ANTIBIOTICE

Introducere
Printele chimioterapiei antiinfecioase este Paul Ehrlich, care dup numeroase
sinteze i cercetri asupra compuilor arsenicali obine n anul 1909 salvarsanul (compusul
606) activ asupra Treponemei pallidum i altor spirochete.
n anul 1929 Fleming descoper penicilina, secretat de mucegaiul Penicillium
notatum, dar introducerea ei n terapie s-a produs de abia dup un deceniu, fiind meritul a
doi chimiti de la Oxford, Florey i Chain.
Studiind aciunea bactericid a unor colorani, Domagk (1934) descoper c
prontozilul rou administrat la oareci i protejeaz de efectul letal al infeciei experimentale
cu streptococi beta-hemolitici, n ciuda faptului c in vitro este lipsit de activitate
bactericid. Trfoul i Niti (1935) arat c n organismul oarecilor prontozilul se
descompune ntr-un compus cu aciune bacteriostatic - sulfamida.
n trecut, sub denumirea de chimioterapice erau desemnate substanele
antimicrobiene obinute prin sintez chimic (sulfamide, sulfone, nitrofurani etc.) iar sub
cea de antibiotice substane de origine biologic, secretate de unele bacterii i mucegaiuri.
Cu timpul, ns, unele antibiotice s-au obinut mai uor pe cale sintetic dect pe cale
biologic (de exemplu cloramfenicolul), motiv pentru care termenul de chimioterapic
antiinfecios este utilizat astzi pentru orice substan folosit n tratamentul infeciilor,
indiferent de origine.
Introducerea chimioterapiei antiinfectioase a dus la o cretere spectaculoas a ratei de
supravieuire dup infecii. Din pcate, ns, rezultatele nceputului nu mai pot fi reeditate
deoarece utilizarea antibioticelor n infeciile bacteriene a determinat, n decurs de 50 de
ani, apariia sub presiune selectiv a fenomenului de rezisten. Ca urmare, producerea de
chimioterapice antiinfecioase a devenit o industrie care, fiind n permanent concuren
cu apariia tulpinilor rezistente, caut produi noi fa de care microorganismele s fie
sensibile.
Introducerea unui nou chimioterapic n practica medical este evaluat la 200
milioame de dolari i parcurge mai multe etape care dureaz aproximativ 10 ani.
1. CLASIFICARE
Chimioterapicele se clasific dup mai multe criterii, dintre care de importan medical
sunt:
1.1 Aciunea bactericid sau bacteriostatic asupra
microorganismelor
Un chimioterapic bacteriostatic, care oprete doar nmulirea bacteriilor, nu le va
putea elimina din esuturi fr intervenia factorilor rezistenei naturale i dobndite.
n lipsa mecanismelor acestora nici chimioterapicele bactericide nu sunt eficient
deoarece ntr-o populaie bacterian exist ntotdeauna cteva tulpini cu rezisten fenotipic,

aa-numitele tulpini persistente (persister) care apar n culturile in vitro cu o frecven de

1/106 -1/108. Dup ntreruperea chimioterapiei, aceste tulpini se vor nmuli i vor produce
recidive.
mprirea chimioterapicelor n bacteriostatice i bactericide este artificial, deoarece
aciunea static sau/i cid este condiionat i de concentraia chimioterapicului, timpul de
aciune i specia bacterian asupra creia acioneaz.
1.2 Mecanismul de aciune
1.3 Spectrul de aciune
Spectrul de aciune al unui chimioterapic antiinfecios este reprezentat de toate
speciile bacteriene sensibile la acel chimioterapic.
Spectrul natural cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic n
momentul introducerii sale n terapie.
Este foarte important ca medicului practician s cunoasc spectrul natural al
antibioticelor, deoarece atunci cnd nu exist posibilitatea efecturii antibiogramei el
va trebui s aleag un antibiotic la care microbul este n mod natural sensibil.
Prospectul care nsoete antibioticele indic medicului spectrul natural.
Spectrul actual al unui chimioterapic cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un
anumit antibiotic, la un moment dat, ntr-o zon limitat i depinde n mare msur de
antibioticele utilizate n zona respectiv. Spectrul actual este mai restrns dect cel natural,
deoarece n timpul scurs de la introducerea chimioterapicului n practic are loc apariia
tulpinilor rezistente.
2. FARMACOCINETIC
O chimioterapie antiinfecioas poate fi eficient numai dac n focarul infecios se
realizeaz concentraii de antibiotic biologic active asupra germenilor patogeni.
Concentraia minim inhibitorie (CMI) a unui antibiotic pentru o anumit tulpin
bacterian este cea mai mic concentraie care inhib complet multiplicarea tulpinii
respective.
Concentraia minim bactericid (CMB) a unui antibiotic pentru o tulpin este
concentraia minim care omoar tulpina. Cu ct CMI sau CMB sunt mai mici fa de
nivelul seric maxim pe care l poate atinge un antibiotic, cu att acesta este mai activ.
Majoritatea antibioticelor se administrez la intervale de timp fixe n funcie de
perioada de njumtire a antibioticului. n unele cazuri, timpul de njumtire este att de
scurt nct este necesar administrarea continu a antibioticului prin perfuzie.
La administrarea intermitent a unui antibiotic, concentraia plasmatic depinde de
doz, de intervalul administrrii, de absoria i eliminarea antibioticului. Cu ct perioada de

