HEMOFILII

au similitudine clinica si de laborator

Mecanisme:
formare insuficienta de tromboplastina activa intrinseca (factori plasmatici deficitari)
Prezenta anticoagulantilor circulanti

HEMOFILII:
Congenitale
Dobandite
Hemofilie A:
80% din cazuri
Forma clasica
Deficit de F VIII
Hemofilie B:
Boala Christmas
Deficit de F IX (Christmas)
1

FIZIOPATOLOGIE
Hemofilii congenitale
Ambele gene pentru F VIII si F IX sunt localizate pe bratul lung al cr X (coagulopatii
X-linkate )
Gena pentru F VIII (F8C):
regiunea Xq28
~ 186 kb din cr X
Alcatuita din 26 exoni si 25 introni
F VIII matur contine 2332 aa
40% din formele severe: inversie
50-60% : deletii, insertii, mutatii punctiforme

Gena pentru F IX:

localizata in regiunea X q27
~ 34 kb din cr X
Alcatuita din 8 exoni si 7 secvente
F IX matur contine 415 aa
mutatii frecvente: deletii si mutatii punctiforme
Hemofilii dobandite

= prezenta inhibitorilor (anticorpi) la persoanele fara istoric familial

Forme idiopatice (frecv la varsta > 50 ani)

Asociate:
Colagenoze
Perioada peripartum
Reactii medicamentoase (penicilina)
Malignitati limfoproliferative

INCIDENTA (plan mondial)

Hemofilia A:
1 caz la 5000 de indivizi M (1/3 fara AHC)
Cea mai frecv. boala genetica X-linkata
A 2-a afectiune cu deficit de factor de coagulare dupa boala von Willebrand (SUA)

Hemofilia B:
1 caz la 25.000 indivizi M
1/4 - 1/5 din pacientii hemofilici
Prevalenta:
0,9-3,2 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie B
5,4-14,5 cazuri / 100.000 indivizi M cu hemofilie A

SEXUL
Expresia clinica
1. Expresia clinica completa a bolii este intalnita exclusiv la baieti, care dispun de 1 singur cr
X
2. Un tata hemofilic are baietii sanatosi si toate fetele purtatoare
3. Fetele heterozigote pot transmita boala la descendentii de sex M (risc de 50% la fiecare
sarcina)
4. Tabloul clinic poate apare la sexul F in 3 situatii:
Tata hemofilic (XY)si mama purtatoare (XX)
Sindrom Turner asociat cu afectarea genei hemofilice
Lionizare intense
ISTORIC
-

Rudele M cu hemofilie severa

Gingivoragii in urma eruptiei dentare primare / schimbarea dentitiei
Istoric de hemartroze si sangerari prelungite dupa proceduri chirurgicale, traumatisme,
extractii dentare si echimoze spontane
CLINICA
Generalitati:

Tendinta la hemoragii
Debutul depinde de concentratia factorului incriminat formele severe:
postnatal, niciodata la sectionarea CO (foarte bogat in tromboplastina tisulara)
Caderea CO
Vaccinari
Primele caderi (copilul incepe sa mearga)
3

Eruptie / schimbarea dentitiei

Caracteristicile hemoragiilor, indiferent de localizare:

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Sunt provocate(uneori la traumatisme mici, nesesizate, punctii, injectii)

Nu se insotesc niciodata de purpura
Sunt profunde
Apar tardiv dupa traumatism sau postoperator si sunt prelungite
Sunt greu de controlat
Au tendinta la recidiva
CLINICA

1. Hemoragii cutanate / subcutanate

a. Echimoze intinse
b. Hematoame
c. Exceptional purpura
2. Hemoragii mucoase:
a. Epistaxis
b. Gingivoragii (dinti cariati)
c. Hemoragii alveolare (eruptie / caderea dentitiei primare, tardive dupa extractii dentare
evol.grava)
3. Hemoragii musculare
a. Hematomul m.psoas sau retroperitoneal este caracteristic (10-15%)
4. Hemoragii in spatiile celulare
a. In planseul bucal
b. Hemoragii retroorbitare
c. Hematoame cervicale, perineale
5. Hemoragii viscerale: mai rar
a. Hematurie macroscopica + colica R persistenta, greu de tratat
b. Hemoragii intestinale, peritoneale
c. Hematemeza, hemotorax
d. Hemoptizii
4

