Pg.

1 Miorelaxante BFKTR an 2

RELAXANTE ALE MUSCULATURII SCHELETICE

Introducere

Drogurile care influeneaz funcia muchiului scheletic se mpart n dou grupuri terapeutice
majore: cele utilizate pentru determinarea paraliziei musculaturii scheletice (blocante neuromusculare),
pe durata procedurilor chirurgicale i n unitile de terapie intensiv i cele utilizate pentru reducerea
spasticitii ntr-o serie foarte variat de condiii neurologice (miorelaxante). Aa cum implic i numele,
reprezentanii primului grup interfer transmisia la nivelul plcii neuromusculare i nu sunt droguri
active la nivel de sistem nervos central. Deoarece aceti ageni sunt utilizai n primul rnd ca
adjuvani ai anesteziei generale, ei sunt discutai adesea n conexiune cu medicamentele ce
acioneaz pe sistemul nervos central. Drogurile din al doilea grup sunt denumite tradiional relaxante
musculare cu aciune central. Oricum, cel puin un reprezentant important (dantrolen), nu are efecte
centrale aa nct denumirea tradiional este improprie.
Drogurile descrise n continuare sunt n mod obinuit incluse n categoria relaxantelor
musculare cu aciune central, clas de medicamente ce se refer la un grup heterogen de substane
utilizate pentru a produce relaxare muscular (cu excepia agenilor blocani neuromusculari cum ar fi
tubocurarina utilizat n anestezia general). Relaxantele musculaturii scheletice sunt utilizate n primul
rnd pentru tratamentul contracturilor musculare i imobilitii asociate cu traumatismele i leziunile
spatelui i mai rar ale gtului. De asemenea, aceste medicamente au mai fost utilizate pentru
tratamentul unor variate condiii clinice ce au n comun prezena hiperactivitii muchiului scheletic, de
exemplu, spasmele musculare care apar n scleroza multipl.
Aceste medicamente sunt un grup heterogen nu numai n termenii structurii lor chimice i
locului de aciune dar i n termenii mecanismelor lor de aciune i utilizrii clinice.
Drogurile sunt prezentate n funcie de locul lor de aciune, ncepnd cu zona periferic
(muchiul scheletic nsui), i terminnd cu agenii care au aciune la nivel cortexului i/sau cerebelului.

De reinut:
Relaxarea muchiului scheletic poate fi obinut prin aciunea drogurilor n locuri multiple i
diferite.
Hiperactivitatea muchiului scheletic este rezultatul final al unei varieti de mecanisme
fiziopatologice.
Drogurile care acioneaz la nivelul jonciunii neuromusculare pot determina relaxarea
muchilor; de asemenea, ele pot s determine paralizia muchiului (inclusiv insuficien
respiratorie).

1. MEDICAMENTE CARE ACIONEAZ DIRECT PE MUCHIUL SCHELETIC (INTRACELULAR)

DANTROLEN Dantrolen (Dantrium) este un un drog unic n termenii efectelor pe care le determin
precum i al locului de aciune. Aciunea acestuia este restrns la spaiul intracelular al fibrei
musculare striate; mai precis el ntrerupe cuplul excitaie-contracie sarcoplasmic (cuplu responsabil de
contracia muchiului). Aceast aciune intracelular este asociat cu reducerea eliberrii ionilor de
calciu ce iniiaz contracia muchiului.
Dantrolenul i-a gsit cea mai larg utilizare n tratamentul spasmelor i spasticitii asociate
cu paralizia cerebral, paraplegia sau hemiplegia. Dei produce relaxare, n doze mai mari sau asupra
unor grupe musculare, poate induce slbiciune muscular (ca extensie a efectului terapeutic).
Spasmul muchiului i spasticitatea sunt numai o parte din motivele pentru care indivizii cu
paralizie cerebral au funcia muscular afectat i necoordonat. n msura n care activitatea
excesiv a muchiului afecteaz coordonarea i fora acestuia, relaxarea este, terapeutic, benefic. n
Pg.2 Miorelaxante BFKTR an 2

cazul grupelor musculare la care defectul major este n primul rnd o coordonare inadecvat, relaxarea
i slbiciunea nrutesc frecvent capabilitile funcionale.
Dei dantrolenul poate fi utilizat i n alte sindroame, de exemplu spasmele musculaturii
lombare, el nu este utilizat n mod obinuit n acest scop. O utilizare unic a dantrolenului o constituie
terapia sindromului neuroleptic malign i hipertermia malign. Obiectivele majore ale utilizrii n
condiiile acestor sindroame sunt reducerea rapid a excesului de activitate muscular (avnd ca
rezultat scderea temperaturii pacientului), i evitarea distrugerilor musculare (ce pot determina
mioglobinemie, mioglobinurie cu afectare renal secundar).

