Neisseria meningitidis sau meningococul

N. meningitidis, sau meningococul, este un diplococ aerob gram-negativ, strans

inrudit cu N. gonorrhoeae si cu mai multe specii non-patogene de Neisseria, cum ar
fi N. lactamica. Microorganismul are o membrana interioara (citoplasmica) si o
membrana exterioara, separate de peretele celular. Membrana exterioara contine
mai multe structuri proteice care permit bacteriilor sa interactioneze cu celulele
gazda si sa indeplineasca alte functii.

Membrana exterioara este inconjurata de o capsula polizaharidica necesara pentru

patogenicitate, deoarece ajuta bacteriile sa reziste la fagocitoza si la liza mediata
prin complement. Proteinele din membrana exterioara si polizaharida capsulara
formeaza principalele antigene de suprafata ale microorganismului.

Meningococii sunt clasificati prin metode serologice, pe baza structurii capsulei

polizaharidice. Au fost descrise 13 capsule polizaharidice distincte din punct de
vedere chimic si antigenic. Unele tulpini, adeseori cele care cauzeaza infectiile
nazofaringiene asimptomatice, nu pot fi grupate si nu au capsula. Aproape toate
afectiunile invazive sunt cauzate de unul din cele cinci serogrupuri. A, B, C, Y, si
W-135. Importanta relativa a fiecarui serogrup depinde de locatia geografica,
precum si de alti factori, cum ar fi varsta. De exemplu, serogrupul A reprezinta
cauza principala de imbolnavire in Africa sub-Sahariana, dar este rar izolata in
Statele Unite.

Meningococii sunt mai departe clasificati pe baza anumitor proteine din membrana
exterioara. Subtiparea moleculara, folosind tehnici specializate de laborator (ex.:
electroforeza in camp electric pulsat cu gel) poate oferi informatii epidemiologice
utile.

Patogeneza
Meningococii se transmit prin nuclei de picatura aerosolizati sau secretii din
nazofaringe la persoanele colonizate. Bacteriile se ataseaza si se multiplica pe
celulele mucoase din nazofaringe. La mai putin de 1% din persoanele colonizate,
microorganismul penetreaza celulele mucoase si intra in fluxul sanguin.

Bacteriile se raspandesc la mai multe organe prin intermediul fluxului sanguin. La

aproximativ 50% din persoanele cu bacteremie, microorganismul trece de bariera
sange-creier in lichidul cefalorahidian si cauzeaza meningita purulenta. Un alt
factor de contributie poate fi si o infectie antecedenta a tractului respirator superior.

Boala meningococica - caracteristici clinice

Perioada de incubatie a bolii meningococice este de 3-4 zile, cu limite de 2-10
zile. Meningita este cea mai frecventa prezentare a bolii
meningococice invazive si provine din diseminarea hematogena a
microorganismului. Infectia meningeala este similara cu alte forme de meningita
acuta purulenta, cu debut brusc de febra, dureri de cap si senzatie de gat intepenit,
adeseori insotite de alte simptome, cum ar fi greata, varsaturi, fotofobie
(sensibilitate la lumina) si status mental alterat. Meningococii pot fi izolati din
sange la aproximativ 75% din persoanele care sufera de meningita.

Sepsisul meningococic (infectarea fluxului sanguin sau meningococemia) apare

fara meningita la 5%-20% din infectiile meningococice invazive. Aceasta afectiune
este caracterizata prin debut abrupt de febra si eruptie petesiala sau purpurica,
adeseori asociate cu hipotensiune, soc, hemoragie adrenala acuta si insuficienta
mai multor organe.
Prezentarile mai rare ale bolii meningococice includ pneumonia (5% - 15% din
cazuri), artrita (2%), otita medie (1%) si epiglotita (sub 1%).

Rata de fatalitate a cazurilor de boala meningococica invaziva este de 9%-12%,

chiar si cu terapie cu antibiotice corespunzatoare. Rata de fatalitate a
meningococemiei este de pana la 40%. Pana la 20% din supravietuitori au sechele
permanente, cum ar fi pierderea auzului, leziuni neurologice sau pierderea unui
membru.

Factorii de risc pentru dezvoltarea bolii meningococice includ deficiente ale

complementului terminal si asplenie functionala sau anatomica. Persoanele
infectate cu HIV prezinta risc ridicat de boala meningococica. Alti factori de risc
pot fi anumiti factori genetici (cum ar fi polimorfisme ale genelor pentru lectina de
legare a manozei si factorul de necroza tumorala).