resorbie este mai lung cu att concentraia va fi mai mic. Prin eliminare se neleg
procesele prin care se inactiveaz principiul activ al unui antibiotic sau se elimin din
organism. De obicei eliminarea are loc prin filtrare glomerular sau prin secreie tubular.
Mai rar, unele antibiotice se pot elimina prin intestin, dup ce urmeaz un ciclu
enterohepatic de retrorezorbie sau sunt metabolizate n ficat prin reacii de oxidare,
reducere, hidroliz sau conjugare.
Raportul dintre concentraia sanguin a chimioterapicului i cea din focarul infecios
depinde de pe de o parte de diferitele proprieti fizico-chimice ale chimioterapicului iar
pe de alt parte de macroorganism. Constanta de disociere (pK), solubilitatea, dimensiunea
molecular a antibioticului i ali factori cum sunt perfuzarea diferitelor organe i esuturi,
pH-ul plasmei i n focarul infecios etc. influeneaz repartizarea regional i astfel raportul
dintre concentraia plasmatic i cea din focar.
3. TOXICITATE
Cu toate c antibioticele au o aciune selectiv asupra microbilor, ele pot avea efecte
secundare nefavorabile asupra macroorganismului uneori chiar i n doze terapeutice.
Acestea sunt:
efecte toxice propriu-zise. Acestea se datoreaz supradozrii relative sau absolute a
antibioticului i apar mai ales la pacieni cu tulburri ale funciei renale sau hepatice, la
gravide, la sugari, copii etc. Pentru a preveni apariia acestor efecte i a evita instalarea
efectelor cumulative (de exemplu ototoxicitatea streptomicinei), este obligatorie stabilirea
unei concentraii serice optime i urmrirea dozei totale de antibotic administrat,
reaciile alergice reprezint o problem serios a chimioterapiei. Utilizarea frecvent a
antibioticelor sub cele mai diverse forme (unguente, sprayuri etc.) crete posibilitatea de
sensibilizare. Cea mai grav form de sensibilizare este cea la penicilin, deoarece poate
produce oc anafilactic cu evoluie letal n lipsa unei intervenii terapeutice prompte i
competente,
efectele biologice se refer la modificarea florei normale a organismului, factor de
baz n rezistena natural antiinfecioas. Distrugerea florei normale duce la nmulirea
compensatorie masiv a unor germeni rezisteni care vor produce infecii
postantibiocoterapice greu de tratat. De pild, dup tratamente intempestive cu antibiotice
care distrug flora tubului digestiv se produc o infecii grave cu germeni din genul
Candida.
4. PRINCIPALELE CLASE DE AGENI TERAPEUTICI
ANTIBACTERIENI
4.1. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
4.1.1. Beta-lactaminele
Structur. Beta-lactaminele sunt un grup mare de antibiotice, care cuprinde
penicilinele i cefalosporinele. Structura chimic de baz este inelul beta-lactamic.

Mecanism de aciune. Beta-lactaminele inhib sinteza peretelui celular prin legarea

lor de enzimele care intervin n faza final a acestui proces (PBPs - penicillin binding
proteins).
Inhibiia acestor enzime mpiedic legarea transversal a lanurilor de polizaharide cu
acumularea consecutiv a subunitilor de murein. Acestea, la rndul lor, activeaz un sistem
enzimatic autolitic care va duce la liza celulei bacterian.
n mod fiziologic, acest sistem autolitic este responsabil de scindarea peretelui
celular dup diviziunea celulei bacteriene i este supus unui puternic control negativ prin
inhibitori. Aceti inhibitori se elibereaz sub aciunea betalactaminelor i enzimele
autolitice se vor sintetiza n cantiti nepotrivite, distrugnd arhitectura peretelui celular.
Ca urmare se va produce liza celulei bacteriene sub aciunea presiunii mari din interior.
Toxicitatea. Beta-lactaminele sunt netoxice, dar produc frecvent alergii. Astfel,
administrarea penicilinei la pacieni sensibilizai duce la declanarea fenomenelor
alergice de tip I, a cror intensitate poate merge pn la oc anafilactic cu edem glotic,
bradicardie i moarte. Este cu desvrire contraindicat administrarea penicilinei n condiii
ambulatorii la persoane la care nu s-a testat sensibilitatea la penicilin sau interpretarea
testului nu este sigur deoarece, n cazul declarii ocului anafilactic, este necesar o
intervenie prompt, calificat care, n general, nu este posibil dect n condiii oferite de
spital.
Rezistena bacteriilor la beta-lactamine. Principalul mecanism prin care se
instaleaz rezistena la beta-lactamine este secreia de beta-lactamaze care vor inactiva
antibioticul nainte de legarea sa de peretele bacterian. n principiu, ele se mpart n
penicilinaze i cefalosporinaze i prezint activitate ncruciat, fiind active una n locul
celeilalte. Genele care codific sinteza acestor enzime pot fi prezente att n cromozom ct
i n plasmide.
La bacteriile gram-pozitive, cantitatea de beta-lactamaz secretat crete proporional
cu cantitatea de antibiotic prezent n mediu, astfel nct activitatea enzimelor nu poate fi
depit prin creterea dozei administrate. Rezistena prin beta-lactamaze este foarte rspndit
la aceste bacterii, astfel c stafilococii aurii trebuie considerai rezisteni la penicilin, cu
excepia situaiei n care antibiograma indic sensibilitate.
Rezistena la beta-lactamine a bacteriilor gram-negative s-a instalat mai lent. n anul
1974, 100 % din tulpinile de Haemophilus influenzae (agent etiologic important al
meningitelor i al infeciilor pulmonare la copii) erau sensibile la ampicilin, iar n 1975,
15-20% au devenit rezistente prin secreia unei beta-lactamaze. Genele care codific
producerea acestei enzime sunt situate pe un plasmid transferabil. Acelai lucru s-a
ntmplat i la gonococ. Acesta era extrem de sensibil la penicilin la introducerea acesteia
n practica medical. Cu anii, ns, dozele de penicilin necesare tratamentului au crescut, iar
astzi se menioneaz tot mai frecvent tulpini rezistente la penicilin. Genele responsabile
de sinteza beta-lactamazei la gonococ se afl situate pe un transpozon care se transmite nu
numai printre tulpinile de gonococi, ci i la alte bacterii gram-negative.
Alte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la betalactamine sunt scderea
permeabilitii nveliurilor bacteriene i modificarea intei antibioticului n aa fel nct
acesta s nu se mai poat lega de structurile bacteriene respective. Mecanismul este foarte
important, deoarece modificarea proteinelor de care se leag beta-lactaminele de peretele
celular confer tulpinii respective rezisten la toate beta-lactaminele. Acest tip de rezisten

