Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Boli Genetice X
Boli Genetice X
Desi prezenta in tot organismul, proteina MeCP2 este importanta pentru neuronii
maturi, intervenind in pastrarea conexiunilor (sinapse) dintre acestia.
MeCP2 pare sa intervina in procesarea ARNm, respectiv in matisarea alternativa
(splicing); la nivel cerebral matisarea alternativa este un moment crucial pentru o
comunicare normala intre neuroni.
MeCP2 inhiba activitatea (transcriptia) altor gene
Deci, MeCP2 este un represor transcriptional
Proteinele cu un fragment (domeniu) ce se leaga de insulele CpG metilate intra in
categoria proteine MBD (methyl-binding-proteins) si majoritatea sunt implicate in
controlul transcriptiei. La vertebrate s-au descris, 5 proteine ca fiind membre ale familiei
MBD: MBD1, MBD2, MBD3, MBD4 and MECP2
MeCP2 pare sa fie importanta si in dependenta de cocaina, desi mecanismul nu este inca
elucidat.
In sindromul Rett proteina MeCP2 nu este functionala la nivel cerebral.
Deci, metilarea dinucleotidelor CpG in ADN-ul genomic este un mecanism epigenetic
fundamental de control al exprimarii genice la vertebrate
Proteina MeCP2 se leaga de citozinele metilate simetric din oligonucleotide CpG
singulare
Unii autori considera ca in sistemul nervos periferic functia proteinei MeCP2 anormale
poate fi preluata de alta proteina de tip MBD.
MeCP2 (in dreapta);
Zonele cu afinitate mare pentru metil-citozina sunt colorate in rosu
In galben gruparile simetrice metil de la nivelul CpG intr-o molecula de ADN de tip B (in
stanga).
Situsul de legare este pozitionat in incizura mare (se stie ca, la nivelul incizurii mici se
fixeaza histonele si in incizura mare se fixeaza molecule proteice reglatoare) a ADN-ului
tip B. Bucla L1 (si alte parti) se dispune aproape de scheletul glucidofosforic. Lanturile
laterale de Tyr34 si Asp32 pot veni in contact cu metil-CpG
MECP2 anormala (cu mutatii) poate produce sindromul Rett prin modificarea
amprentarii: DLX5 paterna se va exprima in fenotip, alaturi de gena materna (la fetite).
Fenomenul se numeste pierderea amprentarii genomice
Terumi Kohwi-Shigematsu a descoperit o regiune dezacetilata de cromatina in
vecinatatea genelor DLX5/DLX6 , regiune ce coincidea cu situsul major de legare a
proteinei MeCP2
Cand MeCP2 lipseste sau nu este in totalitate functionala, ea nu mai reprima alela amprentata,
iar gena se va exprima fenotipic in doza dubla.
Absenta represiei alelelor amprentate este considerata a fi la originea unei serii intregi de
tulburari neurologice.
Kohwi-Shigematsu si echipa sa de la Berkeley Lab au evidentiat o expresie crescuta a proteinei
Dlx5 in limfoblastele multor pacienti cu sindromul Rett.
Cele 2 gene DLX (distal-less homeobox) se gasesc lincate intr-o configuratie convergent
inversata, respectiv coada-la-coada, la nivel 7q22 (OMIM 600028)
In apropierea genelor DLX5 si DLX6 la soareci, MeCP2 actioneaza in vederea realizarii unei
bucle de cromatina metilata regland (inhiband) astfel expresia genica.
La soarecii knockout, ce nu pot sintetiza MeCP2, aceasta regiune a cromatinei este acetilata si
activa, iar ca urmare o alta dispunere spatiala bucleiforma apropie segmente cromatiniene
situate de fapt, la distanta in secventa nucleotidica. O consecinta a acestei noi dispozitii este
cresterea nivelului de exprimare fenotipica a genei DLX5
Absenta totala sau partiala a unei MeCP2 functionale permite o exprimare
transcriptionala crescuta a genei DLX5, datorita pierderii buclei de cromatina inactiva si
activarea suplimentara a cromatinei invecinate.
Acest dramatic rearanjament in vecinatatea genelor DLX5/6 poate insa implica si alte
modificari ale expresiei genice.