e. Hemoragii retiniene/choroidiene/labirintice
f. La niv.SNC (meningeale, cerebrale): = adesea cauza de deces a hemofilicilor
Hemoragiile la nivelul seroaselor articulare = hemartrozele 90%
Cea mai caracteristica manifestare
Afecteaza predominant articulatiile mari (genunchi, coate, maleola, pumn, sold)
Pot fi provocate de un traumatism usor (un drum lung / efort simplu)
(daca dg nu este precizat, tumefactia articulara impune DD initial cu monoartrita)
Caracteristic: tendinta la recidiva
Evolutie: hemartroza pura artropatia hemofilica anchiloza articulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. CU ALTE DIATEZE HEMORAGICE CONGENITALE:

Boala von Willebrand (transmitere autozomal dominanta)

Coagulopatii (trombastenie Glanzmann)
Deficitul altor factori de coagulare (V, VII, X, XI, fibrinogen)
Hemofilii dobandite

2. TIPUL A / B:
Dpdv clinic (~ imposibil)
Teste specifice de laborator
INVESTIGATII

HLG: N sau (dupa sangerari prelungite)

Teste pentru hemostaza secundara (calea intrinseca a coagularii):
PT: N
aPTT:
Concentratie a factorului incriminat (VIII sau IX)

Teste de coagulare:
aPTT:
- calea intrinseca + comuna
5

- N: 23-31 sec
PT/INR:
- calea extrinseca + comuna
- N: 11-13 sec
aPTT, PT:
- screening pentru: FII (protrombina), FV, FVII, FX si Fbg

Table slide 20
Concentratia F VIII sau IX determina gradul de severitate al hemofiliei:
Valoarea N: 50-150%
Nn la termen / prematurii sanatosi: niv. F IX este (20-50%), revenind la normal dupa ~
6 luni (imaturitate hepatica); F VIII in aceasta perioada = N
Gradele de severitate ale hemofiliei
SEVERA: < 1%
MEDIE: 1-5%
USOARA: 5-40%
Table slide 23
Prezenta inhibitorilor:
Hemoragiile nu sunt controlate dupa administrari repetate si in concentratii adecvate de
factor
Pentru autoAc si alloAc se obtine aPTT (dupa incubarea plasmei pacientului cu plasma
normala la 37C pt 1-2 ore)
Daca aPTT nu se corecteaza, se foloseste metoda Bethesda pt determinarea cantitativa a
inhibitorilor:
> 0,6 UB = test (+)
< 5 UB = titru
> 5 UB = titru ( >10 UB neutralizeaza eficacitatea terapiei substitutive cu F)

IMAGISTICA
6

Rx articular:
-

Hipertrofie sinoviala
Depozite de hemosiderina
Fibroza
Distrugerea cartilajului
Chiste osoase subcondrale (tratament inadecvat, hemartroze recurente)

Stadializarea artropatiei hemofilice:

5 stadii
Elemente intra-/peri-articular
Eroziuni marcate
Pierderea spatiului articular
Fuziune articulara

Fibroza capsulei articulare

ECO articular:
-

Evaluarea articulatiilor afectate de efuziuni acute / cronice

Nu e utila pt evaluarea osului / cartilajului

RMN articular:
-util pt evaluarea cartilajului, sinovialei, spatiului articular

DIAGNOSTIC POZITIV
Suspectat la un pacient de sex M
Anamneza: sangerare excesiva fara a avea purpura
7

 Ex clinic simptomatologie clinica si hematologica caracteristica

Teste de coagulare modificate
Ancheta familiala
TRATAMENTUL
OBIECTIVE:

Prelungirea vietii
Minimalizarea disabilitatilor
Asigurarea confortului social / fizic
Asigurarea dezvoltarii intregului potential al bolnavilor

!!!Contraindicat:
-

Injectii i.m.
Medicamente cu actiune antiagreganta plachetara (aspirina)

PREPARATE:

Produse de sange uman:

PP, PPC
Crioconcentrat
Concentrat plasmatic de F VIII, IX
Factor obtinut prin recombinare (metode genetice)

1U F VIII = activitatea antihemofilica a 1 mL PP

La initierea terapiei, trebuie sa STIM:
-

Tipul si severitatea deficitului factorului incriminat

Natura hemoragiei sau tipul interventiei
Antecedentele terapeutice anterioare
Prezenta si posibilul titru de inhibitori