se ntlnete la tulpinile de stafilococi din spital, deci cu mare potenial nosocomial.

Depistarea acestor stafilococi se face prin testarea sensibilitii la meticilin, deoarece
rezisten la meticilin (MRSA1) semnific rezisten la toate beta-lactaminele.
Peniciline sunt produse de mucegaiul Penicillium notatum i Penicillium
chrysogenum avnd n structura lor un nucleu comun, acidul 5-aminopenicilanic. Prin
nlocuirea sau adausul unor radicali se obin penicilinele semisintetice cu spectru mai
larg i stabile faa de penicilinaze.
Cefalosporine i cefamycine. Cefalosporinele sunt antibiotice beta-lactamice, ce au
ca parte activ acidul 7-amino-cefalosporanic i care se extrag din mucegaiul Acremonium.
Cefalomycinele sunt nrudite cu cefalosporinele, diferena constnd n nlocuirea sulfului
din inelul dihidrothizinic cu oxigen. Ele au acelai mecanism de aciune ca i penicilinele,
avnd ns un spectru mai larg, o rezistena mai bun fa de aciunea betalactamazelor i
proprieti farmacokinetice superioare.
Subliniem c cefalosporinele de-a doua i a treia generaie sunt mai puin active
asupra cocilor gram-pozitivi dect cele de prim generaie. Ele nu sunt active asupra
tulpinilor de Streptococcus pneumoniae rezistente la penicilin, a celor de stafilococi
rezisteni la meticilin, pe enterococi sau listerii. Este deci o greeal administrarea n
infecii produse de coci gram-pozitivi a cefalosporinelor de generaie recent n ideea c
ele sunt superioare penicilinelor. Este, de asemenea, important faptul c tulpinile de
Enterobacter, Serratia i Pseudomonas dezvolt foarte repede rezisten fa de aceste
antibiotice.
4.1.2. Glicopeptidele
Sunt polipeptide cu molecul mare, fiind reprezentate de vancomicin i teicoplanin. Se
obin din Streptomyces orientalis. Au un spectru de aciune ngust fiind active numai
asupra bacteriilor gram-pozitive.
Vancomicina i teicoplanina interfereaz elongaia peptidoglicanului, fiind bactericide
n faza de multiplicare a bacteriilor.
Administrarea lor este indicat n infeciile produse de bacterii gram-pozitive
rezistente la betalactamine i la pacieni alergici la peniciline. Bacteriile gram-negative
sunt natural rezistente la glicopeptide, deoarece acestea au molecula prea mare pentru a
putea ptrunde prin membrana extern a peretelui celular.
Glicopeptidele sunt alergene, nefro i ototoxice, evitndu-se utilizarea lor la pacienii
cu afeciuni renale.
Rezistena bacteriilor la glicopeptide se transmite prin intermediul plasmidelor
conjugative i este destul de rar. S-au semnalat totui tulpini rezistente de enterococi,
stafilococi, listerii, leuconostoc etc.
4.1.3. Bacitracina
Bacitracina este un antibiotic cu structura polipeptidic care din cauza toxicitii
ridicate se utilizeaz doar n aplicaii locale n infeciile cutanate. Este activ numai pe
bacteriile gram-pozitive prin mecanisme multiple: mpiedic sinteza peretelui celular prin

inhibiia unei enzime ce transport precursorii peptidoglicanului, altereaz membrana