Membrii familiei unei persoane infectate prezinta risc ridicat de boala

meningococica. Infectia antecedenta a tractului respirator superior, aglomeratia in
locuinta, precum si fumatul activ si pasiv sunt, de asemenea, asociate cu riscul
ridicat. In Statele Unite, afro-americanii si persoanele cu statut socio-economic
scazut prezinta risc mai ridicat; cu toate acestea, rasa si statutul socio - economic
scazut sunt mai degraba markeri posibili ai diferentelor intre factori, cum ar fi
aglomeratia in locuinta, decat factori de risc. In timpul epidemiilor, frecventarea
barurilor si cluburilor de noapte, precum si consumul de alcool au fost asociate cu
risc mai ridicat de boala meningococica.

La microbiologi s-au raportat cazuri de boala meningococica invaziva, inclusiv

doua cazuri fatale. Aceste persoane au lucrat cu culturi de N. meningitidis si nu cu
probe ale pacientilor.

Studiile au aratat ca studentii in anul I care locuiesc in camine prezinta un risc usor
crescut de boala meningococica. Cu toate acestea, studentii din Statele Unite nu
prezinta un risc mai ridicat de boala meningococica decat alte persoane de aceeasi
varsta.

Diagnosticul de laborator

Boala meningococica invaziva este diagnosticata tipic prin izolarea N. meningitidis

de pe o zona sterila in mod normal. Cu toate acestea, sensibilitatea culturii
bacteriene poate fi scazuta, mai ales atunci cand este efectuata dupa inceperea
terapiei cu antibiotice. Un frotiu cu coloratie Gram de lichid cefalorahidian care
arata diplococi gram-negativi sugereaza meningita meningococica.

Kit-urile de detectare a antigenului polizaharidic din lichidul cefalorahidian sunt

rapide si specifice, dar rezultatele fals negative sunt frecvente, in special la boala
de serogrup B. Testele de antigen pe urina sau ser nu sunt sigure.

Daca se suspecteaza boala meningococica, se poate utiliza testarea serologica (ex.:

enzyme immunoassay) pentru anticorpi la polizaharide ca parte din evaluare, dar
aceasta nu trebuie utilizata pentru stabilirea diagnosticului.

Management medical
Prezentarea clinica a meningitei meningococice este similara cu alte forme de
meningita bacteriana. Prin urmare, terapia empirica cu antibiotice de spectru larg
(ex.: cefalosporine de generatia a treia, vancomicina) trebuie demarata imediat
dupa obtinerea culturilor corespunzatoare.

Multe antibiotice, inclusiv penicilina, sunt eficiente pentru tratarea infectiei cu N.

meningitidis. In Statele Unite s-au raportat putine tulpini de meningococ rezistente
la penicilina. Odata ce s-a confirmat infectia cu N. meningitidis, numai penicilina
este recomandata.

Epidemiologie

Boala meningococica apare peste tot in lume in forma endemica si epidemica.

Sursa
Omul reprezinta singura sursa naturala a meningococului. Pana la 10% dintre
adolescenti si adulti sunt purtatori temporari asimptomatici de N. meningitidis;
majoritatea tulpinilor N. meningitidis nu sunt patogene.

Transmitere
Prima modalitate de transmitere este prin raspandirea nucleilor de picatura prin
caile respiratorii sau prin contact direct.

Diagrama temporala
Boala meningococica apare pe toata durata anului. Cu toate acestea, incidenta este
mai ridicata la sfarsitul iernii si inceputul primaverii.

Comunicabilitate
Comunicabilitatea N. meningitidis este in general limitata. In studiile efectuate in
familiile in care exista un caz de boala meningococica, numai 3%-4% dintre familii
prezentau cazuri secundare. In majoritatea familiilor exista numai un caz secundar.
Estimarile riscului de transmitere secundara sunt, in general, de 2-4 cazuri la 1.000
de membrii ai familiei expusi riscului. Cu toate acestea, acest risc este de 500-800
de ori mai mare decat la populatia generala.

Vaccinurile meningococice
Caracteristici
Vaccinul meningococic polizaharidic (MPSV4)

Primul vaccin meningococic polizaharidic a fost autorizat in Statele Unite in 1974.

Actualul vaccin tetravalent polizaharidic A, C, Y, W-135 (Menomune, sanofi
pasteur) a fost autorizat in 1978. Fiecare doza contine 50 mcg din fiecare din cele
patru polizaharide capsulare bacteriene purificate. Vaccinul contine lactoza ca
stabilizator.