Totodata, rearanjamente similare, cu efecte la fel de importante, pot fi identificate la
cele peste 50 de gene care sunt tinte ale MeCP2 la nivel cerebral si care sunt studiate si
astazi de catre Kohwi-Shigematsu si colegi.
Sindromul Rett (RTT)
In functie de tipul mutatiei boala se prezinta in forma severa, intermediara sau
usoara.
Severitatea fenotipului RTT este determinata insa si de modul in care are loc
inactivarea cromozomului X si formarea cromatinei sexuale:
X anormal predominant inactiv RTT forma usoara, femeile avand doar o minora
dificultate (nespecifica) in a invata ; in aceste cazuri dg. s-a pus de obicei pe inrudirea cu
persoane avand RTT
X fara mutatie in majoritatea celulelor inactiv si deci X cu mutatia activforme severe
de RTT, la care perioada de dezvoltare normala din primii ani poate sa lipseasca
RTT se caracterizeaza prin heterogenitate fenotipica
Fazele bolii
Faza de debut precoce dezvoltarea copilului se opreste
Faza rapid distructiva copilul isi pierde din capacitatea de a vorbi si efectua miscari ale
mainii, regreseaza
rapid
Faza de platou Modificarile tind sa se opreasca si simptomele par sa se stabilizeze.
Persoanele bolnave se gasesc de obicei in aceasta faza, care este indelungata
Faza de deteriorare motorie tarzie persoana bolnava poate pierde tonusul muscular sau
chiar mobilitatea
XY X0 X;
N
2.) X0X0
B 50% fete
X0Y;
XY
N 50% fete
B 50% baieti
N 50% baieti
X0X ;
XY
N
XX;
X0Y
B 100% fete
B 100% baieti
DACA MAMA ARE BOALA (heterozigot/homozigot) ATAT FII CAT SI FIICELE POT FI
sau VOR FI BOLNAVI
3.) XX
X0Y
X0X ;
XY
B 100% fete
N 100% baieti
DACA TATAL ARE BOALA X-LINCATA DOMINANTA, TOATE FETELE SALE VOR FI
BOLNAVE
4.) X0X
B
5.) X0X0
X0Y X0X0
X0Y
CAND AMBII PARNTI SUNT BOLNAVI, TOTI COPIII LOR VOR FI BOLNAVI
In mod similar: unii copii merg singuri, pe cand altii se deplaseaza tarziu si greu, iar un
alt grup de copii nu invata sa mearga sau nu merg pana tarziu in copilarie sau chiar pana
la varsta de inceput a adolescentei. De asemenea, printre copiii care invata sa mearga in
primul an de viata (normal), unii dintre ei isi pastreaza aceasta capacitate toata viata, pe
cand altii o pierd.
Fetele cu sd. RTT pot ajunge la varsta adulta, dar trebuie ajutate in activitatile lor zilnice
Diagnostic clinic = simptomatic
Diagnostic paraclinic si de laborator
In a opta editie THE METABOLIC AND MOLECULAR BASES OF INHERITED DISEASE, Scriver et al
afirma ca nici o analiza de laborator nu s-a dovedit suficient de utila dignosticului.
EEG (electroencefalograma) se modifica dupa varsta de 2 ani.
CT (tomografia computerizata) si RMN (rezonanta magnetica nucleara) arata atrofia corticala
Dar dg. cert este dat de analiza moleculara si evidentierea unei mutatii a genei MECP2
Sfat genetic
Folosirea pampersilor
Tratarea constipatiei (dieta bogata in fibre)
Fizioterapie pt a preveni contractura mainilor
Gimnastica medicala pentru scolioza
Dieta hipercalorica. Cresterea in greutate poate contribui la o imbunatatire psihomotorie,
daca copilul initial nu se alimenta corespunzator. Aspirarea secretiilor sau alimentelor.
Gavaj (tub naso-gastric).
Carbamazepina pentru tratarea convulsiilor
Bromocriptina
Acid folic, betaina, L-carnitina, care pot contribui la imbunatatirea aptitudinilor verbale si
a atentiei, cresterea masei musculare si energiei cu ameliorarea calitatii vietii,
inlaturarea constipatiei si somnolentei diurne
Melatonina pentru reglarea ritmului somn-veghe
L-dopa pentru a inlatura rigiditatea in fazele avansate ale bolii
Terapia cu celule stem de sine statatoare sau impreuna cu terapia genica sunt
tratamente de viitor