celular i perturb transcripia ARN.
4.1.4. Isoniazida, cicloserina i etionamida
Aceste chimioterapice se utilizeaz n tratamentul tuberculozei. Cicloserina inhib dou
enzime care catalizeaz sinteza peretelui celular, iar etionamida i izoniazida interfereaz
multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. Rezistena se instaleaz prin scderea
permeabilitii peretelui celular i modificarea moleculelor int.
4.2. Ageni tensioactivi ce lezeaz membrane citoplasmatic
Polimixinele. Polimixina B i colistinul (polimixina E) sunt antibiotice cu o structur ciclic
polipeptidic cu aciune bactericid i asupra bacteriilor n faz de laten.
Gruprile amino libere acioneaz asupra membranei celulare asemntor detergenilor
cationici, distrugnd structurile fosfolipidice ale acesteia. Sunt active numai pe bacili
gram-negativi (inclsiv pe Pseudomonas) cu excepia speciilor de Proteus i se
administreaz local n otite externe, infecii oculare i infecii cutanate. Ele nu se absorb
pe cale oral, iar administrarea sistemic s-a abandonat din cauza nefrotoxicitii ridicate.
4.3. Inhibitori ai sintezei proteice
4.3.1.Aminoglicozidele
Structur. Aminoglicozidele se extrag din speciile Micromonospora i Streptomyces.
Ele conin n molecula lor streptidin sau 2-dezoxistreptidin. Prin adugarea unor radicali
diferii se obin preparate noi, semisintetice.
Mecanism de aciune. Aminoglicozidele sunt bactericide prin blocarea legrii
formylmethionyl-tRNA de ribozomi, mpiedicnd practic iniierea sintezei lanurilor
polipeptidice i determin, de asemenea, o decodificare incorect a informaiei de pe mRNA prin legarea lor ireversibil de ribozomi.
Spectrul de aciune cuprinde mai ales bacili gram-negativi, dar i unele bacterii
gram-pozitive. Streptococii i flora bacterian anaerob sunt n mod natural rezistente la
aminoglicozide. Toate aminoglicozidele sunt active fa de bacilii tuberculoi, dar din
cauza toxicitii unui tratament ndelungat se utilizeaz doar streptomicina.
Toxicitatea aminoglicozidelor. Antibioticele acestei familii sunt nefro i ototoxice,
dozele terapeutice fiind practic egale cu cele toxice. La pacienii care sunt supui
tratamentului cu aminoglicozide se urmrete n mod obligatoriu funcia renal.
Rezistena la aminoglicozide. Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile devin
rezistente este secreia unor enzime (acetilaze, fosforilaze, nucleotidiltransferaze) care
altereaz structura aminoglicozidelor. Sinteza lor este codificat de plasmide transferabile
de la o specie la alta. La acest mecanism se mai adaug scderea permeabilitii peretelui

celular, alterarea mecanismului de transport prin membrana citoplasmatic i modificarea

unor molecule int de pe ribozomi astfel nct legarea antibioticului este mpiedicat.
4.3.2. Tetraciclinele
Structur. Tetraciclinele au o structura ciclic cu posibiliti multiple de ataare a unor
radicali diferii.
Mecanism de aciune. Sunt antibiotice bacteriostatice, care inhib sinteza proteic prin
blocarea atarii moleculelor de aminoacyl-tRNA de ribozomi. Acest efect nu se exercit
numai asupra celulei bacteriene, ci i asupra celulei de tip eucariot. Tetraciclinele se
absorb optim pe cale digestiv i se elimin pe cale renal. Sunt antibiotice cu penetrare
intracelular.
Spectru de aciune i utilizare. Principalii reprezentani ai acestei familii sunt
tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclin, dimetilclortetraciclina, doxicilclina,
minociclina, vibramicina etc. Ele au un spectru foarte larg, care cuprinde practic toate
bacteriile inclusiv micoplasmele i bacteriile cu habitat intracelular (chlamydii i rickettsii).
Utilizarea lor se restrnge ns din cauza rezistenei din ce n ce mai pronunate a
bacteriilor fa de aceste antibiotice.
Toxicitatea. Administrarea tetraciclinelor duce la o perturbare a florei normale a
intestinului favoriznd dezvoltarea n exces a unor bacterii (S.aureus) sau fungi
(Candida) cu producerea consecutiv a unui sindrom diareic greu de tratat.
Tetraciclinele perturb metabolismul osos, motiv pentru care nu se administreaz la
gravide i copii. La copii se depune n dini determinnd o colorare maronie a acestora.
Administrarea sistemic a tetraciclinelor se evint din cauza hepatotoxicitii.
Rezistena la tetracicline este foarte rspndit i se transmite prin transpozoni.
Mecanismul const n modificarea structurii unor proteine ale membranei citoplasmatice i
printr-un eflux activ de antibiotic din celul.
4.3.3.Cloramfenicolul
Structura. Cloramfenicolul conine un nucleu nitrobenzenic de care se leag un
radical n poziia para.