MPSV4 se administreaza prin injectie subcutanata. Vaccinul este disponibil in

flacoane cu doza unica si 10 doze. Flacoanele cu 50 de doze nu mai sunt
disponibile. Diluantul pentru flaconul cu o doza este apa sterilizata fara conservant.
Diluantul pentru flaconul cu 10 doze este apa sterilizata cu timerosal adaugat ca si
conservant. Dupa reconstituire, vaccinul este un lichid limpede incolor.

Pentru serogrupul B in Statele Unite nu este disponibil niciun vaccin.

Vaccinul meningococic conjugat (MCV44)

Vaccinul meningococic conjugat (Menactra, sanofi pasteur) a fost autorizat pentru
prima data in Statele Unite in 2005. Vaccinul contine antigenele polizaharidice
capsulare din serogrupurile N. meningiditis A, C, Yand W-135 conjugate individual
cu proteina toxinei difterice.

Fiecare doza de 0,5-mL de vaccin este preparata in fosfat de sodiu tamponat cu

clorura de sodiu izotonica si contine cate 4 mcg de polizaharide meningococice A,
C, Y si W-135 conjugate la aproximativ 48 mcg de proteina de transport din
toxoida difterica.

MCV4 se administreaza prin injectie intramusculara. Se comercializeaza sub forma

de lichid in flacon cu o singura doza. Vaccinul nu contine conservant.

Imunogenitatea si eficacitatea vaccinurilor

Vaccinul meningococic polizaharidic

Caracteristicile MPSV4 sunt similare cu cele ale altor vaccinuri polizaharidice (ex.:
polizaharida pneumococica). In general, vaccinul nu este eficient la copii sub
varste sub 18 ani. Raspunsul la vaccin a fost unul tipic pentru un antigen T-
independent, un raspuns imun dependent de varsta si imunogenicitate scazuta la
copii cu varsta de pana la 2 ani. In plus, la dozele repetate apare o crestere usoara a
titrurilor de anticorpi; anticorpul produs este IgM cu afinitate scazuta, iar
comutarea (switching) IgM la productia de IgG este slaba.

De obicei un nivel protector de anticorpi se atinge la 7-10 zile de vaccinare. La nou

nascutii si copiii cu varsta de pana la 5 ani, nivelul de anticorpi la polizaharidele
din serogrupul A si C scade substantial in primii 3 ani dupa o singura doza de
vaccin. La adultii sanatosi, nivelurile de anticorpi scad de asemenea, dar anticorpii
sunt detectabili chiar si pana la 10 ani dupa vaccinare.

Desi protectia indusa de vaccin persista la copiii de varsta scolara si la adulti

pentru cel putin 3 ani, eficacitatea vaccinului de grupa A la copiii cu varsta de pana
la 5 ani poate scadea considerabil in aceasta perioada. Un studiu a aratat ca
eficacitatea a scazut de la peste 90% la mai putin de 10% la 3 ani de la vaccinare la
copiii care aveau la vaccinare varsta de pana la 4 ani. Eficacitatea a fost de 67% la
copiii care aveau la vaccinare varsta de peste 4 ani.

Vaccinul meningococic conjugat

Autorizarea MCV4 s-a bazat pe studii care au comparat raspunsul serologic la o
singura doza cu raspunsul constatat la persoanele de varsta similara care au primit
o singura doza de vaccin meningococic polizaharidic. In aceste studii, o proportie
similara de persoane vaccinate au atins o crestere de cel putin 4 ori a titrului de
anticorpi serici bactericizi dupa vaccinarea cu MCV4 ca si cei care au fost
vaccinati cu MPSV4. Proportia persoanelor vaccinate din fiecare grup care a atins
un titru de 1:128 (titrul care anticipeaza protectia) a fost de mai mult de 98% la
ambele grupuri.

Deoarece polizaharidele sunt conjugate cu toxoida difterica pentru MCV4, se crede

ca acest vaccin va avea o mai lunga durata de protectie decat in cazul MPSV4. In
plus, se asteapta ca MCV4 sa reduca transportul asimptomatic de N. meningiditis
si sa produca imunitate de grup (de turma), ca si in cazul Streptococcus
pneumoniae si Haemophilus influenzae tip b dupa administrarea vaccinurilor
conjugate respective. Vaccinurile polizaharidice pure au efecte slabe sau nu au
niciun efect asupra transportului microorganismului din vaccin.

