu tonus muscular sczut (hipotonie), for
slab de supt i dac este vorba despre un biat - dac
exist testiculi necobori;
un copil sau un adult care prezint un numr de
caracteristici ale PWS, care snt listate n criteriile
de diagnostic ale PWS (disponibile de la PWSA i
aprute pe web site ul: www.pwsausa.org); sau
un copil nediagnosticat care a fost testat pentru PWS
folosind teste ca acelea care snt disponibile astzi.

www.ipwso.org

GENETICA PWS: O Explicaie pentru noi toi

Teste genetice folosite pentru diagnosticul PWS

TEST

CE DETERMIN

CE NU DETERMIN

Analiza cromozomial cu Deleii extinse i alte anomalii

rezoluie nalt (examinare cromozomiale ca translocaii i
microscopic)
cromozomi supranumerari

Deleii mici, disomia

uniparental (UPD), mutaii
de inactivare

DISPONIBILITATEA
TESTULUI
Larg rspndit

Urmtoarele teste sunt clasicate ca teste moleculare

FISH
(pentru uorescena
hibridizrii in situ, adesea
efectuat simultan cu
analiza cromozomial)

Deleii de toate dimensiunile

UPD, mutaiile de inactivare, Larg rspndit

printele de la care provine
ecare mutaie 15 (o deleie
putnd nsemna e PWS e
sdr. Angelmann)

Studii de polimorsm
AND
(efectuate pentru
detectarea UPD; necesit
probe de snge de la ambii
prini i de la copil pentru
o mai mare acuratee)

De la care printe provine

cromozomul 15 (dac ambii
cromozomi provin de la mam,
copilul are PWS; dac ambii
cromozomi provin de la tat, este
un sdr. Angelmann); Poate detecta
de asemenea anumite deleii.

Mutaiile de inactivare,
anumite deleii.

Rspndire limitat

Testul de metilare a
ADN
(conrm sau elimin
diagnosticul de PWS cu o
acuratee de peste 99% )

Modelul de inactivare a regiunii

15q11-q13 (rezultatele normale arat
modelele motenite att de la mam
ct i de la tat; n PWS exist un
model motenit numai de la mam,
indiferent dac este o deleie, UPD
sau mutaie de inactivare)

Ce form (de clas

molecular) de PWS are
copilul: deleie, UPD sau
mutaie de inactivare

Rspndire limitat

i cu ultimele testri. Geneticianul va aranja ca o prob

de snge s fie trimis la un laborator specializat pentru
testare.
Pe Internet este disponibil gratuit o baz de date
cu laboratoarele i testele pe care le ofer pentru
boli specifice ca PWS. Directoratul laboratorului
de teste genetice (denumit anterior Helix) este
sponsorizat de ctre Sistemul de ngrijire a Sntii
Copilului din Seattle, Washington, i poate fi gsit
la: www.genetest.org. De notat, totui, c nu fiecare
laborator care efectueaz aceste teste figureaz n
aceast baz de date.
Sunai oficiul PWSA (USA) dac avei nevoie de
ajutor n aflarea unui genetician sau a unui centru de
testare (1 800-926-4797).

Despre testarea prenatal

Acum exist teste pentru diagnosticarea prenatal a
PWS. O familie care ateapt un copil se poate ntreba
dac s efectueze o testare dac a avut anterior un
copil cu PWS. Dei, n cele mai multe cazuri, riscul
dea avea un al doilea copil cu PWS este foarte mic,
testarea prenatal poate furniza asigurri importante
familiei c noul copil nu va fi afectat. Consilierea de
ctre un genetician experimentat poate ajuta familia s
neleag riscurile ei specifice i dac testarea ftului
este important n situaia lor.
Testarea prenatal pentru PWS poate fi fcut n
cazurile n care studiile genetice ale ftului (prin
mostre din vilozitile coriale sau amniocentez) arat
anomalii care s ntreasc suspiciunea de PWS. De
exemplu, ntr-un caz recent, un test cromozomial
de rutin din vilozitile coriale, fcut devreme la o
femeie nsrcinat, a demonstrat c anumite celule ale
ftului au prezentat 3 cromozomi 15 (denumii mozaic
de trisomie 15). Acest fapt a determinat medicul
s recomande un test molecular pentru disomia
uniparenatal matern n celulele restante. Rezultatele
testului au artat c ftul ar fi avut PWS prin UDP.

Concluzii
n ultimii 20 de ani, geneticienii au elucidat
numeroase mistere ale PWS. Acum, avnd la dispoziie
teste pentru toate cele trei forme genetice de PWS, tot
mai muli dintre copiii notri snt diagnosticai precoce
iar noi descoperim c exist o mai mare variaie a
sindromului dect s-a crezut nainte. Ce ne vor aduce
urmtorii 20 de ani? Cu siguran, cercettorii vor fi
capabili n curnd s ne spun care gene specifice snt
implicate n PWS i, mai trziu, ce anume fac aceste
gene. O dat cu extinderea cunotinelor genetice,
noi putem ncepe s ntrevedem soluii pentru PWS
bazate pe noile descoperiri. Pentru familii trebuie s fie

Cine trebuie s fac testarea?

Familiile care caut un diagnostic sau care snt
ngrijorate de riscul propriu, vor trebui s se adreseze
unui specialist genetician care este familiarizat cu PWS

www.ipwso.org

GENETICA PWS: O Explicaie pentru noi toi

ncurajator faptul c numeroi geneticieni descoper

n PWS un subiect fascinant de studiu. Dorim acestor
cercettori descoperiri care s schimbe viitorul copiilor
notri.