Mecanismul de aciune const n blocarea producerii legturilor peptidice ntre

aminoacizi. Are acelai efect i asupra celulei eucariote, fiind deci toxic i pentru aceasta.
Absoria este optim n tubul digestiv, administrarea obinuit fiind cea oral. n
anumite situaii se poate administra i pe cale sistemic. Cloramfenicolul traverseaz bariera

hematoencefalic i are penetraie intracelular bun. Este inactivat prin conjugare n ficat i
eliminat pe cale renal.
Spectru de aciune i utilizare. Spectrul de aciune este foarte larg cuprinznd
bacterii gram-pozitive, gram-negative, aerobe i anaerobe, inclusiv bacteriile cu habitat
intracelular, cum sunt chlamydiile i rickettsiile.
Toxicitatea. Cloramfenicolul este un antibiotic imunodepresor, foarte toxic, a crui
administrare trebuie evitat. Este contraindicat la gravide, sugari i copii. El acioneaz
asupra mduvei osoase datorit structurii sale nitrobenzenice, putnd produce aplazie
medular. Toxicitatea se manifest sub 2 forme:
- toxicitatea dependent de doz, dup administrare ndelungat de cloramfenicol, i
- toxicitatea prin mecanism alergic, care duce la anemie aplastic ireversibil
(1/24.000).
Rezistena la cloramfenicol. Este codificat de plasmide i const n sinteza unei
acetiltransferaze intracelulare care mpiedic legarea cloramfenicolului de moleculele int
de pe ribozomi.
4.3.4. Macrolidele
Structur. Macrolidele sunt antibiotice cu structur ciclic i se obin din Streptomyces
eritreus. Cel mai frecvent utilizat macrolid este eritromicina.
Mecanism de aciune. Macrolidele se leag de ribozomi blocnd translocarea
lanului peptidic n timpul sintezei sale. Sunt antibiotice bacteriostatice i bactericide n
funcie de doza. Absorbia are loc pe cale digestiv. Distribuia lor este foarte bun
deoarece ele penetreaz i intracelular. Eliminarea are loc pe cale biliar i doar o mic parte
prin urin. Sunt antibiotice relativ netoxice.
Eritomicina este activ pe cocii gram-pozitivi aerobi i anaerobi, spirochete i nlocuiete
penicilina la pacienii alergici. Se administreaz i n infeciile produse de Legionella
pneumophyla i Campylobacter jejuni. La pacienii la care este contraindicat tetraciclina
(copii, gravide) se utilizeaz n tratamentul infeciilor chlamydiene.
Alte macrolide, introduse relativ recent n practca medical, sunt roxitromicina,
claritromicina i azitromicina. Ele au o activitate antibacterian superioar eritromicinei,
azitromicina fiind folosit n doz unic n tratamentul infeciilor chlamydiene.
Rezistena bacteriilor la macrolide, n special la eritromicin, este n cretere i se
transmite prin plasmide. Mecanimsul biochimic const n metilarea adeninei din ARN.
Tulpinile ce au dobndit rezisten la macrolide sunt implicit rezistente la lincosamide.
4.3.5. Lincosamidele
Sunt reprezentate de lincomicin i clindamicin. Ele se leag de ribozomii celulelor
procariote, mpiedicnd formarea legturii peptidice. Aciunea lor este bacteriostatic.
Clindamicina se poate administra oral i pe cale sistemic. Nu traverseaz bariera
hematoencefalic ns difuzeaz foarte bine n esutul osos, fiind indicat n tratamentul
osteomielitelor stafilococice. Este metabolizat n ficat i se elimin pe cale digestiv.

Spectrul de aciune este asemntor eritromicinei, dar este mai activ pe bacteriile
anaerobe gram-pozitive (clostridii) i gram-negative (genul Bacteroides).
Clindamicina nu este toxic, dar administrarea dozelor mari distruge flora intestinal
cu producerea unei colite pseudomembranoase cu Clostridium difficile, bacterie natural
rezistent la clindamicin.
4.3.6. Acidul fusidic
Este un chimioterapic cu structur sterolic care blocheaz sinteza proteic prin legarea
sa de factorul de elongaie al lanului polipeptidic, de guanozin-fosfat i de ribozomi.
Se poate administra pe cale oral i intravenos avnd o penetrare bun n esuturi,
inclusiv n esutul osos. Se metabolizeaz n ficat i este eliminat prin bil.
Spectrul de aciune cuprinde mai ales cocii gram-pozitivi, fiind indicat n infeciile
cu stafilococi rezisteni la beta-lactamine. Se recomand asocierea cu alte antibiotice
pentru a preveni instalarea rezistenei.
Toxicitatea este moderat, acidul fusidic producnd rar icter i tulburri gastrointestinale.
4.4. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
4.4.1.Rifamicinele
Rifamicinele sunt derivai semisintetici al rifamicinei B care se obine din
Streptomyces mediterranei. Ele se leag de RNA-polimeraza DNA-dependent blocnd
sinteza de RNA, avnd aciune bacteriostatic i bactericid.
Este foarte activ fa de cocii gram-pozitivi, administrndu-se i n infeciile
stafilococi meticilino-rezisteni. Acioneaz, de asemenea, asupra bacilului tuberculos.
Rezistena la acest chimioterapic se instaleaz relativ repede.
4.4.2.Quinolonele
Sunt chimioterapice de sintez ce blocheaz DNA-giraza care rspunde de
suprahelicarea ADN.
Prima quinolon, negramul, s-a folosit mult n tratamentul infeciilor urinare, datorit
activitii sale asupra bacililor gram-negativi. n prezent se utilizeaz mai rar datorit
toxicitii sale pe de o parte i apariiei tulpinilor rezistente pe de alt parte.
Fluoquinolonele mai recente, cum sunt ciprofloxacinul, norfloxacinul, ofloxacinul
etc., au o activitatea superioar negramului prin spectrul lor foarte larg ce cuprinde i
bacilului piocianic.
n afar de norfloxacin, care se administreaz mai ales n infecii urinare, ele se
utilizeaz i n infecii sistemice cu bacterii gram-negative. Spectrul lor cuprinde i
rickettsiile, chlamydiile. De asemenea, sunt indicate n tratamentul febrei tifoide,
deoarece sunt capabile s previn starea de purttor sntos. Sunt active i asupra stafilococilor,
dar au o activitate slab pe streptococi, enterococii fiind chiar rezisteni.