Contraindicatii si precautii la vaccinare

Pentru MCV4 si PMSV4, o reactie alergica severa (anafilactica) la una din

componentele vaccinului sau dupa o prima doza a fiecaruia dintre vaccinuri
reprezinta contraindicatie la administrarea de alte doze. O afectiune moderata sau
acuta grava reprezinta motiv pentru amanarea vaccinarii periodice; aceasta nu se
aplica si in cazul unei afectiuni minore. Alaptarea si imunosupresia nu reprezinta
contraindicatii la vaccinare.

Studiile privind vaccinarea cu MPSV4 in timpul sarcinii nu au documentat efecte

adverse nici la femeile insarcinate si nici la nou nascuti. Nu exista date disponibile
privind siguranta vaccinului MCV4 in timpul sarcinii. Cu toate acestea, sarcina nu
este considerata contraindicatie la MPSV4 sau MCV4.

Reactii adverse dupa vaccinare

Vaccinul meningococic polizaharidic

Reactiile adverse la MPSV4 sunt, in general, moderate. Cele mai frecvente sunt
reactiile locale, cum ar fi durere sau inflamare la zona de injectie. Aceste reactii
dureaza 1-2 zile si apar la aproximativ 48% dintre persoanele vaccinate. Pana la
3% dintre persoanele vaccinate raporteaza aparitia febrei (100o103oF) (37o-
39oC) la 7 zile de la vaccinare.

Aproximativ 60% dintre personale vaccinate raporteaza reactii sistemice, cum ar fi

dureri de cap si stare de indispozitie la 7 zile de la vaccinare. Mai putin de 3%
dintre persoanele vaccinate au raportat aceste reactii sistemice in forma severa.

Vaccinul meningococic conjugat

Reactiile adverse raportate dupa administrarea MCV4 sunt similare cu cele
raportate dupa administrarea MPSV4. Cele mai frecvente sunt reactiile locale, care
sunt raportate la pana la 59% dintre persoanele vaccinate. Pana la 5% dintre
persoanele vaccinate raporteaza aparitia febrei (100o103oF) (37o-39oC) la 7 zile
de la vaccinare. Aproximativ 60% dintre personale vaccinate raporteaza reactii
sistemice, cum ar fi dureri de cap si stare de indispozitie la 7 zile de la vaccinare.
Mai putin de 3% dintre persoanele vaccinate au raportat aceste reactii sistemice in
forma severa.

Incepand cu 31 decembrie 2008, VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting

System ) a primit 33 de cazuri confirmate de sindrom Guillain-Barr (GBS) dupa
administrarea MCV4. Debutul simptomelor a avut loc la 2-33 de zile dupa
vaccinare. Datele nu sunt suficiente pentru a se determina in prezent daca MCV4
creste riscul de GBS la persoanele carora li se administreaza vaccinul.

GBS este o afectiune rara, iar estimarile privind rata de imbolnavire cu GBS a
populatiei nu sunt cunoscute cu exactitate. Deoarece riscul de dezvoltare de boala
meningococica grava exista, CDC recomanda continuarea strategiilor curente de
vaccinare. Nu se cunoaste daca vaccinul MCV4 poate creste riscul de recidiva a
GBS. Pana la clarificarea acestei chestiuni, persoanelor cu istoric de GBS care nu
se afla in grupa de risc ridicat pentru boala meningococica invaziva nu trebuie sa li
se administreze MCV4.

Toate evenimentele adverse severe care apar dupa vaccinarea cu oricare din
vaccinuri trebuie raportate la VAERS. Pentru informatii privind raportarea,
consultati website-ul VAERS la http://www.vaers.hhs.gov.

Depozitarea si administrarea vaccinurilor

MPSV4 si MCV4 trebuie transportate in containere etanse care sa previna
expunerea la temperatura de congelare. Vaccinul trebuie stocat in frigider la
temperaturi de (3546 F, [28 C]). Vaccinurile nu trebuie expuse la
temperatura de congelare; orice vaccin expus la temperatura de congelare nu mai
trebuie utilizat.

Flacoanele cu doza unica de MPSV4 trebuie utilizate in 30 de minute de la

reconstituire, iar flacoanele cu doze multiple trebuie aruncate la 10 zile dupa
reconstituire. MCV4 nu trebuie tras in seringa decat imediat inainte de utilizare.