Reacii adverse
Cele mai frecvente reaii adverse determinate de dantrolen sunt moleeala i slbiciunea
muscular. Pot s mai apar insomnii, tulburri gastro-intestinale, confuzie mintal, mialgii i creterea
anormal a prului. Limitarea major a utilizrii n terapia cronic este posibila apariie a toxicitii
hepatice severe sau efuziunilor (revrsatelor) pleurale. Aceste efecte adverse serioase oblig la
monitorizarea atent a tuturor pacienilor care primesc acest medicament. Indivizii cu risc nalt pentru
aceste efecte secundare sunt cei la care pre-exist o afectare hepatic, femeile i pacienii cu vrsta
peste 35 ani; de asemenea, se pare c utilizarea de lung durat a medicamentului mrete riscurile
efectelor adverse.

De reinut:
Dantrolen este unic prin locul su de aciune intracelular
Clinic, spasticitatea este caracterizat prin reflexe de ntindere exagerate.
Clinic, rigiditatea este caracterizat printr-o activitate muscular scheletic susinut i
anormal crescut.
Sindromul neuroleptic malign i hipertermia malign sunt caracterizate, amndou, printr-o
activitate muscular excesiv, lezare muscular i hipertermie.

2. RELAXANTE CU MULTIPLE LOCURI DE ACIUNE INCLUSIV AFERENELE MUSCULARE

METOCARBAMOL Mefenesin a fost primul compus cu aciuni relaxante musculare selective care
nu acioneaz direct pe muchi. Este rar utilizat din cauza duratei sale de aciune foarte scurte. Un alt
medicament din aceeai clas chimic i cu aceleai aciuni este metocarbamol (Robaxin). Mefenesin
i probabil metocarbamol, deprim activitatea aferenelor fusurilor musculare, probabil prin efect direct
pe terminaia nervoas de la nivelul muchiului; acest efect apare la doze care sunt asociate cu
relaxarea muchiului. Aceste medicamente (i altele nrudite) acioneaz i la nivelul mduvii spinrii
(vezi mai jos).

FENITOIN Fenitoin (Dilantin), un foarte cunoscut medicament anti-epileptic, a demonstrat

(experimental i clinic), c are efect miorelaxant, n special cnd este combinat cu clorpromazina.
Aciunea fenitoinului este de a descrete excitabilitatea la ntindere a terminaiilor senzoriale ale fusului
muscular; acest efect a fost descoperit pe preparatele experimentale de rigiditate.

3. AGENI CARE ACIONEAZ ASUPRA MEMBRANEI MUCHIULUI SCHELETIC

QUININA Quinina (Quinamm), medicament folosit mult timp ca antipiretic, analgezic i

antimalaric, rmne n medicin pentru capacitatea sa de a stabiliza membrana muscular mpotriva
activitii repetitive. Este utilizat n dou condiii patologice specifice. Prima este miotonia congenital
Pg.3 Miorelaxante BFKTR an 2

(boala Thomsen), o boal congenital n care exist poteniale de aciune repetitive generate n fibrele
musculare dup o singur sau scurt excitaie/contracie. n aceast situaie, se pare c exist o
insuficien n capacitatea de a relaxa un muchi anterior contractat. O alt activitate muscular
repetitiv este reprezentat de crampa muscular nocturn care poate fi deosebit de deranjant mai
ales la vrstnici. Quinina este eficient n ambele situaii deoarece reduce generarea repetitiv a
potenialelor de aciune dea lungul membranelor, n special dea lungul membranelor fibrelor muchiului
scheletic.