4.4.3.Sulfamidele
Sulfamidele se aseman structural cu acidul paraaminobenzoic, grupul para-amino
fiind esenial pentru activitatea sulfamidelor.
Mecanismul de aciune al sulfamidelor este competitiv. Atunci cnd ele se gsesc n
mediu n cantiti superioare acidului paraaminobenzoic, necesar sintezei de acid folic, l
vor nlocui pe acesta n metabolismul bacterian blocnd astfel sinteza de acid folic i
implicit pe cea de DNA. Sulfamidele sunt chimioterapice bacteriostatice. Bacteriile care
nu sintetizeaz acid folic ci I iau din mediul nconjurtor sunt n mod natural rezistente la
sulfamide.
Sulfamidele se administreaz pe cale oral, se metabolizeaz n ficat i se elimin prin
urin. Ele se utilizeaz mai ales n infeciile urinare, spectrul lor de aciune cuprinznd
bacilii gram-negativi (cu excepia bacilului piocianic). Cele mai cunoscute sulfamide
sunt Sulfanilamida, Sulfamethoxazol, Sulfurazol, Ftalilsulfatiazol etc.
Rezistena la sulfamide este foarte rspndit, antibiograma fiind obligatorie nainte de
recomandarea lor.
Sulfamidele sunt lipsite n general de efecte toxice, dar pot da alergii cutanate i
ocazional depresii medulare.
Un chimioterapic deosebit de valoros este biseptolul (cotrimoxazol, septrin), care
rezult din combinarea sulfametoxazolului cu trimetoprimului. Aciunea lor este sinergic i
depete cu mult suma aciunii ambelor substane. Are spectru larg pe cocii gram-pozitiv i
negativ, bacili gram-pozitivi i negativi, fiind folosit n afar de infeciile urinare n
infecii respiratorii i sistemice. Ca efecte secundare poate produce neutropenie.
Sulfonele sunt substane nrudite sulfamidelor. Dintre ele amintim Dapsona folosit
n tratamentul leprei.

5. REZISTENA BACTERIILOR LA ANTIBIOTICE

Se deosebesc dou tipuri de rezisten a bacteriilor la antibiotice:
- rezistena natural, care este un caracter de specie, determinat genetic, deci absolut,
i
- rezistena dobndit, care apare la tulpinile unor specii natural sensibile la un
anumit antibiotic. Ea este relativ, deoarece desemneaz rezistena unei tulpini la
concentraiile de antibiotic utilizate n terapie.
Numrul tulpinilor cu rezisten dobndit este n continu cretere, n apariia acestui
fenomen eseniale fiind:
5.1. Mecanismele rezistenei dobndite
Rezistena la antibiotice se instaleaz prin mecanisme negenetice i genetice.
Mecanismele negenetice, de importan mai redus, constau n esen n:

 inactivitatea metabolic a celulei bacteriene. O serie de antibiotice acioneaz numai

n faza de multiplicare a bacteriilor. Astfel, de pild, micobacteriile supravieuiesc n
esuturi ani de zile inactive din punct de vedere metabolic, fr a se nmuli, rezistnd
astfel la aciunea antibioticelor bacteriostatice;
lipsa intei de atac pentru antibiotic. Formele L ale bacteriilor (cele care au
pierdut peretele celular) sunt foarte rezistente la antibioticele care acioneaz asupra
acestei structuri celulare (beta-lactamine).
Mecanismele genetice prin care o celul bacterian dobndete rezistena sunt cele ale
variabilitii bacteriene: mutaia i adausul de material genetic (transformare, transducie,
conjugare i transpoziie).
O celul bacterian poate deveni rezistent la un antibiotic printr-o singur mutaie (onestep mutation). Astfel rezistena la streptomicin poate fi dobndit prin alterarea unei
proteine ribozomiale, iar schimbarea unui singur aminoacid din dehidropteroat-sintetaz,
enzim necesar sintezei de acid folic, scade afinitatea bacteriei pentru sulfamide.
Rezistena se poate instala i prin mutaii succesive (multistep), ca, de exemplu,
rezistena la penicilin a gonococului.
Mecanismul cel mai frecvent prin care se instaleaz rezistena la antibiotice este
transferul plasmidelor de rezisten (sau plasmide R) dela o bacterie la alta. Acest tip de
rezisten infecioas sau epidemic transmisibil printre bacterii a fost descris pentru
prima oar de cercettori japonezi, la tulpinile de Shigella. Plasmidele R pot conine
determinani genetici care codific rezistena la unul sau mai multe antibiotice ce aparin
unor familii diferite, deci cu structur diferit.
Plasmidele pot trece barierele de specie, astfel c aceleai gene de rezisten R se
regsesc la bacterii ce aparin unor specii diferite. De exemplu, plasmidul TEM-1, cel mai
frecvent plasmid ce codific sinteza beta-lactamazei la enterobacterii, este regsit la
Neisseria gonorrhoeae (gonococ) i H. influenzae.
Numrul factorilor R de pe un plasmid de rezisten se pot nmuli prin intermediul
transpozonilor (gene sltree) deoarece acetia se pot integra att n cromozom precum i
n plasmide. Unii supergermeni izolai n spitale pot avea pn la 15 factori de rezisten
R. Stabilitatea lor este mai mare dac se integreaz n cromozom, diseminarea lor
depinznd deci de rapiditatea multiplicrii bacteriene. Translocarea transpozonilor este
posibil din cromozom n plasmide i chiar de la plasmidele netransmisibile le cele
transmisibile, ceea ce permite o diseminare foarte rapid a genelor de rezisten printre
bacterii.
5.2. Suportul biochimic al rezistenei
Caracterele noi pe care le dobndete celula bacterian rezistent, mecanismele
biochimice prin care eludeaz aciunea antibioticului sunt n prinicipiu urmtoarele:
inactivarea chimioterapicului prin producerea unor enzime inhibitoare. Astfel de
enzime sunt, de pild, betalactamazele care hidrolizeaz inelul betalactamic al penicilinelor
i cefalosporinelor, aminoglicozidazele cu aciune antibioticelor aminoglicozidice
(streptomicin, gentamicin etc.), acetiltransferaza care inactiveaz cloramfenicolul etc.
Secreia lor este cidificat n general de plasmide R,