Intervalul intre doze depinde de T al:

-

F VIII = 8-12 h
F IX = 18-24 h

F VIII: 1 U/kgc nivelul plasmatic al F VIII cu 2 %

F IX: 1 U/kgc nivelul plasmatic al F IX cu 1 %
Table -33-34
Agenti antifibrinolitici: CI ca terapie initiala pt hematurie (posibila formare cheag intrarenal)
uropatie obstructiva / anurie
Acid tranexamic: 20-25 mg/kgc/zi (max 1,5g/zi)
Acid aminocaproic: 50-100 mg/kgc la 6h (max 24g/zi)
Folositi in chirurgia orala
DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginine vassopresin):
= hormon al hipofizei posterioare
-

nivelul endogen al F VIII si F vW in formele usoare de HA (x 2-3 fata de niv initial, cu

varf la 30-60 min)
Doza: 0,4 g/kgc
CI la nn: risc de hiponatremie de dilutie convulsii

Corticoterapia:

Indicatii: hemartroze recurente, hematurie

Dexametazona 0,4 0,5 mg/kgc/zi i.v.
Prednison 1-2mg/kgc/zi p.o.
Tratamentul formelor cu inhibitori

NOVO SEVEN (Factor VIIa recombinat)

FEIBA (F VIII inhibitor-bypassing agent) : complex F IX, F VIIa, complex protrombinic
activat
Plasmafereza
Imunoglobulina i.v.
Terapie imunosupresoare (CPA, Prednison)
Rituximab
Suspiciune inhibitori (+)
Sngerare nu este controlat prompt cu dozele care se foloseau n mod curent
Tratametul uzual pare s fie mai puin eficient
Sngerarea este mult mai greu de controlat
9

Inhibitori = Anticorpi Anti F

Anticorpi tip IgG (la 36% din pacientii cu HA)
1 UB neutralizeaza 50% activitate F
Low responder: I < 5UB, fara raspuns anamnestic la expuneri repetate F ( = 25-50% din
totalul pac cu inhibitori, 10% fiind tranzitorii)
High responder:
I > 5 UB
I < 5UB, dar cu raspuns anamnestic la exp.repetate F ( titrul I)
!In absenta expunerii la F VIII, titrul inhibitorilor poate nedetectabil: la
reexpunerea de F VIII, titrul in 4-7 zile = raspuns anamnestic
Factori de risc - dezvoltare inhibitori
Table silde 40
Factori de risc legati de tratament dezvoltare inhibitori
Factor de risc
Varsta la prima adm < 6 luni vs > 12 sau
18 luni

Risc relativ
1.828
1.727

Operatie la prima adm vs tratamentul

sangerarii la prima adm:
> 5 zile vs < 2 zile
(! Risc pt adm continua vs bolus (57% vs
0%)

2.628

3.328
Profilaxie vs non - profilaxie

0.428
0.2*71

10

Produse plasmatice vs produse

recombinate

2.427
0.832

Cand dozam inhibitorii?

In perioada primelor 50 de administrari
Screening regulat inainte de proceduri invazive
Pt pacientii care au primit 150 zile terapie, riscul de aparitie a inhibitorilor semnificativ:
screening anual
Table 43
Rituximab:
-

Ac monoclonal cu actiune impotriva Ag CD20 de pe celulele B mediaza distrugerea

celulei B inhibitorii FVIII / autoimunizarea
- Terapie de linia a 2a pt cazurile cu titruri mari de inhibitori
Alti agenti terapeutici:
IVIG: 400 mg/kg/zi 5 zile
PDN: 1 mg/kg/zi
CPA: 2 mg/kg/zi
VCR, Azathioprina, Ciclosporina
Alternative terapeutice pt tratamentul formelor cu inhibitori
F VIII porcin (inhibitorii au cross reactivitate variabila si limitata fata de F VIII porcin)
F VIII uman in doze foarte mari
Indepartarea Ac prin imunoadsorbtie / plasmafereza, urmat a de adm F VIII
Doza de F VIII pt neutralizarea inhibitorilor in cazul sangerarilor amenintatoare de viata:
[G(kg) x 80 x [ (1-Ht) x titru inhibitori (UB/mL) ] + 50 UI/kgc
Concentratia F VIII se masoara dupa 15 min de la terminarea injectarii bolusului
Table 46
Inducerea imunotolerantei (ITI)
Ce F VIII folosim?
Acelasi ca cel folosit anterior
Pentru pacientii cu titru inhibitori > 10 UB se va administra
anterior de ITI rFVIIa pt a titrul < 10 UB inainte de initierea ITI
Toleranta satisfacatoare:
Titru < 0,6 UB
Refacere > 66% din N
T F VIII > 6 ore
ITI esuat (insucces):
Evaluare individuala dupa 2 ani
11