Locul i mecanismul de aciune

O contracie muscular este iniiat de un potenial de aciune care cltorete dea lungul
axonului neuronului motor la jonciunea neuromuscular elibernd neurotransmitorul urmat de
generarea unui singur potenial de aciune propagat dea lungul fibrei musculare. n miotonie, un singur
potenial de aciune generat de la jonciunea neuromuscular dea lungul membranei musculare este
asociat nu numai cu un singur potenial ci cu o explozie de poteniale de aciune repetitive care
determin, n final, un scurt tetanus; prinderea mai multor fibre musculare d natere la crampe
musculare. Aceast activitate repetitiv apare nu numai la o singur unitate motorie i ntr-o singur
fibr muscular ci ntr-un numr de fibre n acelai timp. Aciunea quininei este similar aciunii i
mecanismului de aciune a izomerului su optic quinidina (ce determin efecte antiaritmice asupra
activitii cordului). Mecanismul de aciune al quininei este asemntor quinidinei sub trei aspecte:
aciune de stabilizare a membranei, interferarea permeabilitii pentru sodiu (dependent de voltaj), i
creterea pragului pentru generarea potenialului de aciune.

Efecte secundare
Efectele secundare determinate de quinin sunt cunoscute sub numele de cinconism
(denumire derivata de la sursa de obinere a quininei, arborele de cincona). Efectele secundare
constau din tulburri de auz i vedere incuznd tinitus (iuituri n urechi), surditate, ameeli, vedere n
cea, fotofobie i chiar ischemie retinian. Tulburrile funciei gastro-intestinale sunt obinuite i
includ, greuri, vrsturi sau diaree; mai puin obinuite sunt rash-ul (roeaa), pruritul, angioedemul i
hipersensibilizarea. Pot apare i disritmii cardiace. Utilizarea cronic a quininei a fost asociat cu
cefaleea i febra.

4. CALCIUL/AGENII BLOCANI AI CANALELOR DE CALCIU

Administrarea intravenoas de sruri de calciu (gluconat de calciu), a fost utilizat pentru
tratamentul crampelor musculare dar aceast terapie este n mare msur abandonat. Exist dovezi
clinice n legtur cu eficiena verapamilului, un agent blocant al canalelor de calciu, n tratamentul
crampelor musculare.
Atenie: Crampele musculare pot fi un efect secundar al terapiei cu blocani ai canalelor de calciu dei
uneori aceti ageni sunt uneori utilizai tocmai pentru tratarea crampelor musculare.

5. MEDICAMENTE CARE ACIONEAZ NUMAI SAU N PARTE ASUPRA REFLEXELOR

MEDULARE

METOCARBAMOL Metocarbamol este primul agent din aceast clas care a rmas n arsenalul
terapeutic. nc din anii 1950 s-a artat c metocarbamol i mefenesin au efecte selective asupra
reflexelor spinale mediate de ci multi-neuronale (comparativ cu efectele pe reflexele monosinaptice).
Cnd au fost testate reflexele mono- sau polisinaptice ale unui segment dat al mduvii spinrii cu
barbiturai sau sub anestezie, cele dou tipuri de reflexe au fost deprimate n grade echivalente: o
deprimare de 50% a reflexului monosinaptic era acompaniat de o deprimare dee 50% a reflexului
polisinaptic. Prin contrast, mefenesin i carbamol deprim selectiv reflexele spinale polisinaptice ntr-o
msur mult mai mare dect cele monosinaptice. Aceast observaie simpl a condus la acceptarea
Pg.4 Miorelaxante BFKTR an 2

unei categorii de ageni ce acioneaz ca relaxani musculari prin blocarea interneuronilor din lanurile
reflexe multi-sinaptice.
Ali ageni inclui frecvent n categoria agenilor blocani ai interneuronilor (i presupus ca
acionnd n aceeai manier), sunt clorzoxazona (Paraflex), metaxalona (Skelaxin) i carisoprodol
(Soma). De fapt aceti ageni nu sunt selectivi n ceea ce privete efectele lor pe interneuroni (la
concentraii mai mari deprim de fapt i neuronii motori). n plus aceti ageni au un numr de alte
aciuni posibil asociate cu utilizarea lor clinic de relaxani musculari n cazuri de spasticitate i
rigiditate cum ar fi deprimarea activrii repetitive a neuronilor i deprimarea potenrii post-tetanice.

