Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cancerul prostatei
-
epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de prostat (CP) reprezint una din cele mai frecvente neoplazii n rile cu speran
de via crescut, riscul crescnd progresiv cu vrsta. Incidena CP n Uniunea European este
de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an. CP este al doilea
cancer masculin dup cel bronho-pulmonar. n 2004, s-au nregistrat 237.800 cazuri de CP n
Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a patra cauz de deces prin cancer
la brbat dup CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2].
Vrsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienii decedai prin alte cauze, un CP
localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre brbaii cu vrste cuprinse ntre 20-29 ani i
la 83% dintre cei n categoria 70-79 ani [3].
Screening-ul brbailor sntoi utiliznd antigenul prostatic specific (PSA) crete incidena
CP i conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalitii prin CP nu este
cunoscut [21].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CP sunt:
Vrsta naintat
Istoricul familial (riscul crete de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP)
Rasa (n S.U.A., incidena la negri > albi > asiatici)
Localizare geografic (inciden redus n Asia, crescut n Scandinavia i S.U.A)
Alimentaia (consumul crescut de grsimi animale) posibil, dar nu definitiv [4].
Chemoprevenia cu finasterid (inhibitor de 5--reductaz tip II) poate preveni CP cu grad
sczut sau mediu, dar crete incidena CP de grad crescut [5].
HISTOLOGIE
Adenocarcinoamele reprezint marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70% din
adenocarcinoamele prostatice apar n zona periferic, 20% n cea tranziional i 10% n zona
central. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale (n majoritatea
ductelor, se proiecteaz n uretr), carcinoame tranziionale (n interiorul ductelor, cu extensie
minim la acini), sarcoame i carcinoame cu celule mici [3,4].
DIAGNOSTIC
Pacientul cu boal localizat sau local avansat poate fi asimptomatic, sau poate prezenta
simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatic benign (HPB, adenom de
prostat).
CP se poate prezenta clinic sub 4 forme:
CP latent neoplazie diagnosticat fortuit, prin biopsie
T2b
T2c
PROGNOSTIC
Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:
Vrsta
Stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral (scorul Gleason)
Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4].
Ploidia ADN (diploidia este benefic n stadiile III i IV)
Sunt identificate 3 grupe de risc:
risc sczut: pacienii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml i scor Gleason < 7 (interval liber de
boal la 5 ani de 70-90%)
risc intermediar: pacieni cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml i scor Gleason = 7 (interval
liber de boal la 5 ani de 50-70%)
risc crescut: pacieni cu T3b, PSA > 20 ng/ml i scor Gleason > 7 (interval liber de boal la
5 ani de 50%) [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Brahiterapia interstiial cu palladium (103Pa) sau iod radioactiv (125I) este utilizat la
pacienii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca:
boost dup RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineal);
terapie unic, doz crescut local via implante de 125I sau 103Pa n prostata lsat pe loc.
Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, n special pe segmentele osoase
cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune.
Supravieuirea la 10 ani dup radioterapia cu intenie curativ n CP este n funcie de stadiul
bolii: T1 79%, T2 66%, T3 55% i T4 22% [8].
Complicaiile radioterapiei pot fi:
acute (n cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite i astenie.
pe termen lung: impoten, incontinen (3%), motilitate intestinal crescut (10%) i
stricturi uretrale (RT trebuie amnat 4 sptmni dup rezecia transuretral a prostatei
TUR-P) [9].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Deoarece CP este o tumor dependent de androgeni chiar i n stadiile iniiale,
hormonoterapia precoce reprezint tratamentul de elecie n toate stadiile de boal.
Iniial, hormonoterapia (HT) a fost medicaia stadiilor avansate de CP, cnd pacientul
dezvolt metastaze detectabile clinic sau radiografic.
ctual, datele disponibile sugereaz c hormonoterapia administrat imediat la pacientul
presimptomatic amelioreaz calitatea vieii i prelungete supravieurea.
Hormonoterapia imediat la pacienii cu CP metastatic amelioreaz supravieuirea cu 3-4
luni, dar cu preul unei toxiciti secundare mai pronunate.
A fost identificat un beneficiu de supravieuire de 3-4 luni i la pacienii cu CP non-metastatic
(7% n metanalize) atunci cnd hormonoterapia a fost administrat precoce, vs. tratamentul
tardiv [5,9].
Privarea de androgeni
Orhiectomia bilateral
Castrarea chirurgical reprezint standardul de aur pentru reducerea nivelului de
testosteron circulant.
Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH)
Leuprolid acetat (Lucrin 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex 3.6 mg S.C.
lunar) sau triptorelin (Diphereline 3.75 mg lunar I.M.) regleaz eliberarea hormonului
luteinizant (LH) i determin castrarea chimic.
Aceti ageni menajeaz pacientul de traumatismul psihic al castrrii chirurgicale, dar
reprezint o medicaie cu un pre de cost crescut, cu administrare permanent [2].
Blocarea receptorului de testosteron
Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blocheaz intrarea dihidrotestosteronului (DHT),
metabolit al testosteronului, n nucleul celular prostatic.
Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscui sunt megestrol acetat (Megace),
ciproteron acetat (Androcur) i bicalutamid (Casodex), au aciune predominant
antiandrogenic i variabil progestinic i glucocorticoid. Mai frecvent utilizat, Androcur
4-6 capsule de cte 50 mg/zi a determinat n studii comparative o aciune terapeutic
echivalent cu orhiectomia i estrogenii [10].
Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii puri (fr aciune gonadic, ce
acioneaz mai mult periferic dect testicular i suprarenal), cum ar fi flutamid i nilutamid.
Flutamid (250 mg x 3/zi) prezint o eficacitate identic cu dietilstilbestrol (DES)
rspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxiciti mai reduse (conservarea libidoului).
Analog LHRH
=
Analog LHRH
<
Estramustin
<
DES (1 mg x 2/zi)
<
DES (1 mg x 2/zi)
>
=
ziua 1
ziua 1
zilele 1-21
zilele 1-21
sau
radioterapie + HT: rezultate mai bune dect RT singur (grad de recomandare A).
tratament neoadjuvant + prostatectomie radical: nu a indus un avantaj demonstrat
(grad de recomandare B).
CP metastatic (M1)
Watchful waiting nu este o opiune standard; poate determina reducerea supravieuirii sau
complicaii mai numeroase fa de HT imediat (grad de recomandare B)
Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic (grad de
recomandare A)
Linia I de tratament hormonal este reprezentat de privarea androgenic, prin castrare
chirurgical (orhiectomie) sau medical (analogi de LH-RH). Castrarea medical trebuie
asociat cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4
sptmni. Nu exist argumente c prelungirea BAT peste acest interval ar determina un
beneficiu suplimentar.
n linia II de tratament hormonal exist mai multe opiuni, printre care antiandrogenii
(ciproteron acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii i progestinele.
Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie
extern, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide i bisfosfonai.
Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustin) asociat cu prednison poate palia
durerea, dar prezint un efect modest asupra supravieuirii [13].
Tratamentul antalgic (medicaie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important.
Paliaia durerii osoase se poate efectua cu radioterapie extern sau radioizotopi.
Prostatectomia radical nu se recomand (grad de recomandare C)
Radioterapia nu se recomand (grad de recomandare C)
Tratamentul combinat nu exist opiuni standard (grad de recomandare C).
TABEL 12. Strategii terapeutice n CP (recomandri ESMO 2005) [5]
- Watchful waiting
simptomatologie
Fiecare pacient trebuie s fie informat asupra potenialelor beneficii, dar i asupra
efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C).
Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 sptmni a demonstrat un
beneficiu semnificativ de supravieuire (grad de recomandare A).
La pacienii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau
mitoxantron asociat cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opiuni
terapeutice viabile (grad de recomandare A).
Bisfosfonaii vor fi recomandai pacienilor cu metastaze scheletice (n special, acidul
zolendronic cel mai studiat scade rata complicaiilor osoase comparativ cu
placebo) (grad de recomandare A).
Nu exist date care s susin utilizarea bisfosfonailor n scop preventiv.
Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT extern i utilizarea analgezicelor vor fi
luate n considerare ct mai precoce n tratamentul metastazelor osoase dureroase
(grad de recomandare B) [5,16].
Boala localizat (T1-2 No Mo/x)
Nu exist un consens general asupra celui mai bun tratament.
Pacienii trebuie informai despre beneficiile i efectele secundare adverse
poteniale.
Pentru pacienii cu risc sczut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opiunile
terapeutice includ: prostatectomia radical, radioterapia (RT) extern, brahiterapia cu
implante permanente i supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat.
ntr-un singur studiu randomizat, prostatectomia radical amelioreaz
supravieuirea la 10 ani (73% vs. 68%) n comparaie cu expectativa supravegheat
(watchful waiting) crescnd n schimb rata disfunciilor erectile cu 35% (80% vs. 45%)
i incontinena urinar cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi
generalizate la toate cancerele depistate prin screening.
La pacienii low-risk, supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat obine o
supravieuire specific de boal de 99% la 8 ani.
Radioterapia extern conformaional trebuie administrat n doz total de
minimum 70 Gy n fracii de 2.0 Gy sau echivalent (II,B).
n serii non-randomizate, brahiterapia cu implante permanente determin rezultate
pe termen lung similare cu prostatectomia radical, cu morbiditate urinar i
disfuncii erectile mai reduse.
Dup prostatectomia radical trebuie monitorizate valorile PSA, iar n caz de
recidiv se recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic.
Radioterapia adjuvant imediat dup prostatectomia radical nu a demonstrat
ameliorarea supravieuirii sau amnarea apariiei metastazelor.
Boala local avansat (T3-4 No/x Mo/x)
Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenic sau monoterapie cu
bicalutamid) reprezint tratamentul standard. Durata optim a HT nu este
cunoscut.
12.
Miron L. Cancerul de prostat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid
practic. Iai: Editura Tehnopres, 2003:288-289.
13.
Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2003:333-337.
14.
Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363382.
15.
Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148.
16.
Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on
prostate cancer (updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101.
17.
Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds.
Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874.
18.
Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for
androgen-independent prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical
Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:
225-232.
19.
William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate
cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New
Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:243-249.
20.
Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC,
ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American
Society of Clinical Oncology 2004:233- 243.
21.
Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii36-ii37.
Cancerul de prostat
Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i
monitorizare
A. Horwich1, C. Parker1 & V. Kataja2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45ii46.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135
Inciden i mortalitate
Incidena anual a cancerului de prostat n Uniunea European (UE) este
78.9/100.000 brbai. Este cel mai frecvent cancer la brbai. n UE mortalitatea anual este
30.6/100.000 brbai. Dei incidena i supravieuirea variaz larg ntre diferitele state ale UE,
ratele de mortalitate sunt similare.
Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la brbaii > 50 ani. Screeningul
brbailor sntoi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la
supradiagnosticare i la creterea incidenei. Conform rezultatelor a dou studii randomizate
publicate recent, efectul screeningului i al tratamentului precoce asupra mortalitii rmne
controversat, astfel nct la momentul actual implementarea screeningului populaional nu
poate fi susinut.
Diagnostic
La pacienii n cazul crora exist suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSAul seric i efectuat un tueu rectal (TR).
Decizia de biopsiere prostatic trebuie luat n funcie de nivelul PSA, rezultatele TR,
dimensiunile prostatei, etnie, vrst, comorbiditi, dorinele pacientului i eventual rezultatele
obinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatic ar trebui efectuat sub ghidaj ecografic
transrectal i ar trebui prelevate cel puin opt mostre tisulare. n buletinul histopatologic
trebuie precizat extensia afectrii i scorul Gleason pentru fiecare mostr analizat.
Stadializare i evaluarea riscului
Ar trebui evaluate starea general de sntate i comorbiditile pacientului. Stadiul T se
determin prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de
risc, unde risc redus nseamn prezena concomitent a T1/2a, scorului Gleason < 7 i valorii
PSA < 10, n timp ce risc nalt nseamn prezena a cel puin unul din urmtorii factori de risc:
T3/4, scor Gleason > 7, valoare PSA > 20.
Tratament
Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X)
Nu exist un consens general n ceea ce privete cel mai bun tratament. Pacienii
trebuie informaii de beneficiile i reaciile adverse poteniale asociate cu fiecare variant
terapeutic.
Pentru cazurile cu risc redus opiunile terapeutice includ prostatectomie radical,
iradiere extern, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente i supraveghere activ
urmat de intervenie ulterioar la momentul adecvat. Opiunile de tratament paliativ includ
monitorizarea activ i tratamentul antihormonal.
Supravieuirea specific pentru cancerul prostatic n cazul formelor de boal cu risc
redus tratate numai prin monitorizare activ este 99% la 8 ani [III, B].
Pn n prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care
a artat c prostatectomia crete supravieuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea
activ (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile
de cancer prostatic identificate prin screening.
La pacienii nrolai n acest studiu prostatectomia radical a crescut rata disfunciei
erectile cu 35% (80% vs 45%) i a incontinenei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste
rezultate nu pot fi generalizate i pentru centrele chirurgicale specializate.
Iradierea extern ar trebui administrat folosind tehnici conformaionale, preferabil
sub ghidaj imagistic, doza int minim fiind 74 Gy n fracii a cte 2 Gy, sau o doz
echivalent [II, B].
Studii prospective nerandomizate au artat c brahiterapia prin montarea de implanturi
permanente conduce la supravieuire pe termen lung similar cea oferit de prostatectomia
radical, ns cu inciden mai mic a incontinenei urinare i a disfunciei erectile [III, B].
Dup prostatectomie radical pacienii ar trebui monitorizai folosind un test cu
sensibilitate nalt pentru dozarea PSA, iar n caz de cretere a acestui marker se recomand
iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B].
Comparativ cu radioterapia de salvare administrat n cazul creterii PSA, nu s-a
dovedit c radioterapia adjuvant administrat imediat dup prostatectomia radical conduce
la creterea supravieuirii sau a intervalului liber de boal.
Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X)
Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenic sau
monoterapie cu bicalutamid).
La pacienii care tratai prin iradiere extern ar trebui realizat supresia androgenic cu
un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) att nainte i n
timpul radioterapiei, ct i dup radioterapie timp de cel puin 6 luni [II, A]. Nu se cunoate
durata optim a tratamentului antihormonal.
Pacienilor tratai pe termen lung cu bicalutamid monoterapie ar trebui s li se ofere
posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doz de 8-10 Gy ntr-o singur fracie), pentru
a preveni ginecomastia dureroas [II, A].
10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in
good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48S51.
11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer:
PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488498.
12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first
results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475487.
13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC
trial 22911). Lancet 2005; 366: 572578.
14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) trial 8531 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation
therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937946.
15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 8610 of
androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 12431252.
16. DAmico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients
with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821827.
17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer:
results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol
2005; 6: 841850.
18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia?
Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145151.
19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15021512.
20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and
prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15131520.
21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to
local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805813.
22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in
metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 3340.
23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients
with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879882.
24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 10501052.