Refereni:
ASHG/ACMG Report. Diagnostic Testing for PraderWilli and Angelman Syndromes: Report of the ASHG/
ACMG Test and Technology Transfer Committee.
American Journal of Human Genetics 58:1085-1088.
www.faseb.org/genetics/acmg/pol-22htm
Butler, M.G. (1995) Prader-Willi Syndrome: A Guide
for Parents and Professionals. Visible Ink Incorporated.
New York.

Cele trei forme genetice de PWS

Dei ecare caz de PWS se datoreaz imposibilitii
copilului de-a primi gene active din regiunea specic
a cromozomului 15 patern, exist trei moduri diferite n
care acest fapt se poate petrece:
deleia patern aproximativ 70% din toate cazurile
de PWS. n cea mai comun form de PWS, lipsete
partea cromozomului 15 cu genele PWS inactivate,
motenit de la tatl copilului. n unele cazuri, seciunea
care a disprut (denumit deleie) este sucient de
mare pentru a identicat prin studiile cromozomiale
fcute microscopic; n alte cazuri, ea este prea mic dar
poate detectat cu ajutorul altor teste denumite FISH
(vezi tabelul de teste). De obicei, deleia se petrece din
motive necunoscute i nu pare a avea loc din nou ntr-o
alt sarcin. Tatl nu face sau nu a fcut nimic pentru a
produce anomalia i nici nu o poate preveni.
n cazuri rare de microdeleii sau atunci cnd
cromozomii se modic prin translocaii care pierd
genele din PWS, familia POATE avea un alt copil cu
aceeai boal. (n translocaii o parte din cromozom
se rupe i se ataeaz unui alt cromozom). Pentru
asemenea familii este deosebit de important testarea
ulterioar i sfatul genetic.
Disomia uniparental matern (UPD) aproximativ
25% din cazuri (UNIPARENTAL DISOMY)
n aceast form mai rar de PWS, copilul motenete
ambele copii ale cromozomului 15 de la un printe de la
mam. (matern nseamn mam; uniparental nseamn
un printe; disomie nseamn doi cromozomi). De
obicei, n aceste cazuri, dezvoltarea copilului ncepe cu
trei copii ale cromozomului 15 n oul matern. Mai trziu,
unul dintre cei trei se pierde i anume cel provenit din
spermatozoidul tatlui. Rezultatul are acelai efect ca i
o deleie: copilul nu are dou sau mai multe gene active

Cassidy, S.B. and Schwartz, S. (1998) Prader-Willi

and Angelman Syndromes: Disorders of Genomic
Imprinting. Medicine 77: 140-151.
Cassidy, S.B. (1995) Genetics of Prader-Willi
Syndrome. In Greenswag and Alexander, Management
of Prader-Willi Syndrome, Second Ed. Springer-Verlag.
New York.
Cassidy, S.B. (1998) Prader-Willi Syndrome.
GeneClinics www.geneclinics.org
Mills, P.L. (1999) Laboratory Testing for PraderWilli Syndrome. Unpublished paper. University of
Chicago Genetic Services.

care provin de la tat n scopul de-a exprimate

(adic de-a funciona). Dei exist dou copii complete
ale cromozomului 15 matern, genele cheie n regiunea
PWS snt inactivate. Deoarece eroarea n aceast form
de PWS debuteaz cu un cromozom suplimentar n
oul matern iar ovulele mai btrne snt predispuse la a
avea erori de acest tip, mamele mai n vrst snt mai
predispuse s aib copii cu aceast form de PWS dect
cele tinere. Chiar i aa, este improbabil naterea unui
alt copil n aceeai familie (fapt care nu s-a petrecut
pn n prezent). Atunci cnd un copil motenete doi
cromozomi 15 identici de la mam (dou copii ale
aceluiai cromozom mai adesea dect unul din ecare
dintre cromozomii proprii mamei) exist ansa de-a
avea unele probleme genetice n plus.
Mutaia de inactivare mai puin de 5% din cazuri
n cazuri foarte rare, genele PWS din cromozomul
patern snt prezente dar nu funcioneaz deoarece
procesul de inactivare, care le-ar cupla n mod
normal pentru aciune, nu apare. Procesul inactivrii
este controlat de un centru mic de inactivare de pe
cromozomul 15, n aceeai zon ca i genele importante.
Atunci cnd exist o mutaie care afecteaz acest
centru subire de control, imprintarea nu se petrece
iar genele PWS paterne nu vor funciona ntr-un mod
corespunztor. O mutaie poate apare brusc sau poate
prezent la nivelul cromozomului patern pe care
tatl l motenete de la mama sa. n acest caz, tatl
nu va avea PWS (deoarece anomalia este localizat
la nivelul cromozomului 15 matern), dar o poate
transmite copilului su. n acest caz, exist anse egale
ca ecare copil s primeasc cromozomul cu mutaia
n locul celui care funcioneaz corect. n acelai fel,
neamurile tatlui pot purta i transmite mutaia copiilor
lor. Pentru familiile care au copii cu aceast form de
PWS, snt deosebit de importante testrile ulterioare i
sfatul genetic.
Traducerea: Dr. Sorin Chibora, medic primar pediatru

to contact International Prader-Willi Syndrome Organisation: IPWSO - c/o B.I.R.D. Europe Foundation Onlus - via Bartolomeo Bizio, 1
36023 Costozza (VI) - Italia - tel/fax +39 0444 555557 - www.ipwso.org - e-mail: president@ipwso.org. | 1/2-07 8-2003 RU |