 Absenta scaderii cu 20% a titrului de inhibitori in

primele 6 luni de ITI
Absenta tolerantei la 33 luni
! Totusi se continua ITI daca evolutia clinica e mai buna (ex: reducerea sangerarilor)
COMPLICATII
1. Legate de boala:
-

hemi-/paraplegie
Paralizie de nv cranieni
Neuropatie periferica
Chisturi osoase

2. Legate de tratament:
-

Izoimunizare : inhibitori de F incriminat / trombocitopenie izoimuna

Infectii virale: VHA, VHB, VHD, VHC, HIV, parvovirus
Reactii alergice

Prognostic
-

Sub tratament corect + asistenta substitutuva profilactica continua, speranta de viata si

calitatea vietii hemofilicilor s-au ameliorat mult, riscul de deces (hemoragie cerebrala,
interna hepatica, splenica, soc hemoragic) reducandu-se la < 3% din totalul bolnavilor

- Durata medie de viata: 57 ani

PROFILAXIE
Activitatea fizica adaptata capacitatilor locomotorii (incurajarea performantelor
academice)
Administrare profilactica de factor de 2-3 ori / saptamana, incepand cu varsta de 1-2 ani
Test genetic pentru femeile suspectate a fii purtatoare
Diagnostic prenatal
Sinovectomia radionucleotidica (radiosinovectmia)
Indicatii: hemoragii recurente
Cu hipertrofie sinoviala confirmata
Inainte de distrugerea osoasa sau cartilaginoasa
Alternativa a profilaxiei
12

Consideratii practice
Tabloul clinic de sangerare la nn difera de cel al copiilor mai mari
Nn cu sangerari neobisnuite trebuie investigati pt coagulopatii ereditare
Concentratia FVIII la nastere este aceeasi cu a adultului, in timp ce concentratia FIX este
scazuta fiziologic
Concentratele recombinate de FVIII si FIX reprezinta tratamentul de electie pt nn cu hemofilie
Managementul nn cu mama (suspicionata) purtatoare
1. Nu se monteaza electrozi si nu se recolteaza sange de la niv scalpului
2. Se recolteaza sange CO / punctionare venoasa atenta pt dg nn cu risc de hemofilie
4. Vit K pt profilaxia hemoragiilor nn
5. Se vaccineaza pt VHB
6.Nu se efectueaza circumcizie pana nu se confirma dg (atitudine controversata)
Tratamentul Cu Factor la nn
Administrarea empirica a 1 doza de Factor VIII/IX la nastere tuturor baietilor nascuti
din mame purtatoare este controversata
Posibila crestere a riscului de aparitie a inhibitorilor datorita expunerii timpurii la
Factor ( studiul CANAL: intensitatea tratamentului peak moment implicata in
aparitia I)
Indicatii de administrare Factor VIII/IX:
nastere traumatica
exista sangerare clara
nn bolnav ce necesita intubare + ventilare

Imagistica regiunea capului

Indicatii: toti nn cu risc
tablou clinic de hemoragie intracerebrala

13

 nastere traumatica
prematur
Tehnici:
ECO transfontanelar: nu dg hemoragiile subdurale
CT, RMN
Concluzii
1. Recunoasterea prompta a sangerarii si diagnosticul precoce de hemofilie este crucial pt
tratament adecvat la nn
2. Orice sangerare neobisnuita / prelungita la nn ridica suspiciunea de hemofilie, necesitand teste
rapide de confirmare si evaluare (HIC)
3. Toti nn cu mame posibil / confirmate purtatoare trebuie testati la nastere
4. Sarcina si nasterea de catre o mama purtatoare reprezinta o situatie cu risc crescut atat pt
mama, cat si pentru copil: abordare multidisciplinara

14