DIAZEPAM Diazepam (Valium), este printre singurele benzodiazepine care are efectul selectiv de
a produce relaxare muscular n doze egale sau sub doza care reduce anxietatea. Activitatea
relaxant muscular a diazepamului este parial legat de aciunea sa la nivelul mduvii spinrii unde
crete inhibiia presinaptic; diazepamul accentueaz aciunile presinaptice mediate de acidul gamma
aminobutiric (GABA) asupra butonilor excitatori de pe neuronul motor. De fapt, diazepamul
accentueaz inhibiia presinaptic i n mai mic msur inhibiia mediat de GABA.
Limitrile majore ale utilizrii terapeutice a celor mai muli relaxani musculari, inclusiv
diazepamul, sunt reprezentate de efectele secundare doz-dependente, i anume: sedare, slbiciune,
incoordonare motorie. Dozele mari pot determina ataxie i pentru unele benzodiazepine, somnolen.

BACLOFEN Baclofen (Lioresal) acioneaz la nivel spinal i probabil supraspinal reducnd

influenele sinaptice excitatorii asupra neuronilor motori i altor neuroni din calea excitatorie
descendent ctre muchiul scheletic. Baclofen reduce de asemenea eliberarea i eficacitatea
aminoacizilor excitatori. n aceste condiii probabil c medicamentul acioneaz blocnd eliberarea ct
i aciunea aspartatului i glutamatului cel puin la nivelul mduvii spinrii. Interesant este c drogul
este analog structural cu GABA i a fost original sintetizat n ideea c va interaciona cu sistemul
GABA-ergic. Baclofen acioneaz cel puin n parte ca agonist pe receptorii GABA B spinali i
supraspinali (substantia nigra).
Baclofen i-a gsit cea mai larg utilizare n tratamentul spasmelor musculare asociate cu
bolile neurologice cum ar fi scleroza multipl precum i n leziunile mduvii spinrii.
Efectele secundare ale baclofenului, n plus fa de predictibila slbiciune i oboseal
muscular, includ greaa, vrsturile, tulburrile gastro-intestinale, confuzia, cefaleea, insomnia,
miciuni frecvente i mania. Au fost raportate o varietate de simptome neurologice dup terapia cu
baclofen dar este dificil de interpretat dac acestea se datoreaz drogului, bolii sau combinaiei dintre
ele.

CICLOBENZAPRIN Ciclobenzaprin (Flexeril), este un compus strns nrudit chimic cu amitriptilina.

Oarecum neateptat, acest compus a fost gsit c produce relaxarea rigiditii experimentale i a
spasmelor musculare asociate unor condiii patologice, la om. Ciclobenzaprin pare s aib un profil al
aciunii particular. Locul su de aciune este la nivelul trunchiului cerebral i la nivel spinal determinnd
deprimarea activitii repetitive a neuronului motor. Produce o deprimare selectiv a rigiditii
experimentale (realizat prin lezarea ischemic a mduvii spinrii), avnd o latitudine terapeutic mult
mai larg dect cei mai muli dintre ceilali miorelaxani. n plus, n doze mari, ciclobenzaprin are
activitate sedativ i inductoare a somnului iar profilul efectelor secundare este asemntor
amitriptilinei. Dovezile obinute pn n prezent subliniaz c drogul este mult mai eficient ca
miorelaxant dect amitriptilina sau oricare alt antidepresant triciclic (complexitatea sindromului spatelui
dureros i aciunii drogului poate fi ilustrat prin faptul c prin ea nsi depresia psihiatric predispune
individul la sindromul spatelui dureros; de asemenea, depresia accentueaz i agraveaz durerea).
Pe lng faptul c determin o stare general proast, ciclobenzaprin are aceleai efecte
secundare ca i amitriptilina, inclusiv efecte asupra cordului i efecte atropin-like (confuzie mintal,
gur uscat, paralizia acomodrii i modificarea funciei gastro-intestinale).
Pg.5 Miorelaxante BFKTR an 2

6. AGENI CARE ACIONEAZ LA NIVEL SUPRASPINAL I LA NIVELUL TRUNCHIULUI

CEREBRAL

Substanele care acioneaz la nivel supraspinal i la nivelul trunchiului cerebral sunt diazepam,
metocarbamol, orfenadrin, ciclobenzaprin, baclofen, fenitoin i clorpromazin.
Atenie: Locurile specifice de aciune la nivel supraspinal nu au fost pe deplin elucidate.