 transformarea intelor moleculare sensibile n inte rezistente. Acest mecanism

presupune o modificare la nivelul structurii de care se ataeaz antibioticul astfel nct
accesul antibioticului s nu mai aib loc. Spre exemplu, rezistena la quinolone se bazeaz
pe modificarea unei subuniti A DNA-girazei, care constituie chiar locul de aciune al
quinolonelor,
scderea concentraiei antibioticului n celula bacterian se realizeaz prin scderea
permeablitii peretelui celular i a membranei citoplasmatice, sinteza de ctre bacterie a
unui numr crescut de situsuri de combinare cu antibioticul, sinteza unor metabolii
antagoniti, folosirea unei ci metabolice care ocolete substana inhibat de antibiotic i un
eflux activ de antibiotic,
realizarea unui eflux activ prin proteine transportoare, situate n membrana
citoplasmatic, ce realizeaz un eflux superior influxului de antibiotic.
5.3. Transformarea unei tulpini ntr-o populaie rezistent
ntr-o populaie de bacterii sensibile exist ntotdeauna un numr redus de tulpini
rezistente. nlocuirea populaiei sensibile cu una rezistent se realizeaz prin selecie. De
pild, dac intestinul gros este populat de E.coli sensibil la tetraciclin i n populaia
respectiv exist o singur tulpin rezistent la tetraciclin, administrarea acestui antibiotic va
elimina ntreaga populaie, cu excepia tulpinii respective. Acesta, nemaifiind supus
competiiei, se va muli n mod compensator i va nlocui populaia disprut.
Tulpinile rezistente se pot transmite de la purttorul tulpinii la un alt organism prin
contact direct. Purttorii cei mai frecveni de tulpini cu multirezisten fac parte din
personalul medical din spitale. Datorit utilizrii antibioticelor se formeaz cantiti mari de
aerosoli ncrcai cu aceste substane, pe care personalul medical le inhaleaz zilnic. n
acest fel tulpinile sensibile de Staphylococcus aureus, de exemplu, din faringele i
vestibulul nazal al unei persoane vor disprea, dar vor persista cele cteva tulpini
rezistente ce vor repopula faringele.
Tulpinile periculoase de spital sunt acelea care au patogenitatea maxim caracteristic
speciei, fiind totodat multirezistente la antibiotice. Ele aparin n general speciilor
purttoare de fR, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Escherichia, Staphylococcus aureus
etc. Este firesc ca aceste tulpini s apar n spital, deoarece aici se aplic frecvent
antibioticoterapia i tulpinile au posibilitatea de a se dezvolta n organisme cu aprarea
antiinfecioas deficitar. Ele pot duce la apariia epidemic a unor infecii nosocomiale cu
evoluie grav.
Tulpinile multirezistente pot proveni i din mediu nconjurtor, mai ales din alimente.
Unii cresctori de animale administreaz acestora necontrolat antibiotice care selecteaz din
flora normal a animalelor tulpinile rezistente.
6. TESTAREA ACTIVITII ANTIBACTERIENE A
CHIMOTERAPICELOR
Exist, n principiu, dou posibiliti de testare a activitii antibacteriene a
chimioterapicelor: antibiograma n diluii i antibiograma difuzimetric.

Prin antibiograma n mediu lichid, n diluii crescnde de antibiotic se poate stabili