ORFENADRIN Orfenadrin (Norflex) are oarecare eficacitate clinic (adjuvant al repaosului i terapiei
fizice), n nlturarea tulburrilor musculo-scheletice dureroase. Produce relaxarea hiperactivitii
muchiului scheletic n special cea asociat cu ntinderi ale muchilor spatelui, ligamentelor i
tendoanelor.
S-a artat c orfenadrin acioneaz supraspinal scznd rigiditatea experimental parial prin
descreterea efluxului excitator din neuronilor fusimotori ctre muchi.
Efectele secundare ale orfenadrinei sunt asociate cu activitatea ei anticolinergic gur
uscat, tahicardie, retenie urinar, vedere n cea, confuzie mintal, constipaie, halucinaii.

CLORPROMAZINA Se tie de mult timp c aceast substan (Thorazine), deprim sistemul

fusimotor din unele zone dintre cerebel, trunchi cerebral i mduva spinrii. n condiiile n care exist
hiperactivitate a neuronilor fusimotori, clorpromazina deprim efluxul din neuronii fusimotori i prin
aceasta, sensibilitatea muchiului i reflexele asociate ntinderii acestuia.
S-a artat c asocierea fenitoinului cu clorpromazina este eficient n reducerea spasmelor
musculare i spasticitii. Se pare c activitatea plcii neuromusculare este supresat eficient prin
combinarea unui agent ce acioneaz direct asupra terminaiei aferente cu un agent (clorpromazina),
care descrete efluxul fusimotor.

De reinut: n tratamentul sindromului spatelui dureros, medicamentele miorelaxante sunt doar

ADJUVANI ai terapiei fizice, repaosului, agenilor anti-inflamatori sau altor terapii.
Pg.6 Miorelaxante BFKTR an 2

Figura 1. Structura molecular a receptorului nicotinic.

A. Vedere longitudinal cu subunitatea nlturat. Subunitile restante, dou copii , una , i

una , ngrdesc un canal intern cu o fa extern i o constricie localizat adnc n regiunea
stratului bilipidic al membranei. Locurile de legare ale acetilcolinei, indicate cu sgei se
gsesc pe interfeele i (ultimile nu se vd). Imaginile B i C prezint datele pe care se
bazeaz structura. Imaginea D prezint similaritile secvenelor din receptorii-canale ionice.
B. Vedere longitudinal (microscopie electronic) a moleculelor receptorului. Sgeile indic
intrarea de pe suprafaa sinaptic a porului i locul de legare al agonistului. Densitatea
suplimentar din regiunea citoplasmic de sub receptor reprezint proteina de ancorare
ataat la receptor.
C. Vedere transversal reconstruit (imagine n microscopie electronic), luata la aproximativ 30
deasupra planului membranei. Simetria este evident. Sgeile indic presupusa rut de
intrare a ligandului (ACh) ctre locul de legare (indicat cu stelu). 1 i 2 din imagine sunt
identice ca secven.
D. Pentru fiecare receptor, regiunea amino-terminal (de aproximativ 200 aminoacizi), se
gsete pe suprafaa extracelular. Aceasta este urmat apoi de patru regiuni hidrofobe care
trec prin membran (M1-M4), lsnd o terminaie carboxil mic pe suprafaa extracelular.
Regiunea M2 este -helical, iar regiunile M 2 din fiecare subunitate a receptorului
pentameric mrginesc porul intern al receptorului. Dou bucle disulfidice n poziiile 128-142
i 192-193 se gsesc n subunitile ale receptorului nicotinic. Zona 128-142 este
conservat n familia receptorilor n timp ce cisteinele din poziiile 192 i 193 fac distincia
dintre subunitile de i din receptorul nicotinic.
Pg.7 Miorelaxante BFKTR an 2

Figura 2. Locuri de aciune la nivelul jonciunii neuromusculare i structurilor adiacente.

Anatomia plcii motorii (artat n partea stng a imaginii) i secvena evenimentelor de la

eliberarea acetilcolinei (Ach) de ctre potenialul de aciune al nervului pn la contracia
fibrei musculare (indicate n coloana din mijloc). Modificarea acestor procese de diveri
ageni este prezentat n dreapta; sgeata marcat cu X indic inhibiia sau blocada; sgeata
nemarcat indic cretere sau activare. Imaginile de jos reprezint mriri ale structurilor
marcate n prima imagine. Cea mai mare magnificare descrie receptorul din membrana
postsinaptic.