precis concentraia minim inhibitorie (CMI) i concentraia minim bactericid (CMB) a
antibioticului fa de o anumit specie bacterian. Se folosete n cercetare, deoarece este
pretenioas din punct de vedere tehnic, presupune un consum mare de materiale i depete
n general necesitile clinice. Principiul antibiogramei n diluii este ilustrat n urmtoarea
figur:
n examenele bacteriologice de rutin se utilizeaz antibiograma difuzimetric, n
mediu solid, dup tehnica Kirby-Bauer. Ea const n nsmnarea tulpinii de cercetat pe
suprafaa unui mediu solid i aplicarea unor microcomprimate de antibiotice pe suprafaa
mediului. Dup o termostatare de 16 ore se apreciaz sensibilitatea germenelui n funcie
de diametrul zonei de inhibiie care apare n jurul microcomprimatului de antibiotic.
Fiecare firm productoare de microcomprimate livreaz, mpreun cu acestea, o list din care
rezult coresponden diametrului zonei de inhibiie msurat n mm i sensibilitatea la
fiecare microcomprimat.
Recent s-a introdus o alt variant de antibiogram pe mediu solid, testul E, care
permite stabilirea precis a CMI. n loc de microcomprimate se aplic pe mediul de cultur
nsmnat fii de hrtie de filtru impregnate cu antibiotic n concentraie crescnd. Astfel,
la un capt al fiei concentraia este minim iar la cellalt capt maxim. Dup diametrul zonei
de inhibiie corespunztoare fiecrei concentraii se va putea calcula CMI.
Cunoscnd CMI pentru antibioticele la care un germene este sensibil, nivelul seric
maxim care se poate realiza i capacitatea de difuziune a antibioticului n focarul infecios
se va putea alege varianta optim de tratament.
7. UTILIZAREA ANTIBIOTICELOR
Antibioticul ideal ar trebui s aib urmtoarele caliti:
- toxicitate selectiv pentru celula bacterian,
- spectru larg de aciune,
- activitate bactericid,
- s fie lipsit de toxicitate pentru macroorganism,
- timp lung de njumtire,
- penetraie optim n esuturi.
Tratamentul corect trebuie s in cont de:
particularitile agentului infecios
a) etiologia infeciei. n lipsa posibilitii efecturii antibiogramei, medicul practician
trebuie s cunoasc sensibilitatea natural a microbului respectiv i s fie informat asupra
procentajului de tulpini care au dobndit rezisten la antibiotice. Spre exemplu,
Escherichia coli este n mod natural sensibil la Ampicilin, dar statisticile efectuate pe
antibiogramele din diferite laboratoare arat c 80% din tulpinile izolate au devenit
rezistente.n consecin, se evit administrarea acestui antibiotic n infecii urinare;
b) semnificaia germenilor izolai din produsele patologice. Izolarea din zone
normal sterile a oricrui microb are o semnificaie patologic. Implicaia etiologic a unui

germene condiionat patogen izolat dintr-un produs natural contaminat este discutabil i
trebuie interpretat cu pruden. Astfel, dup un tratament prelungit cu antibiotice pe cale
oral se modific flora faringelui predominnd specii selectate cum ar fi, de exemplu
Pseudomonas sau Enterobacter. n acest caz nu se va interveni n nici un caz cu
antibiotice, ci dimpotriv se vor evita pentru a crea condiii reinstalrii florei normale.
proprietile chimioterapicului
mecanismul de aciune,
absorbia, distribuia, metabolizarea i calea de eliminare,
spectrul de aciune,
calea de administrare, dozarea chimioterapicului i infeciile n care se utilizeaz,
toxicitatea,
costul tratamentului.
Ori ce cte ori este posibil se indic efectuarea antibiogramei. n anumite cazuri, se
poate efectua antibiograma direct, din produs, pentru a oferi clinicianului ct mai repede
indicaii terapeutice. n continuare se va izola agentul etiologic n cultur pur i se va
efectua antibiograma pe specii izolate.
starea pacientului
Dat fiind c o mare parte din agenii antiinfecioi au i efecte toxice, trebuiesc
cunoscute eventualele suferine hepatice i renale, precum i statusul imunologic al
pacientului.
Terapia combinat. Prin utilizarea concomitent a dou sau mai multor antibiotice se
obine o lrgire a spectrului de aciune, necesar n infecii cu germeni cu rezisten diferit.
De asemenea, se ntrzie instalarea rezistenei la antibiotice a tulpinilor (ca de exemplu
n tuberculoz).
Trebuie inut ns cont de faptul c dou antibiotice administrate concomitent pot
aciona n mod diferit:
indiferent, atunci cnd aciunea lor nu se influeneaz reciproc;
aditiv, cnd activitatea lor este mai puternic antibacterian dect suma activitii
lor individuale (trimetoprim +sulfametoxazol + biseptol);
antagonic, cnd efectul antibacterian este mai mic. n general, antagonice sunt
antibioticele bacteriostatice cu cele bactericide n faza de replicare a bacteriilor.
Administrarea necontrolat i inutil de antibiotice va duce la perturbarea ecologic a
florei bacteriene normale, factor esenial n aprarea natural antiinfecioas pe de o parte i
nlocuirea acesteia, prin selecie, cu tulpini cu rezisten multipl.
Dac apariia rezistenei la antibiotice este un fenomen genetic natural care nu
poate fi mpiedicat, selecia tulpinilor multirezistente, transformarea lor n populaii
rezistente i rspndirea lor poate fi ntrziat de medic. n acest scop, n rile dezvoltate
rezistena tulpinilor bacteriene izolate este monitorizat pe plan local i naional iar
informaiile prelucrate sunt puse permanent la dispoziia personalului medical, astfel
nct cei care prescriu antibioticele s fie informai asupra rezistenei dobndite a

germenilor din zona lor geografic i s aibe posibilitatea alegerii corecte a agenilor
antiinfecioi terapeutici.
Chimioterapia antifungic i antiviral vor fi tratate n capitolele de micologie i
virusologie.